蘇凌春 余 琳

(廣東省佛山市南海區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，佛山市 528200)

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組癌前病變，其發(fā)展成宮頸癌的幾率是正常宮頸的7倍［1］。由于宮頸癌和CIN多數(shù)發(fā)生于子宮頸移行帶區(qū)，宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)能夠切除子宮頸移行帶組織送檢，所以較陰道鏡下組織活檢具有更高的診斷準(zhǔn)確性，且可達(dá)到診斷與治療的雙重效果，已成為處理CIN的一種理想方法。隨著近年來(lái)LEEP在CIN診療中漸趨廣泛的臨床應(yīng)用，CIN術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)有上升趨勢(shì)。有研究報(bào)道［2，3］，CIN 錐切后有3．03% ～47．3%的殘留或復(fù)發(fā)率，目前對(duì)于LEEP術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)的處理尚有爭(zhēng)議，是困擾臨床醫(yī)師的難題。本研究旨在探討參柏祛毒湯聯(lián)合干擾素栓治療CINⅠ～Ⅱ級(jí)LEEP術(shù)后病變殘存的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象 選擇2011年1月至2012年8月在我院婦科就診的CINⅠ～Ⅱ級(jí)LEEP術(shù)后病變殘存的80例患者進(jìn)行術(shù)后隨訪跟蹤。根據(jù)SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表，將合格受試者以1∶1比例分為試驗(yàn)組(中藥口服+西藥治療組)和對(duì)照組(西藥治療組)。LEEP術(shù)后病變殘存診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］:LEEP術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查薄層液基細(xì)胞學(xué)涂片(TCT)檢查和人HPV分型檢查，其中任意一項(xiàng)結(jié)果異常者進(jìn)一步行陰道鏡下宮頸活檢，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)CINⅠ～Ⅱ級(jí)病變。納入標(biāo)準(zhǔn):①LEEP術(shù)前診斷為CINⅠ～Ⅱ級(jí);②符合以上LEEP術(shù)后病變殘存診斷標(biāo)準(zhǔn);③18～65歲有性生活婦女;④要求藥物保守治療并簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前或術(shù)后病理活檢提示CIN高于Ⅱ級(jí);②妊娠、哺乳期婦女，計(jì)劃半年內(nèi)妊娠者;③宮頸腫瘤史;④合并嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及精神病者。

1．2 患者基本情況 治療前2組患者年齡、CINⅠ/Ⅱ級(jí)構(gòu)成比、LEEP術(shù)后切緣陽(yáng)性率、HPV(16，18)-DNA陽(yáng)性率等一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般情況比較 ［n(%)］

1．3 治療方法

1．3．1 治療組用藥方案 對(duì)治療組患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，氣滯血瘀型:伴有小腹脹滿疼痛，白帶增多夾血，血色黯黑，舌紫黯或邊有瘀點(diǎn)，脈沉澀;濕熱下注型:白帶增多、色黃或呈膿性有異味，外陰瘙癢，小便短黃。舌紅、苔黃膩，脈滑數(shù);熱毒壅聚型:伴有白帶增多、色黃，有臭穢，小腹及外陰有灼痛感，大便干結(jié)，小便短赤，舌質(zhì)紅，苔黃，脈滑數(shù)。痰濕凝滯型:伴有帶下較多，色白質(zhì)黏膩，胸脘痞悶，月經(jīng)后期，舌淡胖或邊有齒痕，苔白膩，脈弦滑。于月經(jīng)干凈后開(kāi)始口服中藥煎劑“參柏祛毒湯”，基本組方:金銀花 20 g，苦參 15 g，黃柏 10 g，甘草10 g;氣滯血瘀型:加莪術(shù)、木香、香附、赤芍、丹皮、桃仁等行氣活血;濕熱下注型:加土茯苓、茵陳、澤瀉、敗醬草;熱毒壅聚型:加黃芩、黃連、蒲公英、梔子;痰濕凝滯型:加半夏、竹茹、云苓、薏苡仁、蒼術(shù)。煎煮方法:為了保證中藥煎煮過(guò)程的一致性，所有湯劑由我院中藥房煎煮室統(tǒng)一煎煮，真空包裝，每劑煎成200 mL，100 ml/袋。服用方法:每日1劑，中、晚餐后半小時(shí)各服中藥1袋，連續(xù)服藥7劑。同時(shí)予α-干擾素栓塞陰道，隔日1次，每次10萬(wàn)U，晚睡前使用，每次月經(jīng)周期連續(xù)10次用藥，用藥期間禁盆浴及性生活。3個(gè)月為1療程。

