張海艷，李立安，李亞里，孟元光

1南開大學(xué)，天津 300071；2解放軍總醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100853

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)為女性生殖道常見三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%~30%。2010年國(guó)際腫瘤組織(National Cancer Institute，NCI)指南指出，美國(guó)子宮內(nèi)膜癌年均新發(fā)病43 470人，年均死亡7 950人，近年發(fā)病率處于上升趨勢(shì)[1-2]。我國(guó)2010年醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病已進(jìn)入女性前十大惡性腫瘤之列[3]。免疫組化標(biāo)記物與許多臨床病理特征及預(yù)后有關(guān)，是預(yù)測(cè)預(yù)后和指導(dǎo)治療的重要依據(jù)。HER家族成員是人類表皮生長(zhǎng)因子受體，具有酪氨酸酶活性，參與多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的調(diào)節(jié)。HER-1為HER-1基因編碼的170kU的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)家族受體家族成員之一，其過表達(dá)介導(dǎo)的異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞增殖、分化和遷移、凋亡和血管發(fā)生有關(guān)，常用于評(píng)估子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞增殖情況的指標(biāo)。HER-2/neu基因是編碼第二人體表皮生長(zhǎng)因子受體的癌基因，主要在胚胎發(fā)育時(shí)開始表達(dá)，成年后正常組織中可少量檢測(cè)，該基因在惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中起重要作用。本文主要探討HER-1，HER-2在EC的表達(dá)特點(diǎn)與病理要素及預(yù)后的關(guān)系。

資料和方法

1資料 回顧我院2005年1月-2011年3月期間EC資料共243例，排除無(wú)有效免疫組化標(biāo)記物資料，得出HER-1資料158例，HER-2資料171例。資料納入標(biāo)準(zhǔn)：行腹腔鏡或開腹分期手術(shù)治療；術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)子宮內(nèi)膜癌；資料完整，有明確隨訪結(jié)果。資料排除標(biāo)準(zhǔn)：不手術(shù)及單純放化療患者；非開腹及腹腔鏡手術(shù)及非分期手術(shù)；患者依從性差，資料不完整。

2 標(biāo)本處理 入選術(shù)式有腹腔鏡和開腹手術(shù)，均行EC分期手術(shù)。組織標(biāo)本用中性緩沖甲醛液固定，常規(guī)HE染色，并做婦科相關(guān)免疫組化。免疫組化染色采用Elivision法，檢測(cè)HER-1、HER-2的表達(dá)情況。

3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 表達(dá)水平：陰性<5%，+≤25%，++≤50%，+++≤75%，++++>75%。分化程度：G1包括高、高-中分化；G2包括中、中-低分化；G3包括低、未分化。浸潤(rùn)深度及分期均根據(jù)FIGO2009分期標(biāo)準(zhǔn)劃分。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，樣本構(gòu)成率間的比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)關(guān)系用Spearman或Pearson分析法。預(yù)后采用Kaplan-meier分析法，表達(dá)不同水平間的比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 隨訪情況 平均隨訪3~61(25.775±15.849)個(gè)月。HER-1共158例，22例缺失組織分級(jí)記錄；36例缺失浸潤(rùn)深度記錄。HER-2共171例，76例缺失組織分級(jí)記錄，8例缺失浸潤(rùn)深度記錄，14例不能進(jìn)行分期。HER-1陰性106例，均生存；+50例，死亡4例；++2例，死亡1例。HER-2陰性99例，死亡4例；+64例，死亡1例；++7例，全部生存；+++1例，生存。

2 HER-1表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系 HER-1與組織分級(jí)、浸潤(rùn)深度及分期無(wú)關(guān)(P＞0.05)(表1)；控制了ER、PR、P53、PTEN、HER-2等因素后，結(jié)果提示：HER-1與EC生存率呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，表達(dá)越高，預(yù)后越差(圖1)。

3 HER-2的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系 HER-2與子宮內(nèi)膜癌的分化程度、浸潤(rùn)深度及病理分期無(wú)相關(guān)關(guān)系 (P＞0.05)(表 1)； 控制了 ER、PR、P53、PTEN、HER-1等因素后，結(jié)果提示：HER-2表達(dá)陽(yáng)性與陰性生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；其表達(dá)不同水平間的生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)(圖1)。

討 論

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國(guó)家女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。分期，浸潤(rùn)深度，組織分級(jí)常作為評(píng)估病情的重要指標(biāo)。免疫組化與分期、組織分級(jí)及臨床特點(diǎn)等具有相關(guān)關(guān)系，可輔助診斷，評(píng)估預(yù)后，指導(dǎo)治療。

酪氨酸酶受體家族成員包括HER-1、2、3和4，由可與細(xì)胞間活性物質(zhì)相結(jié)合的活性配體結(jié)構(gòu)域和有酶活性的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成。表皮生長(zhǎng)因子、雙調(diào)蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α等信號(hào)分子可與HER-1特異結(jié)合，使HER受體磷酸化，并通過PKB/Akt、Ras/MAP等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡的調(diào)節(jié)；通過自/旁分泌等途徑實(shí)現(xiàn)致腫瘤作用[4]。HER-1基因擴(kuò)增，可致HER-1過表達(dá)[5]，進(jìn)而介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移及抗凋亡。文獻(xiàn)報(bào)道，HER家族成員的過表達(dá)可降低乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌的預(yù)后[6-8]，在本文研究中，HER-1過表達(dá)與EC的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道相同。

