畢文卿，莊禮興，賀 君，吳昊旻

(1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405;2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

支氣管哮喘是由多種細胞(如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患［1］。目前吸入糖皮質(zhì)激素已成為治療本病發(fā)作期的主要用藥方式，但是長期、大劑量吸入本品有諸多不良反應［2］。近年來，“冬病夏治”中藥貼敷療法在臨床上已證實運用于哮喘緩解期可有效減少哮喘的發(fā)作次數(shù)及減輕哮喘發(fā)作的程度。查閱文獻，此法的隨機對照試驗(RCT)報道較多，本研究旨在對這些RCT進行Meta分析，以評價中藥穴位貼敷治療支氣管哮喘的療效，為此法治療哮喘提供科學的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

采用計算機和手工相結合檢索。電子檢索中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed數(shù)據(jù)庫，各庫交叉檢索，檢索后不能獲取全文的文獻通過廣州中醫(yī)藥大學圖書館手工檢索紙質(zhì)文獻獲取。

1.2 檢索策略

(1)關鍵詞:穴位貼敷;哮喘。acupoint application;asthma。

(2)檢索式:CBMdisc(1978～2012)、CNKI(1980～2012)和VIP(1989～2012)中檢索主題詞、題名或關鍵詞為穴位貼敷AND哮喘;PubMed(1950～2012)中 MeSH 為 acupoint application AND asthma。

1.3 納入標準

①試驗采用隨機或半隨機對照設計方案;②研究對象:年齡(18～70歲)、性別、病程不限，具有基線可比性;③第一診斷為支氣管哮喘且有明確診斷標準，患者處于緩解期;④干預措施:治療組以中藥穴位貼敷治療為主，對照組采用空白或安慰貼或其他有效的針對性治療手段，治療療程為三伏天灸;⑤有規(guī)范的療效評價指標。

1.4 排除標準

①支氣管炎等呼吸性疾病和心源性哮喘的臨床治療文獻;②診斷標準為兒童哮喘;③不同選穴組方研究;④動物實驗、個案報道、專家經(jīng)驗、重復發(fā)表文獻。

1.5 資料提取方法

由兩位研究者獨立檢索，分3步:①初篩:根據(jù)文獻篇名及摘要進行初篩;②二篩:按納入標準和排除標準閱讀全文，排除不合格文獻;③確定選用文獻。對存在分歧的文獻通過討論方法解決，若數(shù)據(jù)缺失，盡可能與文獻作者聯(lián)系獲取相關信息。確定納入文獻后應用Excel軟件進行基本信息提取，提取內(nèi)容有:文獻篇名、作者、隨機方法、盲法、隨訪、有效例數(shù)和總例數(shù)、基線水平、診斷標準、納入標準及排除標準、干預措施、療效評價標準及指標、安全性、遠期療效等。

1.6 文獻質(zhì)量評價標準與方法

采用Jadad的3項5分制質(zhì)量評價量表［3］，評價納入文獻質(zhì)量，由2人分別對納入的所有合格文獻進行評價，各自完成評價后進行交叉核對，如有分歧協(xié)商判定。

1.7 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1版軟件進行統(tǒng)計分析。①療效指標采用在兩篇及以上的文獻中具有相同的評價指標;②Meta分析:根據(jù)研究的異質(zhì)性檢驗結果分別采用固定或隨機效應模型。若觀察指標為計數(shù)資料采用比值比(Odds ratio，OR)表示，計量資料采用加權均數(shù)差值(Weighted mean difference，WMD)表示，兩者均計算95%的可信區(qū)間(Confidence interval，CI)，以 P ＜0.05 為有統(tǒng)計學差異;③發(fā)表性偏倚:采用“漏斗圖”(Funnel plot)分析納入文獻的發(fā)表性偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻基本情況

最終確定15篇文獻納入本研究，其中治療組839例，對照組795例，共計1634例，文獻篩選流程見圖1，所納入文獻的基本情況見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻評價