1．3．2 對(duì)照組治療方法 月經(jīng)干凈后予α-干擾素栓塞陰道，隔日1次，每次10萬(wàn)U，晚睡前使用，連續(xù)10次用藥，用藥期間禁盆浴及性生活。3個(gè)月為1療程。

1．4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈:細(xì)胞學(xué)檢查及 HPV(16，18)-DNA 陰性，或 HPV(16，18)-DNA 陰性，但細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性，經(jīng)再次宮頸活檢，組織病理學(xué)檢查陰性者;好轉(zhuǎn):組織病理診斷CINⅡ轉(zhuǎn)CINⅠ;或組織病理學(xué)檢查陰性，但HPV(16，18)-DNA仍持續(xù)陽(yáng)性;無(wú)效:治療前后病情無(wú)改變或有進(jìn)展。

1．5 隨訪 ①所有患者于療程結(jié)束后及隨后3、6個(gè)月及12個(gè)月在婦科門(mén)診進(jìn)行薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)(thin cytologic test，TCT)及檢測(cè)人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)16/18型 DNA。細(xì)胞學(xué)結(jié)果為未明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cell of undetermined significance，ASCUS)以上病變或合并HPV(16，18)-DNA陽(yáng)性時(shí)行陰道鏡檢查及宮頸活檢。②療程結(jié)束后及隨后第3個(gè)月行血常規(guī)、肝腎功能檢查。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 組間樣本均數(shù)比較采用方差分析，組間樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)，用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 治療效果比較 比較2組患者結(jié)束治療后及隨后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的治愈率，試驗(yàn)組高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);2組患者的好轉(zhuǎn)比率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見(jiàn)表2。

2．2 藥物不良反應(yīng) 2組患者均未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，停藥后及隨后3個(gè)月后復(fù)查血、肝腎功能檢查均未見(jiàn)異常。

表2 2組患者治療后隨訪情況比較 ［n(%)］

3 討論

CIN LEEP術(shù)后病灶殘留多發(fā)生于術(shù)后6個(gè)月內(nèi)［5］，影響CIN療效主要有以下兩方面因素:①LEEP術(shù)后切緣狀態(tài):當(dāng)病變侵及宮頸錐切標(biāo)本的內(nèi)或外切緣時(shí)，術(shù)后的全子宮標(biāo)本殘留病變發(fā)生率為30% ～90%，切緣陰性的術(shù)后全子宮標(biāo)本殘留病變發(fā)生率為2% ～31%［5］。吳成等［6］對(duì)350例 CIN Ⅱ ～ Ⅲ級(jí)且接受LEEP的患者進(jìn)行隨訪，切緣陽(yáng)性組的病變殘留占50．00%，而切緣陰性患者病變殘留率僅為14．29%，提示LEEP術(shù)后病理學(xué)邊緣陽(yáng)性是復(fù)發(fā)或持續(xù)性CIN的危險(xiǎn)因素。②LEEP術(shù)后HPV持續(xù)感染:HPV持續(xù)感染提示宮頸仍然暴露于主要的致癌因素之下，增加了CIN病變殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為，LEEP術(shù)后6個(gè)月HPV預(yù)測(cè)CIN復(fù)發(fā)或殘留敏感性可達(dá)90%，優(yōu)于細(xì)胞學(xué)的70%，并且可保持至術(shù)后24個(gè)月。Fallani等［7］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)錐切術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月查HPV，隨訪24個(gè)月以上。單因素分析表明，切緣陽(yáng)性和HR-HPV術(shù)后持續(xù)感染是CIN病變復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而多因素分析則表明僅HR-HPV術(shù)后持續(xù)感染是預(yù)測(cè)病變復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

