徐波濤漆松濤王洪筱韓慧霞呂超王克萬(wàn)何曉艷楊開(kāi)軍

1971年Tayler研究癲癇患者的腦組織切片時(shí)，首次對(duì)局灶性腦皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)進(jìn)行描述。之后40年有關(guān)FCD和癲癇關(guān)系的研究取得長(zhǎng)足進(jìn)步，同時(shí)對(duì)FCD病理、影像學(xué)表現(xiàn)等也進(jìn)行了廣泛的描述及分類(lèi)。FCD已經(jīng)成為主要的癲癇病理基礎(chǔ)之一，在癲癇研究領(lǐng)域日益重要；但國(guó)內(nèi)在這一領(lǐng)域認(rèn)識(shí)較晚且進(jìn)展相對(duì)比較薄弱。本文總結(jié)我科2009年1月至2010年4月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的21例頑固性癲癇相關(guān)的FCD資料，現(xiàn)將其特點(diǎn)和治療效果報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 南方醫(yī)院神經(jīng)外科同期手術(shù)治療頑固性癲癇83例，其中病理提示為局灶性腦皮質(zhì)發(fā)育不良(FCD)21例，共實(shí)施了22次手術(shù)(其中1例病人行2次致癇灶切除)。男12例，女9例，年齡3～38歲，平均(16.0±5.2)歲。發(fā)作形式：簡(jiǎn)單部分性發(fā)作7例，復(fù)雜部分性發(fā)作4例，繼發(fā)全面性發(fā)作10例，無(wú)全身性發(fā)作病例。病程1～12年，平均(4.7±1.5)年。發(fā)作頻率 15次/d～1次/月，平均(5.0±3.8)次/月。術(shù)前服用藥物為1～7種，平均2.4種。

1.2 輔助檢查 所有患者行高分辨率的頭顱CT和MRI(薄層)檢查。MRI使用GE Signa 3.0 T，除了常規(guī)的T1W、T2W，同時(shí)進(jìn)行T1FLAIR(TR 2500 ms/TE 20 ms/TI 750 ms)三個(gè)相位薄層掃描，間距1.2mm，重點(diǎn)包含垂直于右側(cè)海馬長(zhǎng)軸的斜冠狀位。9例行PET檢查。所有患者至少行2次視頻或者動(dòng)態(tài)24h腦電圖檢查(僅1人因結(jié)果明確未行視頻腦電圖檢查)。動(dòng)態(tài)腦電僅采用患者安靜或睡眠狀態(tài)下捕獲的圖像以排除干擾。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的10-20系統(tǒng)導(dǎo)聯(lián)(CADWELL)，記錄發(fā)作間期癲癇放電的形式和位置，至少捕捉1次以上的臨床發(fā)作，記錄發(fā)作起始的導(dǎo)聯(lián)部位和起始期癲癇放電的特點(diǎn)。患者入院后繼續(xù)服用抗癲癇藥物，如果首次長(zhǎng)程腦電圖檢查癲癇起源不明確，則囑患者停用抗癲癇藥物，3d后繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)程腦電圖檢查，必要時(shí)通過(guò)剝奪睡眠、閃光刺激等方式，直至捕捉到患者臨床發(fā)作。一旦明確癲癇起源，則仍口服原來(lái)的抗癲癇藥物；發(fā)作頻繁給予連續(xù)靜脈推注安定。

