米 軍，吳燕京，馬軍偉，張世斌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院消化科，北京 100069

藥物性肝損害是由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞損害，臨床多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等。中國藥物性肝損害近10年發(fā)病人數(shù)逐年增加，藥用腺苷蛋氨酸(ADME)由雅培制藥生產(chǎn)(商品名思美泰，Transmetil)并應(yīng)用于臨床，目前作為治療肝病、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎的藥物和抗抑郁藥等在臨床廣泛應(yīng)用［1］。但在藥物性肝損害的應(yīng)用中，其優(yōu)化劑量及療程尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究采用相同劑量的ADME，分別應(yīng)用2周、4周，就其臨床療效進行對比。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇本院2008年1月－2010年12月住院病例52例，男40例，女12例，平均年齡(37.45±12.24)歲。發(fā)病前4周內(nèi)均有明確損肝用藥史。以乏力、納差、尿黃、皮膚瘙癢為癥狀;典型體征是皮膚鞏膜黃染;肝功能異常包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、r-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(r-GT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽汁酸(TBA)7項升高。所有病例超聲均除外肝外梗阻。所有病例符合2007年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組［2］所提出的診斷標準，分型均為膽汁淤積型肝損害。

1.2 治療方法 患者隨機分兩組:A組應(yīng)用腺苷蛋氨酸治療，2.0 g/d，療程為4周;B組給予5%葡萄糖500 ml+腺苷蛋氨酸2.0 g靜點，1次/d，療程2周，其后繼續(xù)使用常規(guī)保肝藥物至4周。

1.3 療效判定 統(tǒng)計兩組治療2周和4周時肝功指標，包括 ALT、AST、TBil、DBil、r-GT、ALP、TBA 7 項。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 利用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，兩組計量指標比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A組治療前后療效比較 與治療前比較，經(jīng)過腺苷蛋氨酸的治療在2周時 ALT、AST、TBil、DBil明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，r-GT、ALP、TBA 變化不明顯(P＞0.05)。與治療2周比較，治療4周時ALT、AST、TBil、DBil、r-GT、ALP 變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但 TBA 變化不顯著(P ＞0.05)(見表1)。

表1 A組治療前后療效比較()Tab 1 Comparison of curative effect before and after treatment in group A)

表1 A組治療前后療效比較()Tab 1 Comparison of curative effect before and after treatment in group A)

ALT(U/L) AST(U/L) TBil(μmol/L)DBil(μmol/L) r-GT(U/L) ALP TBA(μmol/L)92.9 249.7 ±279.4 193.1 ±101.8 114.1 ±75.52 周 146.9 ±87.1 177.1 ±94.5 166.2 ±122.3 83.9 ±62.2 260.4 ±288.1 209.1 ±148.6 93.4 ±78.04 周 23.1 ±7.5 26.7 ±6.9 43.6 ±22.1 23.4 ±16.1 107.0 ±141.8 137.5 ±78.5 63.0 ±77.3治療前與2周比較 P 值 0.000 0.000 0.019 0.028 0.401 0.252 0.治療前 624.6 ±369.4 496.7 ±281.8 277.1 ±177.2 146.3 ±8432周與4周比較P值0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.023 0.528

2.2 B組治療前后療效比較 與治前比較，腺苷蛋氨酸治療2 周時 ALT、AST、TBil、DBil下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，但 r-GT、ALP、TBA 變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);與治療2周比較，治療4周時 ALT、AST、TBil、DBil下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，但 r-GT、ALP、TBA 變化不顯著(P ＞0.05，見表2)。

表2 B組治療前后療效比較()Tab 2 Comparison of curative effect before and after treatment in group B()

表2 B組治療前后療效比較()Tab 2 Comparison of curative effect before and after treatment in group B()

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2.3 A組與B組進行比較 基線(治療前)及2周時，A 組與 B 組比較，肝功能指標(ALT、AST、TBil、DBil、r-GT、ALP、TBA)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);治療4 周時，兩組比較 ALT、AST、TBil、DBil差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，r-GT、ALP、TBA 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表3)。由此可見，延長腺苷蛋氨酸的療程至4周可取得更好療效。

