程凡英，李建西，趙 平

（莊浪縣人民醫(yī)院，甘肅 莊浪 744699）

胎兒窘迫是指胎兒子宮內(nèi)缺氧和酸中毒所致的一系列病理狀態(tài)，嚴(yán)重者可造成神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥或發(fā)生胎死宮內(nèi)[1]，主要發(fā)生在臨產(chǎn)過(guò)程中，發(fā)生率為2.7%～38.5%。胎兒窘迫不僅關(guān)系到胎兒的安危，并且對(duì)新生兒窒息有直接影響。新生兒窒息是指嬰兒出生后無(wú)自主呼吸或呼吸抑制而導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥和代謝性酸中毒，是引起新生兒死亡和兒童傷殘的重要原因之一。窒息的本質(zhì)是缺氧，凡是影響胎盤(pán)或肺氣體交換的因素均可引起窒息。窒息可出現(xiàn)于妊娠期，但絕大多數(shù)出現(xiàn)于產(chǎn)程開(kāi)始后。新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）是指各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致的胎兒或新生兒腦損傷。缺氧是HIE發(fā)病的核心，其中圍生期窒息是最主要的原因。由此可見(jiàn)，要消除新生兒窒息及HIE，首先要解除胎兒窘迫。

我科于2010年1月至2012年6月使用納洛酮持續(xù)靜脈微量泵滴注（泵注）治療由不同原因所致的胎兒宮內(nèi)窘迫產(chǎn)婦100例，對(duì)降低新生兒窒息及HIE率、提高1分鐘Apgar評(píng)分效果顯著，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2012年6月在我院產(chǎn)科病房住院的產(chǎn)前身體健康、由不同原因所致急性胎兒宮內(nèi)窘迫、年齡20～30歲、胎齡37～40周的初產(chǎn)婦200名作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀(guān)察組及對(duì)照組各100例。兩組孕婦產(chǎn)前均經(jīng)彩超檢查提示：胎兒胎頭各徑線(xiàn)正常，發(fā)育無(wú)異常；產(chǎn)婦骨盆各徑線(xiàn)、軟產(chǎn)道及會(huì)陰正常，無(wú)頭盆不稱(chēng)。觀(guān)察組中前置胎盤(pán)9例，胎盤(pán)早剝7例，子宮收縮過(guò)強(qiáng)23例，子宮收縮過(guò)頻12例，子宮收縮不協(xié)調(diào)17例，臍帶脫垂14例，臍繞頸18例；對(duì)照組中前置胎盤(pán)6例，胎盤(pán)早剝10例，子宮收縮過(guò)強(qiáng)19例，子宮收縮過(guò)頻15例，子宮收縮不協(xié)調(diào)20例，臍帶脫垂11例，臍繞頸19例。觀(guān)察組中剖宮產(chǎn)29例，經(jīng)陰道分娩71例；對(duì)照組中剖宮產(chǎn)34例，經(jīng)陰道分娩66例。兩組孕母因素、胎盤(pán)因素、臍帶因素、胎兒因素及分娩因素?zé)o顯著性差異，具有可比性。兩組孕婦均無(wú)麻醉藥物及毒品攝入史。

1.2 治療方法

兩組均給予左側(cè)臥位、持續(xù)吸氣（10L/min）、抑制子宮收縮等治療。觀(guān)察組于產(chǎn)前24h給予納洛酮0.4mg/h持續(xù)靜脈泵注，直至胎兒娩出。兩組根據(jù)產(chǎn)程進(jìn)展情況，胎兒缺氧程度，選擇適合的分娩方式，盡快結(jié)束分娩。鹽酸納洛酮注射液由吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司生產(chǎn)（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20066188，規(guī)格 1ml：0.4mg，批號(hào)：120302）。

1.3 觀(guān)察項(xiàng)目及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

觀(guān)察兩組胎動(dòng)、胎心及羊水情況，胎兒娩出后對(duì)新生兒進(jìn)行1分鐘Apgar評(píng)分及HIE臨床分度[2]。胎動(dòng)＜10次/12小時(shí)為異常，胎動(dòng)≥10次/12小時(shí)為正常；胎心＞160次/分（bpm）或＜120bpm為異常；羊水糞染分度：Ⅰ度為淺綠色，Ⅱ度為黃綠色，Ⅲ度為棕黃色，清亮為正常；1分鐘Apgar評(píng)分：0～3分為重度窒息，4～7分為輕度窒息，8～10分為正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組胎動(dòng)、胎心及羊水情況比較

觀(guān)察組胎動(dòng)異常、胎心異常及羊水糞染情況均明顯好于對(duì)照組，經(jīng) χ2檢驗(yàn)（P＜0.01或P＜0.05），差異有顯著性，見(jiàn)表 1。

表1 兩組胎動(dòng)、胎心及羊水情況比較[n（%）]

2.2 兩組新生兒窒息及HIE臨床分度比較

觀(guān)察組新生兒窒息及HIE臨床分度均明顯好于對(duì)照組，經(jīng)χ2檢驗(yàn)（P＜0.01或P＜0.05），差異有顯著性，見(jiàn)表 2。