1.3 手術(shù)方式及術(shù)后處理 根據(jù)術(shù)前長(zhǎng)程視頻腦電的監(jiān)測(cè)結(jié)果，確定相應(yīng)的大概切除范圍，據(jù)此設(shè)計(jì)不同的手術(shù)皮瓣，術(shù)前確定功能區(qū)的體表投影(主要根據(jù)側(cè)裂和中央溝)。手術(shù)中暴露皮層后，應(yīng)用格柵電極，行皮質(zhì)腦電圖監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步確認(rèn)異常癲癇放電的具體位置和范圍。如果擬切除范圍涉及運(yùn)動(dòng)區(qū)，應(yīng)用皮層體感誘發(fā)電位(CSEP)確定中央溝。然后實(shí)施行手術(shù)切除。切除后再次在周?chē)X皮層監(jiān)測(cè)腦電，如果仍有殘余，在確保功能的前提下繼續(xù)切除，直至達(dá)到腦電正常的區(qū)域。顳葉癲癇行標(biāo)準(zhǔn)的前顳葉切除后，如果仍殘余顯著的癇性放電，則進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充切除。非顳葉癲癇灶的切除，盡管異常腦電發(fā)放的范圍往往很廣泛，但我們首先切除癲癇放電最高尖和頻繁的區(qū)域，然后再繼續(xù)監(jiān)測(cè)周?chē)钠幽X電，在皮層腦電的指引下，逐漸切除周?chē)漠惓Ｆ?。致癇的腦組織盡可能整塊切除，以利進(jìn)行病理檢查。1例FCD位于中央前回，采用術(shù)中喚醒麻醉，應(yīng)用直接皮層電刺激確認(rèn)沒(méi)有功能后，完整切除；其余患者在確定中央溝后，均判斷位于功能區(qū)外。手術(shù)結(jié)束前10min給予靜脈推注丙戊酸鈉。手術(shù)結(jié)束后在禁食期間給予靜脈注射泵持續(xù)丙戊酸鈉，可以進(jìn)食后仍舊繼續(xù)以前的口服抗癲癇藥物方案，3d后逐漸停止靜脈丙戊酸鈉應(yīng)用。但如果患者術(shù)前口服抗癲癇藥物過(guò)多(本組病人最多為7種)，則在術(shù)后改為1～2種。

1.4 病理學(xué)檢查 整塊標(biāo)本送病理檢查。病理科醫(yī)生首先對(duì)新鮮標(biāo)本進(jìn)行大體拍照，然后沿標(biāo)本冠狀面、垂直于皮層表面方向每間隔5～7 mm切開(kāi)標(biāo)本。除了常規(guī)免疫組化外，還進(jìn)行PTAH及Glees等特殊染色。讀片時(shí)詳細(xì)描述皮層分層結(jié)構(gòu)，細(xì)胞形態(tài)、數(shù)量、分布、海馬結(jié)構(gòu)及其他腦組織病變。

FCD的定義和分型參照Palmini和Luders等癲癇病學(xué)家和神經(jīng)病理學(xué)家在2004年確立的標(biāo)準(zhǔn)[1]。在這一分型系統(tǒng)中，將FCD按照不同的病理表現(xiàn)進(jìn)行了具體的分類(lèi)，具體分為ⅠA、ⅠB、ⅡA和ⅡB型。

1.5 療效與隨訪 手術(shù)后1周內(nèi)常規(guī)復(fù)查頭顱MRI，出院前復(fù)查長(zhǎng)程腦電圖。出院后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)查長(zhǎng)程腦電圖，術(shù)后隨訪12～27個(gè)月。由于時(shí)間較短，未建議患者更改口服抗癲癇藥物方案。手術(shù)后發(fā)作評(píng)價(jià)參考2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟推薦的標(biāo)準(zhǔn)[2]：1級(jí)，發(fā)作完全消失，無(wú)先兆癥狀；2級(jí)，僅有先兆癥狀，無(wú)其他發(fā)作；3級(jí)，每年1-3個(gè)發(fā)作日，伴或不伴先兆癥狀；4級(jí)，每年4個(gè)發(fā)作日至與基線相比發(fā)作日減少50%，伴或不伴先兆癥狀；5級(jí)，與基線相比，發(fā)作日減少＜50%至發(fā)作日增加100%，伴或不伴先兆癥狀；6級(jí)，與基線相比，發(fā)作日增加100%以上，伴或不伴先兆癥狀。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)結(jié)果 21例患者中，MRI發(fā)現(xiàn)異常有12例，表現(xiàn)為灰白質(zhì)分界不清，局部皮層增厚，形態(tài)異常，T2WI白質(zhì)信號(hào)增高，F(xiàn)LAIR序列皮層下白質(zhì)信號(hào)異常增高，皮層下白質(zhì)異常信號(hào)往往向側(cè)腦室延伸，并逐漸變細(xì)(圖1)。CT提示有1例存在輕微鈣化(圖2)，其余無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。

2.2 部位 根據(jù)癥狀、發(fā)作先兆、腦電圖和影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析判斷致癇灶位置，發(fā)生于顳葉10例，額葉4例，頂枕葉7例。

2.3 手術(shù)后病理分型 21例患者屬于ⅠA有2例(圖3)，ⅠB有11例(圖4)，ⅡA有5例(圖5)，ⅡB有3例(圖6)。其中雙重病理7例，均位于顳葉，6例聯(lián)合顳葉內(nèi)側(cè)海馬的硬化，1例患者同時(shí)合并海馬硬化和額葉膠質(zhì)疤痕。

