徐英宏，張 嫻

乳腺增生是乳腺上皮和纖維組織增生，乳腺組織導(dǎo)管和乳小葉在結(jié)構(gòu)上的退行性病變及進(jìn)行性結(jié)締組織生長。可發(fā)生在青春期開始后的任何年齡階段，以中年婦女最常見，發(fā)病率一般為30%～50%。中醫(yī)認(rèn)為，乳腺增生的病因大體歸結(jié)為沖任失調(diào)、肝氣郁結(jié)、痰凝血瘀三類?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，乳腺增生與內(nèi)分泌功能紊亂、卵巢功能失調(diào)，致使體內(nèi)雌激素(雌二醇，E2)、孕激素(孕酮，P)及垂體催乳素(PRL)等激素紊亂有關(guān)［1-3］。臨床治療證明中藥溫和有效，研究其療效及作用機(jī)制有著廣大的發(fā)展空間和實用價值。

本研究從治療乳腺增生中藥復(fù)方的藥效學(xué)、質(zhì)量控制、物質(zhì)基礎(chǔ)等方面，對治療乳腺增生疾病的中藥復(fù)方進(jìn)行歸納與總結(jié)，提出目前對此類中藥復(fù)方的研究面臨的困難和需要解決的問題，為積極探索更為有效的治療乳腺增生疾病的藥物提供依據(jù)。

1 治療乳腺增生的中藥復(fù)方及療效

目前，中藥復(fù)方是治療乳腺增生的首選用藥。由柴胡、陳皮、川芎等制成的柴胡舒肝散治療肝郁氣滯所致的乳腺增生，可疏肝行氣理脾、活血止痛［4］，使乳房腫塊明顯縮小，減輕疼痛，總有效率為84.5%。柴青消痛顆粒由柴胡、青皮、香附等10味中藥組成，全方共奏疏肝理氣、散結(jié)止痛之功效，總有效率為92.4%［5］。海珠消癖丸以鹿角霜、香附為君藥治療乳腺增生，總有效率為96.67%［6］?；钛ń?jīng)消瘀巴布劑由當(dāng)歸、三棱、莪術(shù)等中藥提取制成，經(jīng)皮膚給藥治療乳腺增生，總有效率達(dá)93.7%［7］。陳愛煥用乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生，應(yīng)用當(dāng)歸、柴胡等中藥調(diào)節(jié)肝臟功能，消除乳房腫塊和疼痛，總有效率為97%［8］。乳癖散結(jié)湯治療乳腺增生病的總有效率達(dá)90%以上［9］。由此可見，治療乳腺增生的中藥復(fù)方種類繁多，可運(yùn)用不同劑型治療乳腺增生病，其中，主要是以柴胡、當(dāng)歸、白芍、香附等活血化瘀、疏肝解郁的中草藥配伍治療，長期使用療效顯著且不良反應(yīng)小，適合治療乳腺增生病。

2 中藥復(fù)方治療乳腺增生的機(jī)理研究

藥學(xué)工作者從內(nèi)分泌學(xué)、病理組織形態(tài)學(xué)、血液流變學(xué)、鎮(zhèn)痛抗炎作用，以及對有關(guān)基因表達(dá)等多個方面，研究治療乳腺增生中藥復(fù)方的藥效，結(jié)合中醫(yī)治療原則，探討了中藥復(fù)方對該病的作用機(jī)理。

2.1 調(diào)節(jié)血液中激素水平 乳腺增生主要與人體內(nèi)激素水平紊亂有關(guān)，雌二醇、孕酮、促黃體生成素和催乳素等激素在體內(nèi)失衡可導(dǎo)致乳腺增生，調(diào)節(jié)激素水平是藥物的藥效之一。陳敬民等［10］和姚倩等［11］在研究中藥復(fù)方防治實驗性乳腺增生及機(jī)理時發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方能顯著降低血清中雌二醇、孕酮、催乳素水平，這可能與調(diào)節(jié)ER和PR受體的表達(dá)有關(guān)。

