季曉昕 駱成玉 張士淮 石 巖

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院普外科，北京 100038)

乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)不僅使許多最初無(wú)法手術(shù)的患者可以手術(shù)切除，而且越來(lái)越多應(yīng)用于可手術(shù)乳腺癌的治療中。隨著新輔助化療在乳腺癌患者中的應(yīng)用，目前臨床上仍缺乏一種能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)新輔助化療后腫瘤變化的檢測(cè)手段。本項(xiàng)研究通過增強(qiáng)MRI檢查2007年3月～2011年11月63例乳腺癌新輔助化療前后腫瘤變化情況，探討增強(qiáng)MRI技術(shù)用于評(píng)價(jià)新輔助化療療效的可行性和準(zhǔn)確性，為手術(shù)方案的制定和術(shù)后輔助化療提供可靠依據(jù)。

1 臨床資料與方法

1．1 一般資料

本組63例，均為女性。年齡37～71歲，中位數(shù)53歲。以發(fā)現(xiàn)乳房無(wú)痛性腫物為首發(fā)癥狀54例，乳頭溢液9例。病程3天～5個(gè)月。腫物位于外上象限21例，外下象限16例，內(nèi)下象限9例，內(nèi)上象限13例，乳頭乳暈區(qū)4例;均為單發(fā)腫物;38例可觸及腋窩腫大淋巴結(jié)。增強(qiáng)MRI檢查，49例提示乳腺惡性腫瘤可能。均經(jīng)空芯針穿刺活檢確診乳腺癌。行腹部超聲、胸部X線和全身骨掃描除外全身轉(zhuǎn)移。無(wú)心、肺、腎功能嚴(yán)重?fù)p害。術(shù)前臨床分期Ⅱ期45 例(71．4%)，Ⅲ期18 例(28．6%)。

入選標(biāo)準(zhǔn):局部進(jìn)展期乳腺癌，符合新輔助化療的適應(yīng)證:原發(fā)腫瘤直徑＞5 cm，或侵及胸壁、皮膚，或有腋窩淋巴結(jié)融合(T3和T4);全部Ⅲ期及部分ⅡB期(T3N0)。排除有MRI檢查禁忌，MRI增強(qiáng)劑有關(guān)的禁忌證，妊娠。

1．2 治療方法

先接受2～4個(gè)周期的新輔助化療，方案為CEF 48例(環(huán)磷酰胺600 mg/m2，第1天，吡柔比星40 mg/m2，第1 天，氟尿嘧啶 500 mg/m2，第 1、8 天，每21天為一周期)，ET 15例(吡柔比星40 mg/m2，第1天，多西他賽75 mg/m2，第1天，每21天為一周期)。新輔助化療期間除常規(guī)查體、超聲和鉬靶檢查外，分別在新輔助化療前和新輔助化療后(手術(shù)前1～2周)接受2次增強(qiáng)MRI檢查，記錄測(cè)得腫瘤最大徑線。新輔助化療后3～6周手術(shù)，手術(shù)方式為乳腺癌改良根治術(shù)或保乳手術(shù)，及乳腔鏡腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)［1］。術(shù)后切除組織送病理學(xué)檢查。術(shù)后根據(jù)情況選擇放化療及內(nèi)分泌治療。

1．3 評(píng)價(jià)方法和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1．3．1 評(píng)價(jià)方法 MRI影像學(xué)分析包括測(cè)量每例乳腺癌病灶化療前后的最大徑線、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI時(shí)間－信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve，TIC)類型和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值。

病理學(xué)評(píng)價(jià)方法為手術(shù)切除標(biāo)本常規(guī)HE染色制作石蠟切片，鏡下測(cè)量腫瘤最大徑線，并采用日本乳腺癌協(xié)會(huì)(JBCS)乳腺癌新輔助化療療效病理組織學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［2］對(duì)乳腺癌新輔助化療后殘余組織的病理學(xué)改變進(jìn)行評(píng)價(jià):G1為腫瘤細(xì)胞較前無(wú)變化;G2為腫瘤細(xì)胞密度減少＜30%;G3為腫瘤細(xì)胞密度減少30%～90%;G4為大量腫瘤細(xì)胞減少超過90%以上;G5為腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤(rùn)癌殘留(含原位癌)。新輔助化療病理評(píng)估總有效率=［(G2+G3+G4+G5)/總病例數(shù)］×100%。