表2 兩組新生兒窒息及HIE臨床分度比較[n（%）]

2.3 兩組新生兒1分鐘Apgar評(píng)分比較

觀(guān)察組新生兒1分鐘Apgar評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，經(jīng)χ2檢驗(yàn)（P＜0.01或＜0.05），差異有顯著性，見(jiàn)表 3。

表3 兩組新生兒1分鐘Apgar評(píng)分比較[n（%）]

2.4 不良反應(yīng)

觀(guān)察組產(chǎn)婦未出現(xiàn)煩躁、心悸、高血壓、惡心、嘔吐、出汗等常見(jiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 胎兒窘迫發(fā)生的病理學(xué)機(jī)制

胎兒宮內(nèi)窘迫及分娩會(huì)使新生兒處于應(yīng)激狀態(tài)，有資料證實(shí)應(yīng)激狀態(tài)下，腦垂體分泌β-內(nèi)啡肽（β-EP）增加，血液β-EP濃度升高，對(duì)意識(shí)狀態(tài)和呼吸、循環(huán)均有強(qiáng)烈的抑制作用，并有抑制前列腺素和兒茶酚胺的心血管效應(yīng)，導(dǎo)致血壓下降[3]；同時(shí)亦可減少腦血流量，促進(jìn)和加重腦損傷，故不利于生命體征的維持及心肺腦復(fù)蘇[4]。錢(qián)培德等[5]報(bào)道分娩過(guò)程使新生兒處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦釋放因子促使腦垂體前葉大量釋放β-EP，進(jìn)而產(chǎn)生呼吸抑制以及肺換氣不足，導(dǎo)致缺氧、窒息。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Apgar評(píng)分與新生兒腦脊液內(nèi)內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)（OLS）含量呈負(fù)相關(guān)。OLS參與HIE的病理生理變化全過(guò)程。血漿β-EP及腦脊液中β-EP含量增高與HIE密切相關(guān)，且病情愈重，β-EP釋放愈多[6]。有報(bào)道稱(chēng)，圍產(chǎn)期窒息新生兒血漿及腦脊液中腦啡肽、β-EP及強(qiáng)啡肽均增高，窒息愈重，其含量愈高，說(shuō)明β-EP參與了新生兒窒息后腦損傷的病理生理過(guò)程[7]。胎兒窘迫是由母、胎的各種因素引起的以胎兒缺氧、酸中毒為主要表現(xiàn)的癥候群，重者可導(dǎo)致新生兒缺氧缺血性腦病，后者是嚴(yán)重的致死和致殘性疾病，目前尚無(wú)確實(shí)有效的治療方法。胎兒窘迫和新生兒窒息時(shí)的缺氧缺血及隨后的再灌注，在胎兒及新生兒體內(nèi)產(chǎn)生大量的自由基，造成胎兒組織器官的損傷，尤其是腦神經(jīng)損傷。氧自由基及其介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)在組織缺氧再灌注損傷的發(fā)生、發(fā)展中的作用已經(jīng)得到證實(shí)[8]。有人通過(guò)胎鼠宮內(nèi)窘迫模型的建立發(fā)現(xiàn)隨著缺氧時(shí)間延長(zhǎng)，氧自由基產(chǎn)生越多，造成組織的損傷越嚴(yán)重；同時(shí)發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)窘迫后腦組織是最先受損的部位[9]。

3.2 胎兒窘迫需要治療的重要意義

隨著胎兒醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，我們?cè)絹?lái)越多地遇到胎兒器官和功能的保護(hù)任務(wù)，“胎兒也是病人”的觀(guān)念逐漸得到越來(lái)越多的認(rèn)可，胎兒重要器官的保護(hù)越來(lái)越受到重視[10]。胎兒宮內(nèi)窘迫是引起圍產(chǎn)兒死亡的重要原因，且可能對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)造成后遺癥和引起其他器官系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至影響以后的成長(zhǎng)[11]。“將胎兒作為病人”是國(guó)際胎兒學(xué)會(huì)宣言的標(biāo)題，胎兒宮內(nèi)治療不僅涉及胎兒，還影響母體[12]。胎兒宮內(nèi)藥物治療已被婦產(chǎn)科界廣泛應(yīng)用[13]。窒息的本質(zhì)是缺氧，缺氧是HIE發(fā)病的核心，胎兒窘迫是導(dǎo)致新生兒窒息及HIE的根本原因，新生兒窒息及HIE則是胎兒窘迫的延續(xù)，故胎兒窘迫治療，即胎兒宮內(nèi)藥物治療的及時(shí)與否，直接影響新生兒窒息及HIE的預(yù)后，因此，胎兒窘迫的治療對(duì)于改善新生兒窒息及HIE的預(yù)后至關(guān)重要。

