張黎黎，王莉，陳卓，張林，劉堃

近年來(lái)肺癌已成為我國(guó)發(fā)病率和死亡率上升最快的癌癥，且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型[2]，60%的晚期NSCLC患者在獲得診斷時(shí)年齡≥65歲[3]。老年人(≥60歲)的NSCLC發(fā)病較為隱匿，預(yù)后較差。以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案可明顯提高晚期NSCLC患者的生存率[4]，但老年人個(gè)體差異較大，同一化療方案對(duì)不同患者的療效可存在明顯差異，可能與個(gè)體對(duì)鉑類(lèi)化療藥物的敏感性不同有關(guān)。本研究分析了以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療方案治療117例老年晚期NSCLC的療效，分析其臨床病理特征等因素與預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床用藥和預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科2007年2月－2008年2月采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療方案治療的老年NSCLC患者117例，均經(jīng)組織病理學(xué)確診，其中男80例(68.38%)，女37例(31.62%)，年齡60～76歲，平均65歲。臨床分期：Ⅲ期63例(53.85%)，Ⅳ期54例(46.15%)。病理類(lèi)型：鱗癌47例(40.17%)，腺癌52例(44.44%)，腺鱗癌3例(2.56%)，大細(xì)胞癌5例(4.27%)，其他10例(8.55%)。分化程度：低分化31例(26.50%)，中分化36例(30.77%)，高分化8例(6.84%)，中低分化27例(23.08%)，中高分化15例(12.82%)。手術(shù)方式：肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)40例(34.19%)，局部切除術(shù)6例(5.13%)，肺癌根治術(shù)71例(60.68%)。

1.2 治療方法 按照接受化療方案的不同將患者分為GP組40例(34.19%)，NP組35例(29.91%)，TP組32例(27.35%)，其他化療藥物組10例(8.55%)。GP方案：吉西他濱(GEM)1250mg/m2(d1，d8)+順鉑(DDP/PDD)30～40mg/m2(d2－d4)或卡鉑(CBP)400～500mg/m2(d2)，靜脈滴注，治療3個(gè)周期。21d為1個(gè)周期。

NP方案：長(zhǎng)春瑞濱(NVB)25mg/m2(d1，d8)+順鉑30～40mg/m2(d2－d5)，靜脈滴注，治療4個(gè)周期。28d為1個(gè)周期。

TP方案：紫杉醇(TAX/PTX)150～240mg/m2(d1)+順鉑30～40mg/m2(d2－d4)或者卡鉑400～500mg/m2(d2)，靜脈滴注，治療3個(gè)周期。21d為1個(gè)周期。

其他化療方案：①培美曲塞(Alimta) 500mg/m2(d1)+卡鉑300mg/m2，靜脈滴注，治療3個(gè)周期。21d為1個(gè)周期。②甲基芐肼(PCB) 240mg/m2+卡鉑400mg/m2，靜脈滴注，治療3個(gè)周期。21d為1個(gè)周期。

在用藥前﹑用藥過(guò)程中及用藥后定期檢測(cè)血﹑尿常規(guī)及肝﹑腎功能。如出現(xiàn)白細(xì)胞＜3.5×109/L﹑血小板＜75×109/L并伴惡心嘔吐；腎功能減退早期，如尿中白細(xì)胞10個(gè)/HP﹑紅細(xì)胞10個(gè)/HP﹑管型5個(gè)/HP以上者；血清肌酐＞186mmol/L；過(guò)敏反應(yīng)；在用藥過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有腎病史﹑腎功能不良或中耳炎時(shí)，應(yīng)停止用藥。每個(gè)化療周期結(jié)束后復(fù)查上述指標(biāo)。每周期用藥第3天及第6天常規(guī)行心電圖﹑血常規(guī)﹑尿常規(guī)﹑肝功能和腎功能檢查。

1.3 主要療效分析 短期療效：給藥1個(gè)療程后按WHO實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定。完全緩解(complete remission，CR)為腫瘤病灶完全消失，無(wú)新的病灶出現(xiàn)，維持4周以上；部分緩解(partial remission，PR)為腫瘤病灶最大橫徑與最大垂直徑的乘積縮小50%以上，維持4周以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)為腫瘤病灶最大橫徑與最大垂直徑的乘積縮小不到50%，增大不超過(guò)25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；進(jìn)展(progressive disease，PD)為腫瘤病灶最大橫徑與最大垂直徑乘積增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新病灶。其中CR與PR視為化療有效。長(zhǎng)期療效的隨訪(fǎng)：從患者出院起隨訪(fǎng)至2013年2月28日，以電話(huà)和走訪(fǎng)相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪(fǎng)，計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)，后者定義為從化療開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料應(yīng)用方差分析。生存率的計(jì)算以及生存曲線(xiàn)的繪制和描述采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)，采用log-rank進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 本研究中的老年晚期NSCLC患者接受了不同的一線(xiàn)含鉑化療方案，其中各組患者的性別﹑年齡﹑病理類(lèi)型﹑臨床分期﹑分化程度﹑手術(shù)方式差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

2.2 短期療效 接受不同含鉑化療方案的療效比較見(jiàn)表2。GP組40例中18例有效，占45.0%；NP組35例中17例有效，占48.6%；TP組32例中15例有效，占46.8%；其他組10例中6例有效，占60.0%。各組近期療效兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 遠(yuǎn)期療效 隨訪(fǎng)截止日期為2013年2月28日。所有117例患者均獲隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間12～63個(gè)月(中位值37.5個(gè)月)。到隨訪(fǎng)截止，僅9例患者存活(GP組﹑TP組﹑NP組和其他化療藥物組分別為3例﹑1例﹑4例﹑1例)。GP組﹑TP組﹑NP組和其他化療藥物組的PFS分別為6.0﹑5.2﹑6.1﹑5.5個(gè)月，中位PFS為5.7月(95%CI 4.9～6.5)，各組PFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖1)。本組117例NSCLC患者的1﹑3﹑5年生存率分別為47.23%﹑17.52%，8.05%。