2.2 對組織形態(tài)學(xué)的影響 中藥復(fù)方對乳腺組織增生具有一定的抑制作用，從病理組織形態(tài)學(xué)角度看，趙文靜等［12］對復(fù)方鹿花盤膠囊治療小鼠乳腺增生進(jìn)行病理觀察，發(fā)現(xiàn)本品能抑制乳腺上皮增生，減少小葉和腺泡數(shù)目，減小腺泡腔和導(dǎo)管的平均直徑以及胞漿面積。洪素蘭等［13］研究肝舒樂片對乳腺增生病大鼠病理形態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)其能抑制乳腺小葉和腺泡增生，并減少間質(zhì)。

2.3 對血液流變學(xué)的影響 中藥復(fù)方通過改善血液流變學(xué)指標(biāo)，治療乳腺增生。孟祥云等［14］研究表明，乳疾2號能使實驗大鼠的高、中、低3個切變率的全血黏度降低，并能降低血漿黏度，同時降低紅細(xì)胞積壓。馮少華［15］研究表明，丹鱉膠囊可顯著加快模型小鼠耳廓血管的血液流速，同時可減輕模型大鼠靜脈血栓的濕重和干重，使大鼠全血粘度、血漿粘度降低。

2.4 鎮(zhèn)痛及抗炎作用 乳房疼痛和乳房腫塊是乳腺增生病的主要臨床表現(xiàn)，中藥復(fù)方可通過抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛等作用對其達(dá)到治療效果。鎮(zhèn)痛作用:丹鱉膠囊可顯著減少醋酸致痛時小鼠扭體反應(yīng)的次數(shù)及延長扭體反應(yīng)出現(xiàn)的時間，并可顯著提高熱致痛時小鼠的痛閾值［15］;抗乳增生I號對小鼠扭體反應(yīng)發(fā)生率具有不同程度的抑制作用［16］?？寡鬃饔?丁曉玲［17］應(yīng)用青香乳康顆粒治療乳腺增生病，結(jié)果表明，本品能抑制小鼠棉球肉芽腫的形成，抑制率超過30%;能減輕二甲苯所致耳廓炎癥腫脹程度，炎癥抑制率＞40%。

2.5 對基因表達(dá)的影響 馬朝群［18］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎疏肝中藥復(fù)方能降低模型大鼠乳腺組織中P53、端粒酶、Oct4的表達(dá)水平，提示可能調(diào)節(jié)上述基因的表達(dá)。Yang等［19］研究表明，細(xì)胞周期蛋白D1調(diào)節(jié)孕酮受體表達(dá)而增強(qiáng)雌激素與孕酮的響應(yīng)，從而控制乳腺增生。有報道，消癖湯能夠降低實驗大鼠乳腺組織 PCNmRNA、Bcl-2mRNA、VEGFmRNA的陽性表達(dá)水平，通過抑制大鼠乳腺組織細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡和抑制腺體新生血管的形成來實現(xiàn)抑制大鼠乳腺增生的作用［20-21］。

目前，對于治療乳腺增生的中藥復(fù)方的藥效學(xué)研究已經(jīng)較為全面，近年來，對基因表達(dá)的影響是研究的熱點(diǎn)，但其作用機(jī)理尚不明確，提示以后的科學(xué)研究應(yīng)側(cè)重于藥效機(jī)理的探討。

3 治療乳腺增生中藥復(fù)方的質(zhì)量控制

目前，關(guān)于治療乳腺增生的中藥復(fù)方的質(zhì)量控制研究較少，大部分質(zhì)控多為對1個或2個指標(biāo)成分進(jìn)行定量分析。劉英英［22］研究柴芩乳康顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用薄層色譜分別進(jìn)行了柴胡、黃芩、赤芍和白芍、佛手、花椒的定性鑒別。張怡［23］研究控制乳潔安質(zhì)量的方法，采用薄層色譜法定性鑒別丹參素和阿魏酸，在定量方面主要采用紫外分光光度法和高效液相色譜法。那順白乙拉等［24］應(yīng)用HPLC法測定乳癖消帖膏中丹皮酚的含量;徐國兵等［25］用RP-HPLC法測定乳癖消片中三七皂苷R1和人參皂苷Rg1的含量;姜清華等［26］用RP-HPLC法測定乳腺增生丸中柴胡皂苷a、d的含量。

