張瑞雪 閆 涵 王 民 金啟成 楊薏帆 曹邦偉*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京100050;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化科，北京100050)

胃癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，位于全球惡性腫瘤病死率第2位，據(jù)統(tǒng)計(jì)［1-2］世界上每年大約有7 000 000名患者死于胃癌。近幾十年來(lái)，雖然胃癌的發(fā)病率已經(jīng)大大減低，但在東歐、南美和亞洲地區(qū)，胃癌仍然保持著較高的發(fā)病率［3-4］。在胃癌患者的臨床診斷與治療中，大部分患者在就診時(shí)已屬于胃癌的晚期，即美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期中為Ⅲ(部分)或Ⅳ期的階段，失去了進(jìn)行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，因此全身化療成為這些患者主要的臨床治療手段。目前胃癌的化療，尤其對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，尚未有一個(gè)統(tǒng)一抑或標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化推薦方案。臨床較常用的化療方案是以5-氟尿嘧啶(5 fluorouracil，5-Fu)類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合鉑類的方案，而其中優(yōu)化的鉑類藥物選擇為奧沙利鉑。最近的臨床試驗(yàn)及藥物分子機(jī)制研究［5］表明，5-Fu的前體藥物卡培他濱在胃癌患者中具有較好的療效，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。因此本研究擬通過(guò)Meta分析，比較卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)與5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOXs)2種化療方案對(duì)于胃癌治療的療效和安全性，從而為胃癌臨床化療方案的優(yōu)化選擇提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

在CNKI(http://www.cnki.net/)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.wanfangdata.com.cn/)、維普(http://lib.cqvip.com/)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)中檢索2組化療方案(XELOX與FOLFOXs)治療中國(guó)人群局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);語(yǔ)種為中文或英文。中文檢索詞為氟尿嘧啶、卡培他濱、希羅達(dá)、奧沙利鉑、胃癌，英文檢索 詞 為 XELOX、FOLFOXs、5-Fu、5-fluorouracil、capecitabine、xeloda、oxaliplatin、gastric cancer。

1.2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)

按照J(rèn)adad質(zhì)量計(jì)分法［6］對(duì)所納入的每篇文獻(xiàn)逐篇進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:各研究中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)、受試者知情同意書(shū)的簽署、方案的設(shè)計(jì)、盲法水平、隨機(jī)化方法、對(duì)比基線的一致性等方面。對(duì)以上每項(xiàng)指標(biāo)均進(jìn)行各自評(píng)分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。每篇文獻(xiàn)均有2名研究員(閆涵、王民)按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取及評(píng)價(jià)，所有分歧通過(guò)討論解決，必要時(shí)可由第3方裁決。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及干預(yù)、評(píng)價(jià)方法

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的文獻(xiàn)研究類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，研究對(duì)象為經(jīng)組織病理學(xué)檢查，并由其他影像學(xué)資料證實(shí)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性中國(guó)胃癌患者，組織病理類型均為腺癌。患者年齡18～70歲，預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月，ECOG評(píng)分≤2或Karnofsky評(píng)分≥70，且無(wú)其他化療禁忌證。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于論文報(bào)告質(zhì)量差、重復(fù)報(bào)告、報(bào)道信息少、基本數(shù)據(jù)不全等無(wú)法利用的文獻(xiàn)予以剔除;重復(fù)發(fā)表剔除資料不完整的文獻(xiàn);相似或相同的重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)，只選用最新報(bào)道者;同一研究單位重復(fù)研究剔除年限久遠(yuǎn)的文獻(xiàn);樣本量較少的文獻(xiàn)(N＜20)予以剔除。

1.3.1 干預(yù)與評(píng)價(jià)方法

化療方案應(yīng)為XELOX與FOLFOXs方案的比較(FOLFOXs可以為FOLFOX4，6，7等)。評(píng)價(jià)指標(biāo)為，有效性即總緩解率=完全緩解率(complete remission，CR)+部分緩解率(particial remission，PR)以及中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP);毒性反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，取1～4級(jí)毒性反應(yīng)為測(cè)量對(duì)象。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.0(http://www.cochrane.org/)和 Stata 10.0軟件(Stata Corporation，College Station，Texas)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，首先進(jìn)行研究的齊性檢驗(yàn)，結(jié)果若顯示各研究的同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型分析(fixed effects model，F(xiàn)EM);若各研究的同質(zhì)性較差時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析(random effects model，REM);評(píng)價(jià)指標(biāo)采用率的差值(rate difference，RD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，繪出薈萃分析森林圖，并進(jìn)行敏感度分析。最后，利用Egger法［7］回歸分析評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，并繪制出Egger發(fā)表偏倚圖，從而更客觀地進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)資料提取