2.2.1 文獻質(zhì)量評價 采用Jadad評分表，僅有1篇高質(zhì)量文獻，其余均為低質(zhì)量文獻，包括以下幾方面:①隨機方法:15篇 RCT中4篇采用隨機數(shù)字表法［8，12，15，17］，2 篇采用就診次序半隨機［4，18］，其余 8 篇僅簡單交代隨機分為兩組［5－7，9，11，13－14，16］，1 篇僅提到了對照［10］;②盲法:均未報告使用盲法;③脫落與隨訪:11 篇記載有隨訪年限［4－13，16－17］，但均未報告脫落及失訪情況。

2.2.2 標準評價 15篇文獻中有明確中醫(yī)診斷標準的文獻 11 篇［4－8，10－11，14－16，18］，均采用了 1994 年的中醫(yī)病證診斷療效標準［19］中關于哮病的診斷標準。15篇均有明確的西醫(yī)診斷標準，均依據(jù)支氣管哮喘防治指南，采用 1997 年［20］者 6 篇［6，10－12，15，18］、2003 年［21］者6 篇［4－5，7－9，13］、2008 年［22］者 3 篇［14，16－17］，合并采用全球哮喘防治創(chuàng)議 GINA 2006診斷標準者1篇［4］。15篇文獻中 12 篇有明確的納入及排除標準［4－12，16－18］。療效評定標準采用中藥新藥臨床研究指導原則［23］者8 篇［5－9，13－15］，采用自擬評價標準 3 篇［4，10，16］，參考了李明華等主編《哮喘病學》［24］2 篇［11－12］，其余合并采用了支氣管哮喘防治指南(1997)、中醫(yī)病證診斷療效標準(1994)、上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)(2003)及哮喘病診斷及療效評定標準［26］(1988)。

2.2.3 基線可比性 即研究對象基本情況。其中有14 篇對患者的性別、年齡、病程進行了描述［5－18］，其中3 篇還對證型進行了描述［9，10，12］。11 篇對一般情況進行了統(tǒng)計檢驗(P ＞0.05)［5－6，8－10，13－18］，其余 3 篇僅提到組間具有可比性［7，10－11］。

2.2.4 干預措施 15篇文獻中治療組均為三伏貼干預;對照組11篇為空白組或安慰貼干預［4－14］，4篇為中藥、針刺及西藥干預［15－18］。從納入文獻來看，臨床同質(zhì)性較高，但尚需進行統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗，并把空白安慰貼對照及西藥中藥針刺對照分別作為亞組來分析。

2.2.5 不良反應、安全性評價和遠期療效的報道 僅有 3 篇報道貼敷局部出現(xiàn)泛紅、發(fā)癢等反應［10，12，14］。在遠期療效的觀察上，有1篇專門評價了半年隨訪有效率［17］，11 篇記錄了隨訪年限［4，6－13，16－18］。

2.3 針灸治療哮喘的Meta分析

本研究采用了療效判定(有效率)［4－10，13－18］、肺功能(第 1 秒末用力呼氣量 FEV1［4，8］、FEV1/FVC［4，8］)、哮喘生活質(zhì)量問卷評分(AQLQ)［8，14］作為 Meta 分析的指標。

圖2描述了療效判定(有效率)的森林圖。將痊愈/臨床控制、顯效、有效/好轉合并為有效，余為無效。異質(zhì)性檢驗示在空白安慰對照亞組和西藥中藥針刺對照亞組中 χ2分別為 8.93、5.87，P 分別為 0.35、0.12，均 ＞0.1，I2分別為 10%、49%，均 ＜50%，表明具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，合并OR 值分別為3.92，95%CI［2.66，5.75］;2.54，95%CI［1.43，4.51］。整體合并 OR 值為 3.45，95%CI［2.51，4.74］，菱形位于垂線右側，整體效果檢驗 Z=7.61，P ＜0.000 01，可知治療組與對照組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義，據(jù)此可認為冬病夏治穴位貼敷療法治療哮喘總體有效，且優(yōu)于其他西藥、中藥、針刺等治療。