隨著藥品檢測技術(shù)的發(fā)展，研究部門對檢測中藥復(fù)方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有了更高的要求。中藥復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜，少則十幾種多則幾十種，僅用1個或2個指標(biāo)性成分很難表達(dá)中藥復(fù)方多種有效成分共同發(fā)揮作用的整體性特點(diǎn)，無法全面、客觀地控制藥品質(zhì)量。一個完善的中藥藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對防止中藥不良反應(yīng)的發(fā)生是非常必要的［27］。

有效地控制乳腺增生中藥制劑的藥物質(zhì)量對于提高藥效有重要意義，為了使乳腺增生用藥發(fā)揮更大的治療作用，必須研究出全面可行的質(zhì)量控制方法。目前，指紋圖譜研究和同時測定中藥復(fù)方中多種有效成分的含量都是新興有效的方法。中藥指紋圖譜能多信息地反映中藥及其制劑中所含化學(xué)成分的種類與數(shù)量，進(jìn)而對藥品質(zhì)量進(jìn)行整體描述和評價。近年來，中藥指紋圖譜作為控制中藥質(zhì)量的方法之一，已越來越多地應(yīng)用于中藥復(fù)方的研究，且得到認(rèn)可。該技術(shù)是指某些中藥材或中藥制劑經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標(biāo)示其化學(xué)特征的色譜圖或光譜圖，是一種綜合的、可量化的鑒定手段。

中藥指紋圖譜是建立在中藥化學(xué)成分系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上，主要用于評價中藥材以及中藥制劑、半成品質(zhì)量的真實性、優(yōu)良性和穩(wěn)定性?！罢w性”和“模糊性”是中藥指紋圖譜的兩大特點(diǎn)，“整體性”能夠全面地反映中藥復(fù)方中所含的化學(xué)成分，可以有效地表征中藥的成分、數(shù)量及種類，不是孤立地通過某個峰作為質(zhì)量評判標(biāo)準(zhǔn)，而是將中藥復(fù)方看成一個整體進(jìn)行分析考察，避免了對一種或幾種成分定量研究的片面性;“模糊性”強(qiáng)調(diào)的是待測樣品與對照指紋圖譜之間的相似性，每一個樣品本身即存在差異，不能夠精確地進(jìn)行測量分析。張新玲［28］在研究共有峰和變異峰率雙指標(biāo)序列分析的基礎(chǔ)上建立了指紋圖譜雙指標(biāo)等級序列模式識別方法，既具有雙指標(biāo)序列的精細(xì)分辨能力，又可對性質(zhì)極其相近的樣品進(jìn)行準(zhǔn)確的模式識別，全面控制了明目地黃丸、知柏地黃丸和六味地黃丸的質(zhì)量。付妍［29］建立舒胸速釋微丸的HPLC指紋圖譜分析方法，研究三七、紅花、川芎飲片與舒胸速釋微丸指紋圖譜的相關(guān)性，標(biāo)出16個共有峰，指認(rèn)其中5個峰，為質(zhì)量控制提供了完善的科學(xué)依據(jù)。同時測定中藥復(fù)方中多種有效成分，能更好地彌補(bǔ)指紋圖譜的不足，確定復(fù)方中存在的化學(xué)物質(zhì)。Feng等［30］建立了一種簡單可行具有高準(zhǔn)確度的方法，可同時測定益宮膠囊中10種活性化學(xué)成分，利用反相高效液相色譜和DAD檢測器，更為全面地建立了益宮膠囊的質(zhì)量控制方法。Tang等［31］采用高效液相色譜法同時測定此復(fù)方中的8種主要生物活性物質(zhì)，為全面研究大承氣湯的質(zhì)量控制方法奠定了基礎(chǔ)。應(yīng)用上述方法研究治療乳腺增生的中藥復(fù)方，能夠更全面準(zhǔn)確地了解此類復(fù)方中具體存在的物質(zhì)，為建立有效的質(zhì)量控制方法奠定基礎(chǔ)。