從最初檢索的65篇文獻(xiàn)中，通過(guò)瀏覽全文共篩選出18篇RCT文章，按照J(rèn)adad質(zhì)量計(jì)分法對(duì)18篇文獻(xiàn)逐篇進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的評(píng)價(jià)后剔除5篇，最終獲得符合標(biāo)準(zhǔn)研究13篇。共計(jì)783例患者，均為Ⅲ或Ⅳ期中國(guó)胃癌患者，其中應(yīng)用XELOX方案化療患者398例，應(yīng)用FOLFOXs方案患者385例。在納入的13篇文獻(xiàn)中，其中6篇未提供中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)，為保證本文的嚴(yán)謹(jǐn)性，我們僅選取總緩解率進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。每項(xiàng)研究的具體數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表1。

表1 納入Meta分析總計(jì)13項(xiàng)臨床研究的RCT數(shù)據(jù)資料Tab.1 Characteristics of the 13 RCTs included in the Meta-analysis

2.2 2種化療方案的有效性即緩解率評(píng)價(jià)

本研究納入的13篇文獻(xiàn)均報(bào)道了局部晚期或轉(zhuǎn)移性中國(guó)胃癌患者，經(jīng)過(guò)化療后的完全緩解率、部分緩解率以及有效率等研究數(shù)據(jù)。首先提取數(shù)據(jù)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.97)，提示這些研究間無(wú)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型分析。Review Manager 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析XELOX組緩解率為53.52%，F(xiàn)OLFOXs組緩解率為45.71%(OR=1.18，95%CI:1.02～1.35)。XELOX方案與FOLFOXs方案化療的緩解率評(píng)價(jià)的森林圖詳見(jiàn)圖1。采用Egger's test方法［7］，在本文所納入的13項(xiàng)研究中以各研究的精確度(標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù))為自變量，標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)指標(biāo)［OR/SE(OR)］為應(yīng)變量進(jìn)行直線回歸，得出Egger偏倚系數(shù)為0.015，圖2中截距線段橫跨0點(diǎn)，且95%的可信區(qū)間包含 0(t=0.01，95%CI:-3.772～3.803，P=0.993)，故認(rèn)為無(wú)顯著性發(fā)表偏倚，對(duì)最終2種化療方案緩解率的綜合OR值結(jié)論無(wú)實(shí)質(zhì)性影響，因此結(jié)論較可靠。

圖1 2種化療方案的緩解率評(píng)價(jià)Fig.1 Forest plot of the remission between XELOX and FOLFOXs

圖2 13項(xiàng)病例-對(duì)照研究發(fā)表偏倚的Egger檢驗(yàn)Fig.2 Egger's test of the publication bias between 13 case-control studies

2.3 安全性評(píng)價(jià)

在本研究納入的13篇文獻(xiàn)報(bào)道中，XELOX方案與FOLFOXs方案引起的常見(jiàn)毒性反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合征、周?chē)窠?jīng)損傷和口腔炎等。對(duì)于每種毒性反應(yīng)，本研究以1～4級(jí)不良反應(yīng)為研究對(duì)象，進(jìn)行薈萃分析，并繪制森林圖。結(jié)果顯示，對(duì)于惡心、嘔吐以及腹瀉這兩方面的不良反應(yīng)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯偏倚(P=0.45，P=0.23)，因此采用固定效應(yīng)模型分析。使用Review Manager 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示:XELOX方案較之FOLFOXs方案惡心、嘔吐及腹瀉的發(fā)生率明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010，P=0.006)。而經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2種治療方案在引起手足綜合征方面存在明顯偏倚(P=0.003)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示:XELOX組較FOLFOXs組手足綜合征發(fā)生率明顯增高(P=0.006)。最后，對(duì)于白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、周?chē)窠?jīng)損傷、口腔炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);詳細(xì)的不良反應(yīng)Meta分析數(shù)據(jù)具體見(jiàn)表2。

表2 XELOX方案與FOLFOXs方案化療的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)Tab.2 Adverse reactions assessment:XELOX and FOLFOXs

