田 星，杜 嵐，李 楠，趙慶春*

急性缺血性腦卒中(腦梗死)是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60% ～80%。阿司匹林作為環(huán)氧酶抑制劑，可阻止血小板合成的PGI及TXA2的釋放，具有強(qiáng)烈的抗血小板聚集作用［1］。以阿司匹林為代表的抗血小板藥物廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的長期治療［2］，然而并不是所有的患者都能獲益。阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)是一個(gè)普遍的現(xiàn)象，發(fā)生率為8% ～45%及5% ～60%［3］，給臨床抗血小板治療帶來了一定困難。本文通過分析1例缺血性腦卒中病例，探討對(duì)因阿司匹林抵抗而采用雙聯(lián)抗血小板治療的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，男，65歲，身高172 cm，體重66 kg。因“左側(cè)肢體活動(dòng)不靈”為主訴入我院急診科，給予長春西汀、疏血通、依達(dá)拉奉、奧拉西坦靜脈輸液治療1 d后，為求進(jìn)一步治療收入我院神經(jīng)內(nèi)科。初步診斷:①左側(cè)大灶腦梗死，②多發(fā)性腦梗死，③陳舊性腦梗死，④高血壓病3期?；颊呒韧哐獕喝?jí)10余年，平時(shí)藥物治療(具體不詳)，血壓控制欠佳。

患者1997年曾患“腦梗死”，遺留“雙側(cè)聽力下降”后遺癥;2008年患腦梗死，未遺留后遺癥;否認(rèn)糖尿病、冠心病病史;否認(rèn)藥物及食物過敏史。

1.2 治療方法

1.2.1 初始治療方案 患者為老年男性，多次腦梗，合并高血壓，肝腎功正常。入院后主要給予抗血小板聚集、降血壓、降血脂和活血化瘀等治療，詳細(xì)方案見表1。

1.2.2 患者病情變化 患者入院第5天，左側(cè)肢體活動(dòng)不靈加重，頭CT檢查結(jié)果提示卒中復(fù)發(fā)?；ㄉ南┧嵴T導(dǎo)血小板聚集率3%，低于正常值。服用阿司匹林期間出現(xiàn)的卒中復(fù)發(fā)，考慮存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象。

1.2.3 患者卒中復(fù)發(fā)的處理措施 針對(duì)此患者，處理措施如下:重新對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，控制卒中其他相關(guān)危險(xiǎn)因素，如戒煙、降脂、降壓等;確?；颊咭缽男?加用抗血小板藥物氯吡格雷75 mg/d，減少阿司匹林劑量至100 mg。患者在院期間未再發(fā)生卒中事件。出院時(shí)左側(cè)面癱、左側(cè)肢體活動(dòng)較前改善，給予阿司匹林100 mg/d長期口服［4］。

表1 住院期間患者用藥方案

2 阿司匹林抵抗現(xiàn)象分析

2.1 阿司匹林抵抗的原因 患者服用阿司匹林期間出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象，可能的原因包括藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制、藥效學(xué)和遺傳因素等［5］。

2.1.1 藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制 阿司匹林的生物利用度在個(gè)體間存在顯著差異，因此，生物利用度低的患者可能因?yàn)榘⑺酒チ值南鄬?duì)劑量不足而出現(xiàn)AR。引起生物利用度減低的原因包括患者依從性差、阿司匹林劑量不足、吸收率降低等。對(duì)于這種類型的患者，應(yīng)該增加阿司匹林的劑量。

2.1.2 其他血小板激活途徑 與COX-1相比，存在于單核、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板中的COX-2對(duì)阿司匹林不敏感，導(dǎo)致血小板對(duì)阿司匹林敏感性降低;其次，巨噬細(xì)胞等有核細(xì)胞可再生COX-2，故影響阿司匹林的抗血小板聚集作用。

2.1.3 遺傳因素 遺傳因素主要指COX-1及ADP受體P2Y1基因的單核苷酸多態(tài)性。COX-1的基因多態(tài)性改變了與阿司匹林作用的COX-1活化點(diǎn)結(jié)構(gòu)，阿司匹林不能使COX-1乙?；瘡亩Щ?，由此降低了阿司匹林的效應(yīng)。