1．3．2 新輔助化療的效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評(píng)價(jià)參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(responseevaluation criteria in solid tumors，RECIST)［3］，以動(dòng)態(tài)增強(qiáng) MRI及病理檢查為依據(jù)，測(cè)量瘤體最大直徑計(jì)算腫瘤大小。完全緩解(complete response，CR):腫瘤完全消失或無(wú)新的腫瘤出現(xiàn);部分緩解(partial response，PR):病灶長(zhǎng)徑縮小≥30%;疾病穩(wěn)定(stable disease，SD):病灶長(zhǎng)徑縮小但未達(dá) PR或增加未達(dá) PD;疾病進(jìn)展(progressive disease，PD):病灶長(zhǎng)徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。新輔助化療臨床評(píng)估總有效率 =［(CR+PR)/總病例數(shù)］×100%。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS15．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。新輔助化療前后MRI測(cè)量殘余腫瘤最大徑線結(jié)果間的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。新輔助化療后MRI測(cè)量殘余腫瘤病灶與術(shù)后病理學(xué)測(cè)量腫瘤最長(zhǎng)徑線的相關(guān)性用Pearson相關(guān)性分析法進(jìn)行分析。P＜0．05認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異。

2 結(jié)果

2．1 新輔助化療總體療效

新輔助化療后 MRI檢查顯示 CR 9例(14.3%)，PR 49 例(77．8%)，SD 5 例(7．9%)，PD 0例，新輔助化療總有效率為92．1%(58/63)。術(shù)后病理評(píng)價(jià) G1級(jí) 4例(6．3%)，G2級(jí) 12例(19.0%)，G3級(jí) 17例(27．0%)，G4級(jí) 19 例(30.2%)，G5級(jí) 11 例(17．5%)，新輔助化療病理評(píng)估總有效率93．7%(59/63)。新輔助化療前后增強(qiáng)MRI測(cè)量腫瘤平均最長(zhǎng)徑線分別為4．3(1．9～6.6)cm 和 1．9(0 ～5．1)cm，差異有顯著性(t=1.310，P=0．001)。

2．2 增強(qiáng)MRI與病理療效的評(píng)估

新輔助化療后MRI評(píng)估為CR和PR的58例中，病理療效評(píng)估在G2及以上者為55例;MRI評(píng)估為SD的5例中，病理療效評(píng)估在G2及以上者為4例(表1)。MRI評(píng)價(jià)的敏感性為93．2%(55/59)，特異性為 25．0%(1/4)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 94．8%(55/58)，陰性預(yù)測(cè)值 20．0%(1/5)，準(zhǔn)確率 88．9%(56/63)。除CR 9例外，54例增強(qiáng)MRI測(cè)量腫瘤殘存病變最大徑線值為0．6～5．1 cm，術(shù)后標(biāo)本鏡下殘余腫瘤最大徑線為0．5～4．8 cm，經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，新輔助化療后MRI評(píng)價(jià)腫瘤大小與病理學(xué)檢查結(jié)果呈高度相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r=0．834，P=0.001)(圖1)。

表1 新輔助化療后MRI與病理的符合情況

3 討論

正確判斷乳腺癌新輔助化療的療效，準(zhǔn)確評(píng)估殘存腫瘤的大小，可以為之后外科手術(shù)方案的選擇提供依據(jù)。由于新輔助化療還可作為體內(nèi)藥物敏感試驗(yàn)，反映患者對(duì)化療藥物的敏感性，如果對(duì)新輔助化療療效錯(cuò)誤判斷，也會(huì)影響術(shù)后輔助化療方案的制定，從而影響治療效果和預(yù)后，由此可見準(zhǔn)確判斷新輔助化療療效的重要性。目前，由于缺少有效的影像學(xué)檢查方法來(lái)評(píng)價(jià)新輔助化療的效果，部分患者化療后不能準(zhǔn)確估計(jì)病變范圍而喪失保乳的機(jī)會(huì)。

