歐三桃，唐小平，李 瑩，劉 琦，張 帆，劉 建

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.腎病內(nèi)科；2.傳染與免疫學(xué)實驗室，四川瀘州 646000）

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是影響慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者預(yù)后的最重要的因素之一［1-2］。CKD患者心血管死亡率占這類患者總死亡率的44%～51%［3］。近年來已有較多研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥可能是CKD患者并發(fā)CVD的獨立危險因素之一，但最近有研究結(jié)果顯示其前體物質(zhì)S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH）可能才是CVD的危險因素，而Hcy可能只是其中的一個伴隨現(xiàn)象［4］。本研究旨在研究與血清Hcy相比，血清SAH濃度與CKD患者心血管并發(fā)癥的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2011年3月在瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科住院的CKD非透析（CKDⅠ～Ⅳ期）患者55例，其中男35例，女20例，年齡34～72歲。其原發(fā)病為慢性腎小球腎炎33例，梗阻性腎病5例，糖尿病腎病4例，多囊腎5例，痛風(fēng)性腎病4例，高血壓腎病2例，狼瘡性腎炎1例，多發(fā)性骨髓瘤腎病1例。CVD診斷依據(jù)：包括心肌梗死、心肌缺血、心律失常、左室擴大，都經(jīng)CT、超聲心動圖、心電圖或冠狀動脈造影證實。對照組32例，男17例，女15例，年齡33～70歲，并排除高脂血癥、高血壓、糖尿病及心腦血管疾病。

1.2 檢測方法及觀察指標(biāo)

1.2.1 血清SAH、Hcy檢測 全部研究對象均于晨起空腹靜脈采血，靜置后分離血清，于30min內(nèi)離心取血清后存于-20℃?zhèn)錂z。采用酶連續(xù)循環(huán)比色法檢測血SAH，按說明書操作方法進行，檢測試劑盒為美國GENMED公司產(chǎn)品。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測血清Hcy水平，檢測試劑盒為美國CUSABIO公司，檢測儀器為美國Thermo全光譜分光光度計。

1.2.2 血清葉酸、維生素B12檢測 采血方法同上，離心后取血清存于-20℃?zhèn)錂z。采用美國ACS（180全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀全自動免疫分析法檢測血清葉酸、維生素B12濃度，試劑盒為上海恒遠生物公司產(chǎn)品。

1.2.3 血生化指標(biāo)檢測 采血方法同上，靜置后分離血清，用全自動生化分析儀（日本日立7060）測定血肌酐、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、血糖（glucose，Glu）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、清蛋白（albumin，Alb）等。

2 結(jié) 果

2.1 CKD患者血清SAH、Hcy、葉酸、維生素B12水平 與對照組相比，CRF患者無論有無心血管并發(fā)癥，血清SAH、Hcy水平均明顯高于對照組，且SAH升高程度更明顯。兩組血清葉酸、維生素B12水平無明顯差異。以對照組均值加2倍標(biāo)準(zhǔn)差作為95%可信度上限，CKD患者高Hcy血癥的發(fā)生率為72.3%，高SAH血癥的發(fā)生率為86.5%，見表1。

表1 兩組SAH、Hcy等指標(biāo)組比較（）

表1 兩組SAH、Hcy等指標(biāo)組比較（）

＊P＜0.01，與對照組比較。

指標(biāo) n SAH（nmol／L）Hcy（μmol／L）葉酸（nmol／L）維生素B12（pmol／L）CKD組 55 42.1±18.8＊ 23.5±7.8＊37.8±13.8 289.5±125.5對照組32 26.5±6.6 10.8±4.3 35.9±12.6 296.3±130.6

2.2 CKD患者有、無心血管并發(fā)癥血清SAH、Hcy水平與其他臨床及生化指標(biāo)比較 與無心血管并發(fā)癥相比，有心血管并發(fā)癥患者SAH、Hcy水平明顯增高（P＞0.05），且SAH增高更明顯，其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 CKD有、無心血管并發(fā)癥SAH、Hcy等指標(biāo)比較（）

表2 CKD有、無心血管并發(fā)癥SAH、Hcy等指標(biāo)比較（）

＊P＜0.01，＃P＜0.05，與無心血管并發(fā)癥比較。

指標(biāo) 無心血管并發(fā)癥（n=18）有心血管并發(fā)癥（n=37）SAH（nmol／L） 20.60±11.30 48.60±23.50＊Hcy（μmol／L） 20.50±8.70 29.90±10.40＃年齡（歲） 45.30±10.50 48.20±11.30收縮壓（mm Hg） 155.36±22.53 160.25±23.34舒張壓（mm Hg） 89.56±14.55 92.35±18.76血肌酐（μmol／L） 458.30±186.30 489.50±203.50 BUN（mmol／L） 15.66±7.23 18.23±8.05 TC（mmol／L） 4.55±1.12 4.23±0.96 TG（mmol／L） 1.78±0.63 1.82±0.85 Glu（mmol／L） 5.95±1.15 5.88±1.26 HDL（mmol／L） 0.92±0.35 0.96±0.42 LDL（mmol／L） 2.46±0.56 2.55±0.53 VLDL（mmol／L） 0.85±0.38 0.91±0.42 Alb（g／L）38.50±5.60 34.30±6.30