3 討論

5-氟尿嘧啶(5-Fu)一直被認(rèn)為是治療消化道腫瘤最有效的化療藥物，也被認(rèn)為是消化系腫瘤化療領(lǐng)域的基石，而奧沙利鉑是隸屬于鉑類藥物中的第3代鉑類化療藥物。因此，奧沙利鉑與5-Fu聯(lián)合使用被認(rèn)為可以顯著提高局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者化療的有效率。奧沙利鉑與其他鉑類作用原理相似，均以DNA為作用靶點(diǎn)，鉑原子與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，最終阻斷DNA的合成和修復(fù)。與其他鉑類相比，奧沙利鉑與DNA結(jié)合更加緊密，因此相對(duì)于其他鉑類在消化系腫瘤的化療中更為有效。有國(guó)外學(xué)者［21］報(bào)道奧沙利鉑與順鉑相比，在進(jìn)展期、且不能手術(shù)切除的胃癌化療中能夠明顯提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)，并且患者不良反應(yīng)的發(fā)生率較之順鉑組明顯減低。

卡培他濱(capecitabine)是一種口服氟尿嘧啶類的前體藥物，在胃腸道吸收后經(jīng)過(guò)3個(gè)酶催化反應(yīng)的步驟才能激活，發(fā)揮其細(xì)胞毒性。卡培他濱轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶的最后步驟需要胸腺嘧啶酸化酶(thymidine phosphorylation enzyme，TP)的催化，而這種酶在腫瘤組織中的含量明顯高于正常組織，因此具有針對(duì)于腫瘤細(xì)胞的靶向選擇性。Schuller等［22］報(bào)道在大腸癌患者中，口服卡培他濱后癌組織中5-Fu濃度比鄰近組織高3.2倍，是血漿中的5-Fu濃度的21.4倍;相比之下，靜脈注射5-Fu后，組織或細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)任何選擇性分布［22］。Kang等［23］學(xué)者比較了卡培他濱與5-Fu分別聯(lián)合順鉑兩種方案治療晚期胃癌患者的療效及安全性;結(jié)果顯示:含有卡培他濱的方案明顯優(yōu)于氟尿嘧啶方案，兩組患者PFS分別為5.6和5.0個(gè)月，OS分別為10.5及9.3個(gè)月，結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而本研究Meta分析的結(jié)論與之相似，在中國(guó)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療中，XELOX方案的有效率明顯優(yōu)于FOLFOXs方案，有效率分別為53.52%和45.71%。

另外，嚴(yán)重的毒性反應(yīng)也是我們?cè)谶x擇聯(lián)合化療方案時(shí)需要慎重考慮的問(wèn)題，尤其是對(duì)于那些年齡大、PFS評(píng)分低的患者。本研究顯示XELOX方案較FOLFOXs方案在惡心、嘔吐以及腹瀉的發(fā)生率方面顯著減低，而手足綜合征的發(fā)生率略有增加。Cassidy等［24］報(bào)道卡培他濱導(dǎo)致的手足綜合征發(fā)生率為31%，多于5-Fu組的11%?？ㄅ嗨麨I引起手足綜合征的原因目前還不是很清楚，可能和組織中某些基因的變異有關(guān)［25］。雖然手足綜合征的發(fā)生率較高，但大部分患者都是可以通過(guò)藥物減量、增加輔助用藥、以及間斷停藥等措施后好轉(zhuǎn)［26］。而作為5-Fu替代物的卡培他濱，不需要行中心靜脈插管術(shù)，避免了由此導(dǎo)致的感染、血栓和其他導(dǎo)管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于老年和有基礎(chǔ)疾病患者，選擇卡培他濱獲益會(huì)更大［27-29］。

總之，本研究結(jié)果證實(shí)在中國(guó)人群中，對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者XELOX方案較之FOLFOXs方案的療效確切，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，尤其對(duì)于老年患者是一種更為優(yōu)化的選擇。需要指出的是，本研究也存在一定局限性，對(duì)于PFS和OS，由于文獻(xiàn)報(bào)道的均采用中位時(shí)間，因此無(wú)法進(jìn)行Meta分析;其次，因?yàn)槊總€(gè)研究中的化療方案藥物劑量和應(yīng)用時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能會(huì)給本文的分析結(jié)論帶來(lái)一定的偏倚。因此提示我們?cè)谝院蟮呐R床試驗(yàn)研究中，應(yīng)對(duì)于可能會(huì)出現(xiàn)的研究偏倚做出縝密的調(diào)整。

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