4 治療乳腺增生中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)研究

目前，指紋圖譜研究還存在明顯的不足和嚴(yán)重缺陷，即存在指紋圖譜與藥效學(xué)脫節(jié)的問題。因此，對中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)的研究更為重要。治療乳腺增生的中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)研究較為缺乏，尚未見此類文獻(xiàn)報道。探討中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理成為當(dāng)今學(xué)術(shù)界矚目的焦點(diǎn)問題。目前，對中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究方法主要包括中藥化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、譜效關(guān)系研究、化學(xué)組學(xué)與生物組學(xué)、藥效差示血清色譜法、中藥復(fù)方血清化學(xué)、中藥復(fù)方血清藥理學(xué)等。近年來，一些新方法也逐漸應(yīng)用于中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，如細(xì)胞膜固相色譜、高通量篩選技術(shù)、色譜聯(lián)用技術(shù)等。

郭司群等［32］對地黃飲子的血清藥物化學(xué)進(jìn)行研究，在家兔血清中發(fā)現(xiàn)9個血中移行成分，其中7個為新產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，2個為地黃飲子所含的原型成分，初步確定了地黃飲子的血中移行成分及代謝產(chǎn)物。王微［33］在黃芩指紋圖譜與藥效學(xué)量化數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，采用灰關(guān)聯(lián)度分析方法，尋找指紋圖譜特征所代表的化學(xué)成分對藥效貢獻(xiàn)的大小。蘇薇薇［34］研究沙田柚的譜效學(xué)，認(rèn)為沙田柚的止咳化痰作用是其內(nèi)“化學(xué)成分群”共同作用的結(jié)果，依據(jù)關(guān)聯(lián)度的大小，確定了各成分對止咳作用貢獻(xiàn)的大小。馬建鳳［35］研究兩面針?biāo)幉囊志V效學(xué)關(guān)系，體現(xiàn)出兩面針?biāo)幉闹新然瘍擅驷槈A、白屈菜紅堿等活性成分，達(dá)到控制兩面針?biāo)幉钠焚|(zhì)和藥效的目的。

為了進(jìn)一步研究乳腺增生中藥復(fù)方制劑的藥理藥效與作用機(jī)制，必須從其物質(zhì)基礎(chǔ)入手，探討復(fù)方制劑的有效部位群與藥效的相互關(guān)系，利用藥代動力學(xué)、血清藥理藥物化學(xué)、血清指紋圖譜及譜效學(xué)關(guān)系等方法進(jìn)行深入研究。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，目前治療乳腺增生的中藥復(fù)方很多，其療效顯著且毒副作用較小，臨床應(yīng)用較為廣泛。對于此類復(fù)方制劑的基礎(chǔ)藥效學(xué)研究已經(jīng)比較全面，但是其質(zhì)量控制方法比較單一，不夠全面，對于其物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效及作用機(jī)制的關(guān)系尚未見報道。筆者建議，在今后的研究中，藥效工作者對于此類復(fù)方制劑，應(yīng)從全面的質(zhì)量控制研究方法入手，應(yīng)用目前較新的質(zhì)量控制方法，如指紋圖譜的建立等，找到全面控制此類中藥復(fù)方質(zhì)量的簡單、可行、準(zhǔn)確的方法。要進(jìn)一步研究此類復(fù)方的藥效機(jī)制，必須研究其物質(zhì)基礎(chǔ)，找出真正發(fā)揮作用的活性物質(zhì)，了解藥物在體內(nèi)的吸收代謝過程，才能明確其作用的機(jī)制。但中藥復(fù)方成分復(fù)雜，諸藥配伍后新產(chǎn)生的化學(xué)成分不得而知，研究方法受限是目前研究的難點(diǎn)，有待于進(jìn)一步研究，以尋找更為有效可行的方法。

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