表2記錄了肺功能FEV1、FEV1/FVC及AQLQ的森林圖結果。其中，肺功能FEV1森林圖采用隨機效應模型進行分析，合并效應量的檢驗結果P=0.06＞0.05，統(tǒng)計差異不顯著(菱形塊與垂直線相交)，不能表明穴位貼敷能夠改善哮喘患者的FEV1，同時說明穴位貼敷是否具有改善FEV1的作用還有待于進一步的研究證實。肺功能FEV1/FVC的森林圖采用固定效應模型分析，合并效應量的檢驗結果P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計學性意義，表明“冬病夏治”穴位貼敷療法對哮喘患者的肺功能FEV1/FVC有顯著改善，也說明FEV1/FVC可以作為哮喘患者接受穴位貼敷治療后的療效判定指標。AQLQ的森林圖采用固定效應模型分析，合并效應量的檢驗結果P＜0.000 1，差異有統(tǒng)計學意義，表明“冬病夏治”穴位貼敷療法對哮喘患者的生活質(zhì)量有顯著改善。

其余文獻評價指標有對癥狀評分、免疫功能和嗜酸粒細胞的研究，均表明治療組優(yōu)于對照組;另有1篇研究報道了對遠期療效的隨訪評定，結果治療組優(yōu)于西藥組。但上述均只有1篇文獻，無法進行Meta分析，因此總的結論還有待今后進一步論證。

表2 肺功能FEV1、肺功能FEV1/FVC、AQLQ森林圖結果

圖2“冬病夏治”穴位貼敷療法治療哮喘的療效判定森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

分別繪制倒漏斗圖，有效率(見圖3)顯示納入文獻的效應值相對集中在圖形中部或頂部，表示是大樣本研究，圖形大部分對稱，提示可能存在少量發(fā)表性偏倚。同樣對于肺功能FEV1、FEV1/FVC分析的倒漏斗圖，可認為基本上呈對稱性，不存在發(fā)表偏倚。對于AQLQ倒漏斗圖顯示兩文獻的效應值不對稱，存在發(fā)表偏倚。

圖3 有效率的倒漏斗圖

3 小結與展望

從文獻特征上來看:①外文文獻:由于此法治療哮喘在國外的研究很少或無，故本次檢索到的20篇英文文獻均為國內(nèi)醫(yī)學者的研究，但最后由于不符合本研究納入標準均被排除。由于不是全世界廣泛范圍的研究，也可能造成一定的選擇性偏倚而影響結果。②文獻質(zhì)量評價:多數(shù)研究隨機方法不規(guī)范，盲法使用率低，可導致選擇性及實施性偏移;忽略退出病例的分析，可能會導致夸大療效，影響研究結果的可信度。故提高中醫(yī)臨床研究文獻的質(zhì)量是急需解決的問題，有利于科學評價中醫(yī)療效。③標準不規(guī)范:納入排除標準不一致，使結論不能被廣泛接受，難以進行臨床推廣;診斷標準不一致，應盡量采用最新的我國制定的支氣管哮喘防治指南;評價指標不一致，應規(guī)范判定方法，保證治療效果的可靠性和統(tǒng)一性。④對不良反應、安全性評價和遠期療效的報道較少，難以充分體現(xiàn)出中醫(yī)藥不良反應小的特點以及對哮喘遠期療效的優(yōu)勢。

在Meta分析上，組間有效率表明“冬病夏治”穴位貼敷對治療哮喘有效，且優(yōu)于西藥、中藥、針刺等其他干預治療。肺功能指標中，Meta分析表明穴位貼敷療法對哮喘患者的FEV1/FVC有顯著改善，也說明FEV1/FVC可以作為哮喘患者接受穴位貼敷治療后的療效判定指標;不能表明穴位貼敷能夠明顯改善哮喘患者的FEV1，穴位貼敷是否具有改善FEV1的作用還有待于進一步的研究證實。AQLQ的Meta分析表明“冬病夏治”穴位貼敷療法對哮喘患者的生活質(zhì)量有顯著改善。

綜上，“冬病夏治”穴位貼敷療法對哮喘患者的肺功能及癥狀改善有效，值得臨床進一步推廣應用，但仍需多中心、大樣本的隨機對照試驗支持驗證，為臨床應用提供更科學的依據(jù)。

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