LEEP術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)的患者面臨再切除手術(shù)的抉擇，是困擾臨床醫(yī)師的難題。LEEP常見(jiàn)的并發(fā)癥有出血、感染、宮頸管狹窄等。隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌患者的年輕化和LEEP在CIN治療中的廣泛應(yīng)用，更多的LEEP術(shù)后婦女面臨妊娠，這一點(diǎn)引起了人們的重視。以往LEEP曾被認(rèn)為簡(jiǎn)單易行，對(duì)妊娠結(jié)果無(wú)不良影響，但近年來(lái)越來(lái)越多的研究證實(shí)LEEP會(huì)增加早產(chǎn)的危險(xiǎn)。Jakobsson等［8］對(duì)642例 LEEP后的患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，LEEP使早產(chǎn)危險(xiǎn)性增加兩倍，重復(fù)行LEEP會(huì)使這種危險(xiǎn)性增加5倍，對(duì)于術(shù)前有早產(chǎn)史的患者這種危險(xiǎn)性增加更為明顯。同時(shí)大的(20 mm×12 mm)或重復(fù)錐切比小的(10 mm×10 mm)以及中等大小(15 mm×12 mm)的錐切使早產(chǎn)危險(xiǎn)性增加兩倍。對(duì)于LEEP后病灶殘存的后續(xù)處理需要結(jié)合患者年齡、生育要求、隨診條件及心理承受能力等，綜合評(píng)估并采取合適的措施。目前的治療方案臨床上還存在著分歧，在選擇治療方法時(shí)也缺少循證醫(yī)學(xué)及價(jià)值醫(yī)學(xué)的證據(jù)。有生育要求的部分患者既有得癌癥的恐懼，又擔(dān)心對(duì)生育功能的影響，其焦慮程度較無(wú)生育要求者更為明顯。在考慮再次手術(shù)可能影響宮頸機(jī)能的前提下，我們開(kāi)展本研究，旨在探討如何以中西醫(yī)結(jié)合進(jìn)行有效的保守治療，避免二次手術(shù)創(chuàng)傷，且能阻斷CIN病變的持續(xù)存在甚至進(jìn)展，為臨床醫(yī)師解決這一難題提供了新的途徑。

鑒于CIN病灶殘存與HPV持續(xù)感染有密切關(guān)系，局部治療用藥方面我們采用干擾素栓塞陰道。干擾素抗病毒的作用早已得到肯定，且干擾素可以通過(guò)降低體內(nèi)雌孕激素水平使得宮頸分泌物分泌減少，促進(jìn)病灶修復(fù)。CIN辨病屬中醫(yī)婦科學(xué)“帶下病”的范疇。《傅青主女科》指出，帶下病病因大抵不外“脾氣之虛，肝氣之郁，濕氣之侵，熱氣之逼”，即該病的發(fā)生內(nèi)因?yàn)榍橹臼д{(diào)，氣滯血瘀，木不疏土，克伐脾土，脾失運(yùn)化;外因濕熱毒邪內(nèi)侵，損傷任帶而發(fā)病?；谝陨习l(fā)病機(jī)理，“參柏祛毒湯”基本方選藥為金銀花、苦參、黃柏、甘草。金銀花氣芳香，味微甘苦，是臨床常用的有代表性的清熱解毒藥，對(duì)多種病毒有抑制作用［9］?？鄥?、黃柏均味苦性寒，二者配伍清熱祛濕尤佳。苦參煎劑、苦參堿、氧化苦參堿等可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，均有不同程度的抗腫瘤作用。黃柏則具有抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)的作用［10，11］。甘草為使藥，調(diào)和以上數(shù)味，且同有清熱解毒的功效。辨證為氣滯血瘀型者加莪術(shù)、木香、香附、赤芍、丹皮、桃仁等行氣活血;濕熱下注型加土茯苓、茵陳、澤瀉、敗醬草等清利濕熱;熱毒壅聚型加黃芩、黃連、蒲公英、梔子等清熱解毒;痰濕凝滯型加半夏、竹茹、云苓、薏苡仁、蒼術(shù)等化痰利濕。辨治結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合療法有明顯的優(yōu)勢(shì)。

本研究表明，參柏祛毒湯聯(lián)合干擾素栓治療CINⅠ～Ⅱ級(jí)LEEP術(shù)后病變殘存的臨床有效率顯著高于單純干擾素治療組(P＞0．05)，證明利用中西醫(yī)結(jié)合可以有效降低術(shù)后CIN殘留率，可獲得良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

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