表1 接受不同含鉑化療方案患者一般資料的構(gòu)成比Tab.1 General information of patients received different platinum-based first-line chemotherapy regimens

表2 各組患者化療療效比較Tab.2 Comparisons of efficacy among platinum-based different chemotherapy regimens

2.4 預(yù)后影響因素

2.4.1 單因素分析 不同性別﹑手術(shù)方式﹑病理類(lèi)型的患者1﹑3﹑5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而不同臨床分期和分化程度患者的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表3)。

2.4.2 多因素分析 將5個(gè)可能影響預(yù)后的臨床病理因素(性別﹑病理類(lèi)型﹑分化程度﹑臨床分期﹑手術(shù)方式)采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示分化程度(P=0.015)和臨床分期(P=0.029)是影響老年晚期NSCLC患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素(表4)。

2.5 安全性分析 各組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制﹑腎功能不全﹑胸痛﹑胃腸道反應(yīng)﹑肝功能衰退，其中骨髓抑制最為突出，其次為胃腸道反應(yīng)。不良反應(yīng)均可經(jīng)對(duì)癥治療緩解。出現(xiàn)白細(xì)胞下降患者的比例GP組為37.5%，TP組15.6%，NP組42.9%，其他方案組10.0%，4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其他不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)﹑胸痛﹑肝功能損害和腎功能損害的發(fā)生率各組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表5)。

圖1 各組患者PFS比較Fig.1 Comparison of progression-free survival of patients among the 4 groups

表3 臨床病理因素對(duì)患者1﹑3﹑5年生存率的影響Tab.3 Effects of clinicopathological factors on 1-, 3- and 5-year survival rate of NSCLC patients

表4 NSCLC預(yù)后影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果Tab.4 Analysis with Cox proportional-hazards regression model for prognosis of NSCLC

3 討 論

近年來(lái)NSCLC在我國(guó)發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，占肺癌總數(shù)的80%[5-7]?；熓峭砥贜SCLC的主要治療方法，可使死亡率降低27%﹑1年存活率提高10%[8-9]。目前一般認(rèn)為含鉑聯(lián)合化療方案治療NSCLC的有效率最高[2-3,10]。本研究以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療方案治療的117例老年晚期NSCLC患者中，GP組有效率為45.0%﹑NP組為48.6%﹑TP組為46.8%﹑其他組為40.0%，高于Minami等[11]報(bào)道的臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果(GP有效率16.7%﹑TP有效率36%)，而低于Lv等[12]報(bào)道的回顧性研究結(jié)果(GP方案有效率53%﹑TP方案有效率62%)考慮與研究人群不同有關(guān)。本文的研究對(duì)象為老年人，而老年晚期NSCLC患者對(duì)含鉑一線(xiàn)化療的耐受性較好[3]。另外，可能與老年人的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度較慢，但對(duì)藥物的敏感性較高，有效率也相對(duì)較高有關(guān)。Gridelli等[13]對(duì)SWOG-9509﹑ECOG5592﹑ECOGl594﹑CALGB9730等8項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示老年組與非老年組的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其他項(xiàng)目(如生活質(zhì)量和毒副作用)在兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示老年患者接受化療有效，與本研究結(jié)果一致。本研究中4種含鉑化療方案均對(duì)老年晚期NSCLC患者有效，且其PFS之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

影響NSCLC的預(yù)后因素有多種，包括性別﹑年齡﹑臨床分期﹑病理類(lèi)型﹑分化程度﹑手術(shù)方式等。羅揚(yáng)等[14]報(bào)道性別﹑病理類(lèi)型﹑分化程度對(duì)NSCLC患者的生存率無(wú)明顯影響。本研究進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別﹑手術(shù)方式﹑病理類(lèi)型對(duì)NSCLC患者的1﹑3﹑5年生存率無(wú)明顯影響(P＞0.05)，而不同臨床分期﹑分化程度的患者1﹑3﹑5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。多因素回歸分析結(jié)果顯示，分化程度(P=0.015)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，與羅揚(yáng)等[14]的報(bào)道不一致，而與何丹等[15]的報(bào)道相符。此外，本研究多因素分析結(jié)果顯示臨床分期(P=0.029)也是影響NSCLC預(yù)后的獨(dú)立因素，與多數(shù)研究結(jié)果一致。

表5 各組不良反應(yīng)的發(fā)生情況Tab.5 Occurrence of adverse effects in the 4 groups of patients

由于老年人之間存在個(gè)體差異，同一病理類(lèi)型和臨床分期的老年晚期NSCLC患者對(duì)同一化療方案的不良反應(yīng)也不同。比較本研究中4種化療方案的不良反應(yīng)，白細(xì)胞降低發(fā)生率為37.5%，TP組為15.6%，NP組為42.9%，其他組為10.0%，其中以NP組最為嚴(yán)重，4組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而胃腸道反應(yīng)﹑胸痛﹑肝功損害和腎功能損害的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與梅同華等[2]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療方案治療老年晚期NSCLC療效較好，能使患者的癥狀得到有效控制，化療不良反應(yīng)少，為老年晚期NSCLC患者的臨床用藥和預(yù)后判斷提供了依據(jù)。

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