圖1 新輔助化療后MRI測(cè)量殘余腫瘤最長(zhǎng)徑和術(shù)后病理測(cè)量最長(zhǎng)徑的相關(guān)性分析

臨床多通過查體、超聲和鉬靶檢查來(lái)評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療的療效，這幾種檢查方法從準(zhǔn)確性和特異性等方面都不理想，目前臨床尚缺少準(zhǔn)確而客觀評(píng)價(jià)新輔助化療療效的檢查方法。Yeh等［4］報(bào)道新輔助化療后觸診判斷殘存腫瘤與病理的符合率為19%，鉬靶為26%，超聲為35%。上述方法均不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)療效，其原因主要是腫瘤細(xì)胞壞死后常被纖維增生組織所代替，腫塊縮小與實(shí)際殘留的腫瘤細(xì)胞數(shù)目不成正比，所以觸診和超聲檢查對(duì)化療藥物療效的評(píng)價(jià)比較粗略;而鉬靶檢查致密的乳腺組織常常使腫瘤邊界不清，也很難準(zhǔn)確評(píng)估化療后腫瘤的實(shí)際大小。Schott等［5］報(bào)道乳腺癌患者接受新輔助化療后，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，查體、鉬靶、超聲和MRI顯示完全緩解與病理結(jié)果的符合率分別為75%、89%、82%和89%，MRI能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)新輔助化療后腫瘤的范圍，準(zhǔn)確性更高。MRI檢查優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)軟組織有良好的成像效果，可以區(qū)分腫瘤和組織纖維化，適于觀察乳腺組織和腋窩情況，無(wú)放射性，同時(shí)在治療前后均有影像學(xué)資料有利于對(duì)比觀察。相比乳腺鉬靶和超聲，MRI在乳腺癌圍手術(shù)期評(píng)估方面更加準(zhǔn)確，還可以準(zhǔn)確測(cè)量乳房和腫瘤體積，應(yīng)用于乳腺癌保乳手術(shù)的術(shù)前評(píng)估［6，7］;用于評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療的療效，可以預(yù)測(cè)臨床和病理學(xué)改變，提供可靠分期信息，并為選擇恰當(dāng)?shù)耐饪浦委煼椒ㄌ峁椭?，從而使患者受益?～10］。本組MRI提示CR和PR與病理判斷化療有效的敏感性為93．2%，特異性為 25．0%，準(zhǔn)確率 88．9%。MRI在評(píng)價(jià)新輔助化療后腫瘤范圍時(shí)，可能存在對(duì)療效高估或低估的情況，從而影響手術(shù)方式的選擇，其結(jié)果可能使手術(shù)切除范圍不夠，增加乳腺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，影響預(yù)后，尤其是HER-2陰性的患者，假陰性率高［11］;或出現(xiàn)過度治療。

本研究對(duì)54例新輔助化療后殘留病變進(jìn)行增強(qiáng)MRI評(píng)價(jià)和術(shù)后病理學(xué)檢查，其結(jié)果顯示增強(qiáng)MRI對(duì)乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)價(jià)有效性與病理學(xué)評(píng)價(jià)一致，從而說(shuō)明增強(qiáng)MRI可以準(zhǔn)確反映新輔助化療后殘留腫瘤的大小，是評(píng)價(jià)新輔助化療后殘余腫瘤的理想方法。

總之，應(yīng)用增強(qiáng)MRI判斷新輔助化療后腫瘤大小可以進(jìn)一步完善乳腺癌新輔助化療后療效評(píng)價(jià)體系，更加客觀評(píng)價(jià)治療效果，并作為疾病進(jìn)展和腫瘤對(duì)化療藥物敏感性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 駱成玉．乳腔鏡腋窩淋巴結(jié)清掃的標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)技術(shù)．中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2006，6(5):341 －342．

2 Sakamoto G，Inaji H，Akiyama F，et al．General rules for clinical and pathological recording of breast cancer 2005．Breast Cancer，2005，12 Suppl:S1－S27．

3 Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al．New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors．European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada．J Natl Cancer Inst，2000，92:205 －216．

4 Yeh E，Slanetz P，Kopans DB，et al．Prospective comparison of mammography，sonography，and MRIin patients undergoing neoadjuvantchemotherapy forpalpable breastcancer．Am J Roentgenol，2005，184(3):868 －877．

5 Schott AF，Roubidoux MA，Helvie MA，et al．Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy．Breast Cancer Res Treat，2005，92(3):231－238．

6 宋慧敏，蔣宏傳，劉 敏，等．核磁共振測(cè)量乳房和腫瘤體積的應(yīng)用前景．中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2011，11(12):1066－1069．

7 Lorenzon M，Zuiani C，Londero V，et al．Assessment of breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy:is volumetric MRI a reliable tool?Eur J Radiol，2009，71(1):82 －88．

8 Chen JH，F(xiàn)eig BA，Hsiang DJ，et al．Impact of MRI-evaluated neoadjuvant chemotherapy response on change of surgical recommendation in breast cancer．Ann Surg，2009，249(3):448 －454．

9 Ah-See ML，Makris A，Taylor NJ，et al．Early changes in functional dynamic magnetic resonance imaging predict for pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer．Clin Cancer Res，2008，14(20):6580 －6589．

10 Johansen R，Jensen LR，Rydland J，et al．Predicting survival and early clinical response to primary chemotherapy for patients with locally advanced breast cancer using DCE-MRI．J Magn Reson Imaging，2009，29(6):1300 －1307．

11 Chen JH，F(xiàn)eig B，Agrawal G，et al．MRI evaluation of pathologically complete response and residual tumors in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy．Cancer，2008，112(1):17 －26．