郝 蕊，周桂花

（1.皖南醫(yī)學(xué)院， 安徽蕪湖241002； 2.淮南職業(yè)技術(shù)學(xué)院， 安徽淮南232001）

睡眠（sleep）是人和動(dòng)物正常的生理活動(dòng)，保證睡眠質(zhì)量才能保證大腦正常發(fā)揮其生理功能，包括正常的學(xué)習(xí)與記憶功能。睡眠剝奪（sleep deprivation，SD）是指由于生活工作的需要、周圍環(huán)境或其他原因而無法保證正常的睡眠。通常SD是指24小時(shí)內(nèi)的睡眠時(shí)間少于4個(gè)小時(shí)，并引起一系列學(xué)習(xí)、記憶、免疫以及情緒等一系列改變的狀況，隨著時(shí)間的累加，SD可能會(huì)導(dǎo)致生理、心理以及行為的變化［1］?，F(xiàn)代生活節(jié)奏緊張，SD現(xiàn)象非常普遍，這嚴(yán)重影響了人們的正常生活。正常人每日睡眠時(shí)間約八小時(shí)，正常的睡眠可以保證大腦和身體及時(shí)休整和恢復(fù)。有效提高睡眠質(zhì)量，能夠保證人們有規(guī)律地工作、學(xué)習(xí)和生活。隨著人民生活水平的提高和對(duì)健康的重視，睡眠已成為學(xué)者們研究關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

經(jīng)驗(yàn)的獲得或發(fā)展稱為學(xué)習(xí)；經(jīng)驗(yàn)的儲(chǔ)存和再現(xiàn)稱為記憶。處于睡眠狀態(tài)的機(jī)體，腦內(nèi)的蛋白質(zhì)合成增加，利于新的突觸聯(lián)系的建立并且對(duì)學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)有很大的促進(jìn)作用［2］。若長(zhǎng)期嚴(yán)重的SD就會(huì)導(dǎo)致人或動(dòng)物產(chǎn)生負(fù)性情緒，學(xué)習(xí)記憶受損、思維紊亂等表現(xiàn)［3］。

一 睡眠剝奪對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響

睡眠對(duì)學(xué)習(xí)記憶的形成有著非常重要的作用。良好的睡眠利于鞏固學(xué)習(xí)記憶的內(nèi)容。1929年，Haas Berger發(fā)現(xiàn)腦電波在睡眠和覺醒狀態(tài)有差異［4］。根據(jù)腦電圖的形態(tài)差異，可將睡眠分為不同時(shí)相，主要由快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement，REM）和非快速眼動(dòng)睡眠（non－rapid eye movement，NREM）兩個(gè)階段組成，兩者交替進(jìn)行并且有規(guī)律的循環(huán)。徐健等研究結(jié)果表明，快速眼動(dòng)睡眠會(huì)在學(xué)習(xí)后明顯增加，掌握了學(xué)習(xí)內(nèi)容后，快速眼動(dòng)睡眠量也會(huì)降低至正常水平，在學(xué)習(xí)后的特定時(shí)間段快速眼動(dòng)睡眠會(huì)集中增多，稱為異相睡眠窗。若在異相睡眠窗階段發(fā)生SD，學(xué)習(xí)效果與記憶功能會(huì)受到明顯的損害［5］。Maquet P等進(jìn)一步研究顯示，非快速眼動(dòng)睡眠和的快速眼動(dòng)睡眠對(duì)促使記憶的形成都有很重要的作用［2］。

目前通過對(duì)大鼠SD研究表明，SD不僅會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)成績(jī)出現(xiàn)明顯的下降，隨著時(shí)間的累加，SD帶來的影響會(huì)越來越明顯，同時(shí)大鼠的腦電活動(dòng)改變與學(xué)習(xí)記憶能力的下降具有顯著相關(guān)性。但也有少數(shù)研究出現(xiàn)SD的早期（主要為SD第一天）會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力的加強(qiáng)，多少認(rèn)為是SD所產(chǎn)生的應(yīng)激所致，這可能與實(shí)驗(yàn)的方法、材料等因素有關(guān)系。

二 睡眠剝奪影響學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制

（一） 長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)（long－term potentiation，LTP）機(jī)制

作為一種經(jīng)典的電生理指標(biāo)，海馬LTP經(jīng)常在神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性的研究中被應(yīng)用。目前，LTP常被分為依賴N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）NMDA受體的LTP和非依賴NMDA受體的LTP。NMDA受體通道的激活是LTP形成的前提條件。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)期SD能夠?qū)е麓笫蟮目臻g學(xué)習(xí)記憶能力下降，原因是由NMDA受體介導(dǎo)的海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞的LTP受到了長(zhǎng)期SD的抑制。