2.1.4 其他因素 非類固醇類抗炎藥物，如布洛芬等，可與阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)或影響其生物利用度，從而影響其抗血小板效應(yīng)。此外，吸煙、糖尿病以及應(yīng)激等能增加去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致血小板更新加快和聚集力增加，使得阿司匹林效應(yīng)欠佳。

2.2 阿司匹林抵抗的處理措施 目前對(duì)于阿司匹林抵抗的定義和診斷方法尚有爭(zhēng)議。排除此患者可能存在的藥物相互作用和糖尿病影響，此患者產(chǎn)生AR的原因有很多，理論上應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)生AR的原因而采取不同的措施。但目前由于AR仍缺乏確切而統(tǒng)一的定義和公認(rèn)有效的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，尚無任何一種檢測(cè)方法可以預(yù)測(cè)臨床抵抗事件［6］，因此AR的處理尚無統(tǒng)一方案。

研究表明，抗血小板藥物抵抗廣泛存在，包括氯吡格雷。各種藥物抵抗的發(fā)生率可能是相近的，不應(yīng)僅以可能的藥物抵抗為理由放棄血小板藥物治療。目前可采用的其他阿司匹林抵抗處理策略包括避免同時(shí)服用其他NSAIDs類藥物、增加阿司匹林的劑量等。

給予此患者阿司匹林與氯吡格雷進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，一定程度上可以降低由于血小板其他途徑激活和遺傳因素引起的阿司匹林抵抗。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)

3.1 監(jiān)測(cè)消化道不良反應(yīng) 阿司匹林可抑制環(huán)氧酶，抑制內(nèi)源PGI合成，使PGI失去對(duì)胃腸粘膜的保護(hù)作用;氯吡格雷為ADP受體拮抗劑，可同時(shí)使促血管生成因子減少，使胃黏膜損傷修復(fù)過程受阻，加劇消化道潰瘍而導(dǎo)致出血［7］。二者合用的消化道出血發(fā)生率明顯高于單藥治療。為減少消化道粘膜損傷的發(fā)生，首先，應(yīng)注意識(shí)別高危人群(高齡，有潰瘍、出血病史、HP感染者，聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素治療者);其次，監(jiān)測(cè)有無消化道損傷的發(fā)生，每1～3個(gè)月定期檢查便潛血，注意有無黑便;對(duì)有潰瘍病史者，適當(dāng)服用粘膜保護(hù)劑(如硫糖鋁)或PPI，以防止上消化道出血的發(fā)生。

3.2 監(jiān)測(cè)出血 定期監(jiān)測(cè)血象，最初3個(gè)月內(nèi)每2周1次，一旦出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)下降應(yīng)立即停藥，繼續(xù)監(jiān)測(cè)至恢復(fù)正常。服藥期間若患者受傷且有致繼發(fā)性出血的危險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)暫停服藥。對(duì)腎功能明顯障礙者應(yīng)定期檢查腎功能，監(jiān)測(cè)有無異常出血情況。

3.3 調(diào)整阿司匹林的最佳劑量 阿司匹林發(fā)生消化性潰瘍及消化道出血的危險(xiǎn)與劑量密切相關(guān)?！吨袊鴩姨幏郊罚?］規(guī)定，阿司匹林對(duì)ACS，如心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、缺血性卒中等，若無禁忌證，應(yīng)盡快給予150～300 mg/d，1～7 d后改為75～150 mg/d。長期應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷時(shí)，應(yīng)將劑量調(diào)至最低:阿司匹林75～100 mg/d，氯吡格雷 75 mg/d［9］。

3.4 調(diào)整阿司匹林的服用時(shí)間 腸溶阿司匹林需服用3～4 h達(dá)到血藥高峰。如每天上午服藥不能對(duì)心腦血管事件高發(fā)時(shí)段(6∶00～12∶00)提供最有力保護(hù)，并且夜間人體血液粘稠，血小板更易聚集，因此阿司匹林晚間服用更有效。此外，同上午服藥相比，晚間服用阿司匹林具有輕度降壓作用。對(duì)于有高血壓的患者，晚間服用更有利于控制病情。

餐前或餐后服用阿司匹林也會(huì)對(duì)藥物的療效產(chǎn)生影響。腸溶劑型因具有抗酸包衣，降低了對(duì)胃黏膜的直接刺激作用，空腹服用有利于藥物吸收，提高生物利用度。而非腸溶劑型則需飯后服用，以降低不良反應(yīng)，提高耐受性。此患者使用的是阿司匹林腸溶片，空腹服用效果更佳。