圖1 FLAIR序列皮層下白質(zhì)信號(hào)異常增高，向側(cè)腦室延伸，并逐漸變細(xì)

圖2 左側(cè)額葉點(diǎn)狀異常鈣化

圖3 皮層結(jié)構(gòu)層次不清，神經(jīng)元呈放射狀排列，伴小灶狀神經(jīng)元增生，形成"微柱"樣結(jié)構(gòu)

圖4 局部皮層結(jié)構(gòu)紊亂，層次不清，神經(jīng)元細(xì)胞散在分布，部分細(xì)胞呈圓形，核圓形，細(xì)胞突起少見(jiàn)；少數(shù)細(xì)胞體積大，可見(jiàn)核仁，有突起

圖5 皮層結(jié)構(gòu)不清，神經(jīng)元大小不等、分布紊亂，可見(jiàn)不規(guī)則神經(jīng)元和“鷹眼”樣細(xì)胞。Neu-N標(biāo)記清楚顯示細(xì)胞特點(diǎn)及分布

圖6 局部見(jiàn)腦皮質(zhì)層次紊亂，散在結(jié)節(jié)狀增生不成熟神經(jīng)元，并可見(jiàn)大而畸形神經(jīng)元及氣球樣神經(jīng)元

2.4 手術(shù)中的情況 手術(shù)中所見(jiàn)差異很大，存在鈣化的4例患者，均表現(xiàn)為砂礫樣鈣化，病變區(qū)域顏色較周?chē)约t，質(zhì)地稍稀軟，內(nèi)部毛細(xì)血管供血較周?chē)ＤX組織稍多。有7例病變區(qū)域和周?chē)ＤX組織有明顯的邊界，病變組織顏色略蒼白、質(zhì)地軟、血供一般。有4例組織外觀和正常腦組織無(wú)明顯改變，但質(zhì)地明顯較周?chē)M織堅(jiān)韌。其余6例在手術(shù)中未發(fā)現(xiàn)明顯的組織異常。手術(shù)中病變范圍往往比較小，有2例位于額葉的病例病變范圍大約4.5cmx4.5cm，其余均不超過(guò)2cmx2cm。位于顳葉10例均行經(jīng)典的前顳葉切除。

2.5 治療結(jié)果1級(jí)有10例；2級(jí)有7例；3級(jí)+4級(jí)有3例，均是位于顳葉的雙重病理；5級(jí)有1例，位于額葉；沒(méi)有6級(jí)病例。并發(fā)癥包括1例硬膜外血腫再次手術(shù)，2例顱內(nèi)感染(均發(fā)生在同時(shí)實(shí)施顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)切除的患者)，2例皮下積液，短期記憶力減退1例。截至隨訪結(jié)束(均在1年以上)無(wú)永久性的嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

盡管局灶性腦皮層發(fā)育不良(FCD)的概念被提出僅僅40年，但隨著癲癇病理、神經(jīng)影像和神經(jīng)電生理技術(shù)的發(fā)展，它已經(jīng)成為癲癇領(lǐng)域的重要研究領(lǐng)域。目前尚無(wú)關(guān)于FCD的發(fā)病率的權(quán)威調(diào)查。Ingmar B[3]統(tǒng)計(jì)了德國(guó)癲癇外科神經(jīng)病理中心的4512例標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)診斷為FCD的有434例，占9.6%。而我們這組病例占同期癲癇外科手術(shù)的25.3%。一方面是由于我們的病例是最近2年實(shí)施的手術(shù)和病理檢查，而Ingmar B的病例跨度長(zhǎng)達(dá)40余年，早期對(duì)FCD的認(rèn)識(shí)尚存不足；另一方面，我們的病例中有8例屬于多重病理，這在前者的檢查中也沒(méi)有報(bào)道，因此考慮有部分FCD的病例歸組于其他的病理，尤其是海馬硬化。相信隨著對(duì)FCD認(rèn)識(shí)和研究的深入，其在局灶性癲癇中所占的比例會(huì)越來(lái)越高。