多巴胺（dopamine，DA）作為一種大腦中非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與調(diào)節(jié)睡眠與覺醒相關(guān)的行為，而SD所引起的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變也與之有著密切的關(guān)系。DA從突觸前膜釋放后，由受體結(jié)合并發(fā)揮其重要的生理調(diào)節(jié)功能。DA受體主要包括D1～D5等5種亞型。通過對(duì)D1受體以及下游的AC／cAMP／PKA信號(hào)通路的影響，而實(shí)現(xiàn)對(duì)海馬長(zhǎng)LTP效應(yīng)的抑制作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，若DA在下丘腦的釋放量下降，會(huì)導(dǎo)致下丘腦HPA軸的活性改變。

（二） 一氧化氮（NO）神經(jīng)毒性作用

研究證實(shí)，SD后大鼠海馬組織內(nèi)的NO含量會(huì)出現(xiàn)明顯的升高，而這種升高會(huì)引起氧化應(yīng)激，勢(shì)必導(dǎo)致氧自由基的生成都明顯增多，釋放明顯加快，從而導(dǎo)致腦神經(jīng)元的損傷以及記憶能力下降；而且可能會(huì)對(duì)線粒體功能的功能產(chǎn)生抑制作用，造成DNA和神經(jīng)細(xì)胞的損傷，因此會(huì)引起記憶功能的下降。NO濃度的升高不僅能夠?qū)Χ喾N呼吸鏈有抑制作用，而且對(duì)與檸檬酸循環(huán)相關(guān)的酶和DNA復(fù)制的限速酶也有抑制作用；體內(nèi)的過氧化亞硝基陰離子（ONOO－）可由NO與超氧陰離子（O2－）相互作用而形成，過氧化亞硝基陰離子（ONOO－）的分解產(chǎn)物羥基（－OH）及二氧化氮自由基（NO2－）都具有強(qiáng)毒性作用，可損傷細(xì)胞，引起線粒體功能紊亂，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致大量的氧自由基生成，會(huì)顯著的抑制動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力。

（三） 磷酸化環(huán)磷酸腺苷相應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）的影響機(jī)制

突觸的結(jié)構(gòu)或者功能的變化都與學(xué)習(xí)和記憶功能密切相關(guān)。作為突觸前終末的特異性標(biāo)記物之一，磷酸化環(huán)磷酸腺苷相應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）是對(duì)突觸可塑性變化過程有非常重要的影響。有研究表明，pCREB在腦組織神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)廣泛存在，對(duì)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)以及海馬記憶的形成中起重要作用。研究報(bào)道，SD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力的下降與海馬中pCREB的含量出明顯降低進(jìn)一步阻礙學(xué)習(xí)記憶中的突觸形成有著密切的聯(lián)系。

（四） 其他機(jī)制

另有研究表明大鼠腦內(nèi)的5－羥色胺1A（5－HT1A）在海馬和前額皮質(zhì)的受體蛋白表達(dá)水平在CSD后，出現(xiàn)顯著的升高。這可能與5－HT1A對(duì)錐體細(xì)胞抑制作用的敏感性增強(qiáng)有關(guān)，從而影響海馬區(qū)和前額皮質(zhì)的學(xué)習(xí)記憶功能［6］。

三 結(jié)語(yǔ)

睡眠是人類和動(dòng)物正常的生理活動(dòng)。良好的睡眠質(zhì)量才能保證正常的學(xué)習(xí)、記憶、免疫以及情緒等生理活動(dòng)和功能的正常發(fā)揮?，F(xiàn)代生活節(jié)奏越來越快，SD現(xiàn)象非常普遍，這嚴(yán)重影響了人們的身體健康和正常的生產(chǎn)生活。長(zhǎng)期嚴(yán)重的SD，會(huì)導(dǎo)致人或動(dòng)物產(chǎn)生負(fù)性情緒，學(xué)習(xí)記憶受損、思維紊亂，實(shí)驗(yàn)證明長(zhǎng)時(shí)間的睡眠剝奪甚至?xí)?dǎo)致動(dòng)物的死亡。因此，研究睡眠和睡眠剝奪具有非常重要的現(xiàn)實(shí)和科學(xué)意義。本文通過長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)（long－term potentiation，LTP）機(jī)制、一氧化氮（NO）神經(jīng)毒性作用、酸化環(huán)磷酸腺苷相應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）的影響機(jī)制以及腦內(nèi)的5－羥色胺1A（5－HT1A）等方面對(duì)SD導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降的機(jī)制進(jìn)行了簡(jiǎn)單的闡述。睡眠剝奪對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響機(jī)制較為復(fù)雜，還有待于今后進(jìn)一步的研究和探討。

睡眠剝奪方面的研究近年來已經(jīng)成為科研工作的熱點(diǎn)之一。隨著分子生物學(xué)等學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展和完善，睡眠剝奪對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響機(jī)制的研究也必將更加深入。

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［4］ 孫鳳艷.醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2008.

［5］ 徐健，顏崇淮，沈曉明.睡眠剝奪損害學(xué)習(xí)記憶能力的研究［J］.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2004，38（2）：135－137.

［6］ 榮霏，程濱，溫曉颯，等.慢性睡眠剝奪對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶功能及不同腦區(qū)5－羥色胺1A受體蛋白表達(dá)的影響［J］.上海醫(yī)學(xué)，2012，35（5）：425－429.