HER-2基因是人類原癌基因，定位于人染色體17q21，參與人類多種腫瘤的發(fā)病。正常情況下，HER-2處于非激活狀態(tài)，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的調(diào)節(jié)，當(dāng)受到某些致癌因素作用后，主要以基因擴(kuò)增和過度表達(dá)的形式被激活，變?yōu)榛罨陌┗?，促進(jìn)細(xì)胞癌變和癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。Ross[9]總結(jié)了近10年內(nèi)107篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的39 730例乳腺癌患者資料，認(rèn)為HER-2過表達(dá)與乳腺癌的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移相關(guān)；另有文獻(xiàn)報(bào)道，HER-2在胃癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌中均存在擴(kuò)增和過度表達(dá)[10]，此時(shí)，腫瘤呈現(xiàn)浸潤(rùn)度深，轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，預(yù)后差，對(duì)治療抵抗性強(qiáng)的特點(diǎn)[11]。本文研究，HER-2與EC的病理及預(yù)后無(wú)關(guān)，有待于進(jìn)一步大樣本及多中心研究證實(shí)。

圖1 HER-1， HER-2的生存函數(shù)圖Fig. 1 Survival curves for HER-1 and HER-2

表1 HER-1，HER-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)Tab. 1 Expression of HER-1 and HER-2 in EC

免疫組化指標(biāo)與腫瘤的生長(zhǎng)及預(yù)后的相關(guān)，使針對(duì)性基因靶向治療成為可能。Nardone[12]報(bào)道，HER-1抑制劑具有較好的抗腫瘤作用，可改善生活質(zhì)量，為抗腫瘤新型治療方法之一，在腫瘤患者應(yīng)用已達(dá)40%~90%。應(yīng)用的藥物有：Cetuximab[13]、Erlotinib[14]，以及HER-1/2聯(lián)合抑制劑Lapatinib[15]，這給難治型癌癥患者帶來生存希望。

1 Morice P， Castaigne D. Advances in the surgical management of invasive cervical Cancer［J］. Curr Opin Obstet Gynecol， 2005， 17（1）： 5-12.

2 Dursun P， LeBlanc E， Nogueira MC. Radical vaginal trachelectomy（Dargent's operation）： a critical review of the literature［J］. Eur J Surg Oncol， 2007， 33（8）：933-941.

3 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 2010中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒［EB/OL］.http：//www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2010/2010t9/sheet006.htm．

4 Neto AS， Tobias-Machado M， Wroclawski ML， et al. Molecular oncogenesis of prostate adenocarcinoma： role of the human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2/neu）［J］. Tumori， 2010， 96（5）：645-649.

5 Pintens S， Neven P， Drijkoningen M， et al. Triple negative breast cancer： a study from the point of view of basal CK5/6 and HER-1［J］.J Clin Pathol， 2009， 62（7）：624-628.

6 Leibl S， Bodo K， Gogg-Kammerer M， et al. Ovarian granulosa cell tumors frequently Express EGFR （Her-1）， Her-3， and Her-4： An immunohistochemical study［J］. Gynecol Oncol， 2006， 101（1）：18-23.

7 Witton CJ， Reeves JR， Going JJ， et al. Expression of the HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast Cancer［J］. J Pathol，2003， 200（3）： 290-297.

8 Kountourakis P， Pavlakis K， Psyrri A， et al. Prognostic significance of HER3 and HER4 protein expression in colorectal adenocarcinomas［J］. BMC Cancer， 2006，6 ：46.

9 Ross JS， Slodkowska EA， Symmans WF， et al. The HER-2 receptor and breast Cancer： ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine［J］. Oncologist， 2009， 14（4）： 320-368.

10 Bahnassi AA， Zekri AR， El-Houssini S， et al. Hepatitis C virus-NS3P in relation to p53， p21waf， mdm2， p21-ras and c-erbB2 in hepatocarcinogenesis［J］. Gastroenterol Hepatol， 2005， 20（11）：1731-1740.

11 Santin AD， Bellone S， Van Stedum S， et al. Amplification of c-erbB2 oncogene： a major prognostic indicator in uterine serous papillary carcinoma［J］. Cancer， 2005， 104（7）：1391-1397.

12 Nardone B， Nicholson K， Newman M， et al. Histopathologic and immunohistochemical characterization of rash to human epidermal growth factor receptor 1 （HER1） and HER1/2 inhibitors in Cancer patients［J］. Clin Cancer Res， 2010， 16（17）： 4452-4460.

13 De Laurentiis M， Cancello G， Zinno L， et al. Targeting HER2 as a therapeutic strategy for breast Cancer： a paradigmatic shift of drug development in oncology［J］. Ann Oncol， 2005， 16 Suppl 4（16）：iv7-i13.

14 Jasas KV， Fyles A， Elit L， et al. Phase II study of erlotinib（OSI 774） in women with recurrent or metastatic endometrial cancer：NCIC CTG IND-148［J］. J Clin Oncol， 2004，22（S14）：453.

15 Obajimi O. Lapatinib as a chemotherapeutic drug［J］. Recent Pat Anticancer Drug Discov， 2009， 4（3）：216-226.