2.4 不良反應(yīng)及住院時間 偶見患者有不良反應(yīng)為晝夜節(jié)律紊亂1例，未見過敏患者。2組患者住院時間比較，4周組平均住院時間(25±3.27)d，明顯短于2 周組的(30.12 ±5.43)d。

表3 A組與B組比較(P)Tab 3 Comparison of group A and group B(P)

3 討論

由于藥物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害，稱為藥物性肝病。目前已知有1100多種藥物可引起肝損害。臨床分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型［2］。其發(fā)病機理分為兩大類:一類為某些藥物本身對肝臟具有較明顯或一定毒性;另一類為某些藥物雖無明顯毒性，但在肝內(nèi)通過P450代謝產(chǎn)生毒性產(chǎn)物，或造成細胞膜和細胞器的脂質(zhì)過氧化，或與肝細胞漿膜蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)免疫性變態(tài)反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝細胞壞死或(和)肝內(nèi)膽汁淤積。不同藥物引起肝臟疾病發(fā)病機制各異，有藥物的直接毒性作用及代謝、免疫機制介導(dǎo)等［3-4］。資料中引起肝損傷藥物以中藥湯劑及中成藥最多，占35%，抗結(jié)核藥物占21%，其余為治療骨質(zhì)疏松藥物、化療藥物、降壓藥物及他巴唑、治療牛皮癬藥物、保健品等［5］。

腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生物活性物質(zhì)，它對體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基生化過程起著關(guān)鍵性作用。在肝臟發(fā)生病變時，腺苷蛋氨酸合成酶的活性下降，使內(nèi)源性腺苷蛋氨酸合成減少，從而可導(dǎo)致肝細胞內(nèi)膽汁淤積，因此補充外源性腺苷蛋氨酸可以減輕肝細胞損傷，將有助于黃疸消退和肝功能的恢復(fù)［6］。

研究表明腺苷蛋氨酸能有效降低由藥物所致急、慢性肝病患者的 ALT、AST、STB、ALP、γ-GT 水平;有效增加患者血漿中的?；撬帷⒐入赘孰臐舛龋档偷鞍彼崴?還可改善膽汁瘀積癥狀(如瘙癢、疲勞等)，縮小因藥物引起的肝臟增大［3］，起到防治藥物性肝損害的作用。

本次臨床觀察表明，腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損害確有改善肝功能、退黃的明顯療效，且4周療效優(yōu)于2周，這可能與藥物性肝損害患者病程長有關(guān)。且該藥無明顯不良反應(yīng)，易被患者接受。因此腺苷蛋氨酸是目前臨床治療藥物性肝損害比較理想安全的藥物，建議足量長療程應(yīng)用，可縮短患者住院時間。

［1］Tong RS，Sun SM，Wu ZZ，et al.The clinical use and study progressabout Ademetionine［J］.China Pharmaceuticals，2005，14(7):96-97.童榮生，孫世明，吳正中，等.腺苷蛋氨酸的臨床應(yīng)用及研究進展［J］.中國藥業(yè)，2005，14(7):96-97.

［2］Liver and Gall Disease Group in Digestive Branch of Chinese Medical Association.Recommendation of management for drug induced acute liver injury(Protocal)［J］.Chin J Dig，2007，27(11):765-767.中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)［J］.中華消化雜志，2007，27(11):765-767.

［3］Hayashi PH，Watkins P.Progress in our understanding of severe druginduced liver injury［J］.Liver Transpl，2009，15(7):675-676.

［4］Onji M，F(xiàn)ujioka S，Takeuchi Y，et al.Clinical characteristics of druginduced liver injury in the elderly［J］.Hepatol Res，2009，39(6):546-552.

［5］de Abajo FJ，Montero D，Madurga M，et al.Acute and clinically relevant drug-induced liver injury:a population based case control study［J］.Br J Clin Pharmacol，2004，58(1):71-80.

［6］Zou YJ，Yang L，Wang F.The clinical research of Ademetionine treating drug-induced liver disease［J］.Chinese Journal of Clinical Practical Medicine，2004，9(5):27-29.鄒玉娟，楊蕾，王芬.腺苷蛋氨酸治療藥物性肝病的臨床研究［J］.中華臨床醫(yī)學(xué)雜志，2004，9(5):27-29.