另外，盡管ILAE Diagnostic Methods Commission在2010年對(duì)FCD的病理進(jìn)行了重新的分類(lèi)[14]，由于我們這組病例的回顧是在2011年5月完成，因此本文仍采用經(jīng)典的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。而且目前的大部分研究均采用這一標(biāo)準(zhǔn)。這一標(biāo)準(zhǔn)不僅對(duì)FCD進(jìn)行了明確的病理學(xué)分類(lèi)，同時(shí)也和臨床特點(diǎn)及治療預(yù)后等密切相關(guān)。

FCD的發(fā)生機(jī)理和引起癲癇發(fā)作的機(jī)理有一些研究，但目前仍未完全闡明。一般認(rèn)為，在腦發(fā)育的過(guò)程中，受到包括遺傳和環(huán)境因素等的影響，導(dǎo)致成神經(jīng)細(xì)胞的異常增生、遷移缺陷、分化異常；程序化細(xì)胞凋亡受阻；異常的突觸發(fā)生和皮層重塑等，從而最終引起FCD。Krsek等[4]對(duì)手術(shù)切除的FCD進(jìn)行研究后認(rèn)為，出生前后獲得性腦病是FCD形成的重要原因，而后者在癲癇發(fā)生中發(fā)揮重要作用。Han等[5]最近的研究認(rèn)為，F(xiàn)CD中的氣球樣細(xì)胞(balloon cell)來(lái)自神經(jīng)節(jié)前體細(xì)胞，而向神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化缺陷在FCD的組織行程中發(fā)揮重要作用。在FCD中，神經(jīng)元的分布異常以及形態(tài)的改變，本身就可能導(dǎo)致過(guò)度同步化放電、抑制機(jī)制的減弱等，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。Hanai等[6]研究認(rèn)為在FCD中那些外觀正常的神經(jīng)元實(shí)際已經(jīng)發(fā)生突觸的功能障礙，從而引起頑固性癲癇。而Ulu等[7]則進(jìn)一步研究指出，發(fā)育不良的組織中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)明顯下降，這可能導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸鹽的濃度增高，從而引起癲癇發(fā)作。

由于FCD中許多僅僅存在結(jié)構(gòu)的異常，而且體積較小。在影像學(xué)檢查中往往難以發(fā)現(xiàn)。在本組中，就有9例患者M(jìn)RI檢查未發(fā)現(xiàn)異常。我們體會(huì)，發(fā)生在顳葉外側(cè)皮層的FCD往往更難以發(fā)現(xiàn)。而在頭皮長(zhǎng)程腦電檢查時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)某個(gè)部位固定、頻繁的尖波或棘波發(fā)放，應(yīng)該對(duì)該部位仔細(xì)辨認(rèn)，必要時(shí)進(jìn)行薄層的高分辨率掃描，尤其結(jié)合FLAIR成像，可能會(huì)提高影像學(xué)檢查的陽(yáng)性率。本組有4例患者，就是通過(guò)腦電圖的提示才發(fā)現(xiàn)MRI上的異常。Yoshida等[8]曾報(bào)道隨訪1例患者的MRI，2.5歲時(shí)沒(méi)有異常，而6歲時(shí)才出現(xiàn)典型FCD表現(xiàn)，這期間腦電圖持續(xù)證實(shí)該部位有局灶性異常，他們認(rèn)為FCD可能在髓鞘形成成熟之后才在MRI上表現(xiàn)出來(lái)。而Widdess-Walsh等[9]研究證實(shí)MRI有無(wú)異常表現(xiàn)并不影響手術(shù)效果。

總體而言，F(xiàn)CD的手術(shù)效果比較理想，這和病灶比較局限有關(guān)系。本組患者，術(shù)后1級(jí)和2級(jí)病例占17/21。效果不理想的患者多位于顳葉，這和顳葉FCD往往范圍相對(duì)較廣有關(guān)系，超出了安全允許切除的范圍；另外1例位于額葉，可能與范圍較大有關(guān)系。Kim等[10]分析了影響手術(shù)效果的各種因素，認(rèn)為切除不完全、輕微病理改變、繼發(fā)強(qiáng)直陣攣發(fā)作和效果不理想有關(guān)系。而Krsek等[11]則認(rèn)為切除不完全是手術(shù)效果不佳的主要原因。我們有1例病例，第一次手術(shù)后雖然有所改善，但仍有發(fā)作，復(fù)查MRI發(fā)現(xiàn)病灶仍有殘余，再次手術(shù)完全切除后隨訪14個(gè)月，仍無(wú)發(fā)作。另外，不同的病理類(lèi)型可能也對(duì)手術(shù)效果產(chǎn)生影響。Krsek等[12]就報(bào)道FCD I型的患兒智力較差，行為異常更為多見(jiàn)，手術(shù)效果明顯比較差。但本組病例未發(fā)現(xiàn)這一規(guī)律，可能和病例數(shù)較少有關(guān)系。