3.5 警惕可能的藥物相互作用 與下列藥物合用時(shí)，會(huì)影響抗血小板療效，注意避免。①非甾體抗炎藥:布洛芬會(huì)干擾阿司匹林對(duì)血小板的不可逆抑制作用，使用布洛芬可降低阿司匹林的心血管保護(hù)作用。②糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素可減少血液中水楊酸的濃度，且由于糖皮質(zhì)激素增加水楊酸消除，停用糖皮質(zhì)激素后，會(huì)增加水楊酸過量的風(fēng)險(xiǎn)。③氯吡格雷和PPI:兩藥均經(jīng)CYP2C19代謝，奧美拉唑既是 CYP2C19的底物，又是CYP2C1P強(qiáng)抑制劑，可抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物［10］，并減弱氯吡格雷的心血管保護(hù)作用，增加心血管不良事件［11］。應(yīng)用氯吡格雷時(shí)，可改用對(duì)其影響較小的PPI，如埃索美拉唑、雷貝拉唑等。

3.6 擇期手術(shù)者謹(jǐn)慎應(yīng)用抗血小板藥物 抗血小板藥的藥效與血藥濃度無關(guān)，其作用時(shí)間與血小板存活半衰期(7 d)有關(guān)，因此，對(duì)擇期手術(shù)者，應(yīng)于術(shù)前1周停用抗血小板藥［12］，否則易致術(shù)中出血或術(shù)后血栓形成。

4 小結(jié)

阿司匹林抵抗是臨床常見的現(xiàn)象。本例患者卒中復(fù)發(fā)，因阿司匹林抵抗而接受雙聯(lián)抗血小板治療。結(jié)果雙聯(lián)抗血小板治療效果優(yōu)于單藥，但由于聯(lián)合用藥帶來的不良反應(yīng)值得關(guān)注。本文就阿司匹林抵抗現(xiàn)象和雙聯(lián)抗血小板治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)(如消化道不良反應(yīng)、藥物相互作用等)進(jìn)行了探討。結(jié)果表明，雙聯(lián)抗血小板治療較單藥治療不良反應(yīng)較多，應(yīng)通過科學(xué)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，盡可能地減少雙聯(lián)抗血小板治療的不良反應(yīng)，提高用藥安全性。

［1］ Ruland S.Safety of clopidogrel and aspirin for stroke prevention:implications of the CHARISMA trial［J］.Drug Saf，2008，31(6):449-458.

［2］ 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中國臨床醫(yī)生，2011，3:69-75.

［3］ Dorsch MP，Lee JS，Lynch DR，et al.Aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease with and without a history of myocardial infarction［J］.Ann Pharmacother，2007，41(5):737-741.

［4］ 缺血性卒中短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防中抗血小板藥物規(guī)范化應(yīng)用專家共識(shí)［J］.中華內(nèi)科雜志，2009，48(3):256-258.

［5］ 候靚亮，魏立.阿司匹林抵抗相關(guān)研究進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31(4):595-598.

［6］ Shamsila E，Gregory Ytt.‘Aspirin resistance’or treatment non-compliance:which is to blame for cardiovascular complications［J］.J Traml Med，2008，6:47.

［7］ 孫沂，樊宏偉，張振玉.氯吡格雷對(duì)胃腸道的損害及其防治［J］.華人消化雜志，2009，17(18):1849-1854.

［8］ 中國國家處方集編委會(huì).中國國家處方集［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2010:36-37.

［9］ Hermosillo AJ，Spinler SA.Aspirin，clopidogrel，and warfarin:is the combination appropriate and effective or inappropriate and too dangerous［J］.Ann Pharmacother，2008，42(6):790-805.

［10］ Collet JP，Hulot JS，Pena A，et al.Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction:a cohort study［J］.Lancet，2009，373(9660):309-317.

［11］ Simon T，Verstuyft C，Mary-Krause M，et al.Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events［J］.N Engl J Med，2009，360(4):363-375.

［12］ 張石革.藥學(xué)監(jiān)護(hù)常見問題解答［M］.北京:中國化學(xué)工業(yè)出版社，2010:51-52.