2.3 CKD患者血清SAH、Hcy水平與其他臨床及生化指標(biāo)相關(guān)分析 CKD患者無論有、無心血管并發(fā)癥，血清SAH、Hcy水平均與患者的肌酐水平明顯相關(guān)（r=0.85，P＜0.05；r=0.77，P＜0.05）。

2.4 心血管并發(fā)癥危險因素的相關(guān)分析 以心血管并發(fā)癥（有為1，無為0）為因變量，以年齡、收縮壓、舒張壓、BUN、Scr、Glu、TC、TG、HDL、LDL、VLDL、ALB、Hcy、SAH 為自變量，進行多因素逐步logistic回歸分析顯示高SAH血癥是慢性腎衰竭患者心血管并發(fā)癥的危險因素（標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)β=0.556，P＜0.01），其他危險因素的顯著性檢驗P＞0.05，故未進入回歸方程。

3 討 論

已有較多的研究證實，高Hcy血癥不僅與冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）性心臟病有關(guān)，也是缺血性腦血管病的一個獨立危險因素。然而近年來有研究發(fā)現(xiàn)，其前體物質(zhì)SAH是較Hcy更好地預(yù)測CVD發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)［5-6］。Troen等［7］發(fā)現(xiàn)，apoE-／-小鼠 AS病變程度與血漿 Hcy水平并無相關(guān)性。此外30例AS患者與對照組相比，其血清SAH水平有顯著性差異，而血清Hcy水平無顯著差異［8］。這使Hcy是AS的獨立危險因素這一學(xué)說受到了極大挑戰(zhàn)。

SAH與Hcy均為蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，而SAH為Hcy的前體物質(zhì)。進入人體的蛋氨酸在三磷腺苷（ATP）作用下由蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶催化轉(zhuǎn)變成S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAM），后者在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下脫去甲基形成SAH，SAH 在SAH 水解酶（SAH Hydrolase，SAHH）的作 用下水解脫去腺苷轉(zhuǎn)變成Hcy。Hcy可逆向轉(zhuǎn)化成SAH，因此任何原因?qū)е卵狧cy升高，都可能使SAH增高［9］。

本研究結(jié)果顯示，CKD患者血清Hcy及SAH水平均顯著高于對照組，且SAH水平升高更明顯，尤其是有心血管并發(fā)癥者。國外研究也發(fā)現(xiàn)與對照組相比，終末期腎衰竭患者血漿SAH水平升高了44倍，而血清Hcy水平僅升高了5倍［10］。高SAH血癥的原因可能是由于慢性腎衰竭時，腎臟對Hcy的清除減少，而Hcy升高后，可逆向轉(zhuǎn)化成SAH使其升高。此外本研究發(fā)現(xiàn)血清SAH、Hcy水平均與患者的Scr水平明顯相關(guān)，而Jabs等［11］研究了一組有腎臟疾病的兒童患者，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)血漿SAH水平與GFR呈強相關(guān)。近來有文獻指出腎臟是調(diào)節(jié)SAH水平的主要器官［12］，因此推測血清 Hcy升高除與Hcy轉(zhuǎn)化有關(guān)，還可能與腎功能減退后SAH本身的清除減少有關(guān)。

本研究還通過多因素逐步logistic回歸分析顯示高SAH血癥是CKD患者心血管并發(fā)癥的危險因素。在飼以高蛋氨酸飲食的apoE-／-小鼠中也發(fā)現(xiàn)SAH可能會加重AS損傷的進展［4］，提示SAH可能參與了AS的形成和發(fā)展。血管內(nèi)皮的損害在AS的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，是AS重要的早期改變。新近研究發(fā)現(xiàn)SAH可導(dǎo)致人血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和磷脂酰絲氨酸的暴露，且這種作用是獨立于Hcy之外的［13］。作者研究也發(fā)現(xiàn)SAH可抑制大鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進其凋亡及誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達，從而致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，參與AS的形成［14］。此外有文獻報道還可能與SAH對主動脈DNA甲基化的抑制有關(guān)［15］。

總之，已有越來越多的證據(jù)顯示，血清SAH可能是較Hcy更敏感的預(yù)測CVD風(fēng)險的指標(biāo)。本研究也提示CKD患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生與循環(huán)中高水平的SAH有關(guān)，而與高Hcy血癥關(guān)系不大。進一步深入探討SAH致AS的機制，從而采取積極有效的措施，將對早期發(fā)現(xiàn)CKD患者心血管并發(fā)癥，降低其發(fā)生風(fēng)險有極大的意義。

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