本組病例手術(shù)的并發(fā)癥較少，主要發(fā)生在雙重病理的顳葉切除患者，包括顱內(nèi)感染和記憶力減退。其中有1例病灶位于中央前回，我們?cè)趩拘崖樽硐?，進(jìn)行電刺激確定沒(méi)有功能，完整切除病灶，效果良好，未出現(xiàn)運(yùn)到功能障礙。關(guān)于發(fā)生與功能區(qū)的FCD到底有沒(méi)有功能，尚無(wú)明確報(bào)道。目前的研究?jī)A向于沒(méi)有功能，因此可以安全的切除；但報(bào)道多針對(duì)語(yǔ)言區(qū)的病灶[9，13]。

FCD在藥物難治性癲癇中占據(jù)相當(dāng)比例，隨著神經(jīng)影像、神經(jīng)電生理以及對(duì)FCD認(rèn)識(shí)的提高和普及，這一比例仍將繼續(xù)提高。外科切除性手術(shù)治療效果確切，并發(fā)癥少，應(yīng)該對(duì)這類(lèi)病人進(jìn)行積極的手術(shù)前評(píng)估。

[1]Palmini A,Najm I,Lüders HO,et al.Terminology and classification of the cortical dysplasias[J].Neurology,2004,62(6 Suppl 3)：S2-8.

[2]Wieser HG,Blume WT,Fish D.ILAE Commission Report.Proposal for a new classification of outcome with respect to epileptic seizures following epilepsy surgery[J].Epilepsia,2001,42(2)：282-286.

[3]Ingmar B.Neuropathology of focal epilepsies：A critical review[J].Epilepsy&Behavior,2009,15(1)：34-38.

[4]Krsek P,Jahodova A,Maton B,et al.Low-grade focal cortical dysplasia is associated with prenatal and perinatal brain injury[J].Epilepsia,2010,51(12)：2440-2448.

[5]Han CW,Min BW,Kim Y,et al.Immunohistochemical analysis of developmental neural antigen expression in the balloon cells of focal cortical dysplasia[J].J Clin Neurosci,2011,18(1)：114-118.

[6]Hanai S,Saito T,Nakagawa E,et al.Abnormal maturation of non-dysmorphic neurons in focal cortical dysplasia：immunohistochemical considerations[J].Seizure,2010,19(5)：274～279.

[7]Ulu MO,Tanriverdi T,Oz B,et al.The expression of astroglial glutamate transporters in patients with focal cortical dysplasia：an immunohistochemical study[J].Acta Neurochir(Wien),2010,152(5)：845-853.

[8]Yoshida F,Morioka T,Hashiguchi K,et al.Appearance of focal cortical dysplasia on serial MRI after maturation of myelination[J].Childs Nerv Syst,2008,24(2)：269-273.

[9]Widdess-Walsh P,Jeha L,Nair D,et al.Subdural electrode analysis in focal cortical dysplasia：predictors of surgical outcome[J].Neurology,2007,69(7)：660-667.

[10]Kim DW,Lee SK,Chu K,et al.Predictors of surgical outcome and pathologic considerations in focal cortical dysplasia[J].Neurology,2009,72(3)：211-216.

[11]Krsek P,Maton B,Jayakar P,et al.Incomplete resection of focal cortical dysplasia is the main predictor of poor postsurgical outcome[J].Neurology,2009,72(3)：217-223.

[12]Krsek P,Pieper T,Karlmeier A,et al.Different presurgical characteristics and seizure outcomes in children with focal cortical dysplasia type I or II[J].Epilepsia,2009,50(1)：125-237.

[13]Gil Robles S,Gelisse P,Vergani F,et,al.Discrepancies between preoperative stereoencephalography language stimulation mapping and intraoperative awake mapping during resection of focal cortical dysplasia in eloquent areas[J].Stereotact Funct Neurosurg,2008,86(6)：382-390.

[14]Blümcke I,Thom M,Aronica E,et al.The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias：a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission[J].Epilepsia,2011,52(1)：158-174.