3.3 納洛酮治療胎兒窘迫的藥理學(xué)機(jī)制

納洛酮又稱(chēng)丙烯嗎啡酮，為羥二氫嗎啡酮的衍生物，靜脈和氣管內(nèi)給藥1～2min起效，肌注和皮下注射5～10min起效，口服效果差。納洛酮的血漿半衰期為90min，作用持續(xù)時(shí)間為45～90min，能自由通過(guò)血腦屏障，其通過(guò)速度是嗎啡的12倍，腦內(nèi)濃度比血漿濃度高4.6倍，主要在肝內(nèi)代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)尿排出。納洛酮臨床常用劑量為0.4～0.8m g，美國(guó)食品藥物管理局（F D A）推薦采用連續(xù)滴注法，成人以0.4～0.8m g/h的速度靜脈滴注為宜，兒童及新生兒（包括早產(chǎn)兒）均為0.1m g/k g。納洛酮的作用機(jī)理：納洛酮為阿片受體競(jìng)爭(zhēng)性藥物，它與分布在腦干等部位的阿片受體結(jié)合后，能有效阻斷阿片類(lèi)藥物及OLS引發(fā)的各種效應(yīng)，其中β-EP是OLS中生物活性最強(qiáng)的一種。OLS主要生理作用：（1）鎮(zhèn)痛作用：針刺麻醉效應(yīng)與OLS升高有關(guān)。（2）抑制呼吸：OLS通過(guò)降低腦干神經(jīng)細(xì)胞對(duì)二氧化碳的敏感性而抑制呼吸。新生兒及早產(chǎn)兒周期性呼吸暫停及低血壓與血漿及腦脊液中的內(nèi)啡肽水平增高有關(guān)。（3）降低血壓，減慢心率。（4）能促進(jìn)垂體釋放生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素等；抑制促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和垂體后葉素的釋放，可升高血糖。（5）促進(jìn)缺血性腦水腫的形成和發(fā)展。OLS以上作用均可被納洛酮逆轉(zhuǎn)。納洛酮與阿片受體的親和力超過(guò)內(nèi)源性阿片肽的2～3倍，可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗應(yīng)激狀態(tài)下大量?jī)?nèi)源性阿片肽產(chǎn)生的廣泛病理生理效應(yīng)[14]，特別是能逆轉(zhuǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)呼吸、循環(huán)的抑制效應(yīng)。此外，納洛酮能降低血漿β-EP水平，阻斷腦內(nèi)OLS的繼續(xù)損傷，增加腦血液和腦灌注壓，減輕腦水腫與腦細(xì)胞壞死，解除β-EP對(duì)呼吸、心血管系統(tǒng)交感神經(jīng)功能的抑制作用，使中樞性呼吸衰竭得以改善，心輸出量增加，全身血液循環(huán)在得到改善的同時(shí)，腦部血氧供應(yīng)增加。納洛酮還具有非阿片受體拮抗作用[5]：（1）抗氧化作用；（2）穩(wěn)定肝臟溶酶體膜，減少生物活性因子的釋放，抑制花生四烯酸代謝，抑制血小板聚集，防止彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生；（3）恢復(fù)膜泵N a+-AT P酶的功能，使離子轉(zhuǎn)運(yùn)正常進(jìn)行，解除細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，減少或避免細(xì)胞死亡。納洛酮可逆轉(zhuǎn)腦缺氧缺血后神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)，阻斷繼發(fā)性腦損傷的發(fā)病過(guò)程[6]，提高胎兒對(duì)缺氧的耐受性。使用納洛酮時(shí)應(yīng)注意孕婦分娩前4h是否有注射麻醉藥史，同時(shí)母親疑似吸毒者或持續(xù)使用美沙酮的新生兒不可用納洛酮，否則會(huì)導(dǎo)致新生兒嚴(yán)重驚厥[15]。

綜上所述，在胎兒窘迫的病理生理變化過(guò)程中自紿至終有β-EP及自由基等的參與，且基于以上胎兒窘迫、窒息及HIE的發(fā)病均與缺氧所致的β-EP增高及自由基損傷密切相關(guān)的原理，納洛酮恰既有β-EP拮抗作用，也有非阿片受體拮抗作用，故為納洛酮治療胎兒窘迫及其所導(dǎo)致的窒息與HIE提供了理論依據(jù)。納洛酮治療新生兒窒息及HIE臨床研究已久[16]，但從窒息及HIE的源頭——胎兒窘迫開(kāi)始使用納洛酮治療，目前國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。傳統(tǒng)納洛酮治療新生兒窒息、HIE是從窒息發(fā)生及腦缺氧損傷出現(xiàn)后開(kāi)始，盡管從現(xiàn)有報(bào)道中看出療效不錯(cuò)，但感到遺憾的是仍未從窒息及HIE的源頭——胎兒窘迫上解決問(wèn)題，仍感“用藥太晚”，因?yàn)樘壕狡仁菍?dǎo)致新生兒窒息及HIE的根本原因。本研究中，觀(guān)察組在使用納洛酮后，無(wú)論在胎動(dòng)、胎心及羊水改善方面，還是1分鐘Ap g a r評(píng)分、窒息及HIE臨床分度方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.01或＜0.05，差異有顯著性，且在治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，不失為胎兒窘迫治療的一種新方法，值得借鑒。

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