謝 沁

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 干部科，成都 610000）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是慢性腸道非特異性炎癥，包括克羅恩?。–rohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC），其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能由感染、遺傳、免疫等因素作用于易感人群，使腸道免疫反應(yīng)紊亂導(dǎo)致腸道組織發(fā)生炎癥性病變與結(jié)構(gòu)破壞。目前尚無針對IBD 病因的特異性治療。近年來，隨著對IBD 發(fā)病機(jī)制研究的研究，許多全新的治療方法和新型的藥物制劑開始應(yīng)用于臨床。

各種新型藥物的出現(xiàn)，治療方式的改進(jìn)，都給患者帶來了減輕病痛、治愈疾病的希望。過去，炎癥性腸病的治療藥物主要限于傳統(tǒng)的氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑三大類，這些藥物的副作用較多，特異性較差。新型藥物的出現(xiàn)，在劑型、作用時(shí)間及方式等方面對這些傳統(tǒng)藥物進(jìn)行改良，大大降低了傳統(tǒng)藥物的副作用，使得藥物作用的靶點(diǎn)更精確，特異性更好。同時(shí)，隨著市場上大批治療IBD 的新型藥物的研發(fā)應(yīng)用及“重磅炸彈”式抗體藥物的上市，近年來這些新藥已經(jīng)成為用來治療IBD 的主要藥物，并取得了較好的療效，給IBD 患者帶來了新的希望。

1 新型氨基水楊酸類制劑

傳統(tǒng)氨基水楊酸類藥物主要是柳氮磺胺吡啶（salicylazosulfa－－pyridine，SASP），自上世紀(jì)40 年代Svartz應(yīng)用SASP 治療IBD 以來，SASP 已 成為治療IBD（尤其是UC）的主要藥物，目前仍作為輕中度活動(dòng)期UC的一線治療藥物，也是維持緩解最為有效的一類藥物。但是SASP 副作用發(fā)生率較高，為10%～45%，嚴(yán)重影響了患者的用藥。

在傳統(tǒng)藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，增加了新的劑型、調(diào)整作用時(shí)間及位點(diǎn)，使得新型的氨基水楊酸類藥物大大降低了副作用發(fā)生率并能更好的作用于病變部位。

新型5－ASA 主要包括巴柳氮（balsalazide），美沙拉嗪（mesalamine），奧沙拉嗪（olsalazine），艾迪沙（etiasa），頗得斯安（pentasa）緩釋型等。此外，對于病變局限在直腸及乙狀結(jié)腸的IBD 患者可用5－ASA 局部制劑，如栓劑、泡沫劑及液態(tài)灌腸劑，全身不良反應(yīng)較輕微。

研究表明，氨基水楊酸類藥物對UC治療有效，對CD 療效較差。在激素誘導(dǎo)緩解后的維持緩解治療中，氨基水楊酸類藥物對UC 有效，對CD 無效［1］。

氨基水楊酸類藥物的作用機(jī)制包括影響花生四烯酸代謝的多個(gè)步驟，抑制PG、LT 的合成，清除氧自由基等。近來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)氨基水楊酸類藥物可以抑制TNF、NF－κB 等細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制淋巴細(xì)胞活性和相關(guān)抗體分泌，抑制脂氧化酶［2］。另外，有研究發(fā)現(xiàn)5－ASA 可通過黏膜上皮細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR－γ）途徑抑制NF－κB 的合成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗炎、抗腫瘤作用［3］。因而氨基水楊酸類藥物對預(yù)防UC癌變有重要作用。

對于活動(dòng)期IBD，3－5g／d，分次口服，用藥至臨床癥狀和內(nèi)鏡粘膜炎癥緩解后以1.5－2g／d維持1－3年?；顒?dòng)期IBD，應(yīng)選擇能耐受的最大劑量的5－ASA，而對于緩解期患者，應(yīng)多考慮患者對藥物的耐受性和經(jīng)濟(jì)狀況。治療方法上可將口服與局部治療結(jié)合起來。病變位于直腸和（或）左半結(jié)腸的患者，可選用5－ASA 灌腸劑保留灌腸，以保證局部有足夠的藥物濃度和作用時(shí)間。劑量約為口服給予5－ASA 劑量 的20%。灌腸劑有5－ASA 和4－ASA 兩種。如5－ASA 灌腸，每晚4g／100ml，病情緩解后，可逐漸減量至每晚1g／100mL。一般12周后可見粘膜炎癥減輕，全身不良反應(yīng)較少。病變在直腸者，可用5－ASA 栓劑500mg，每天1～2次。

1.1 5－氨基水楊酸類前藥類制劑

1.1.1 奧柳氮 奧柳氮（olsalazine）是2分子5－氨基水楊酸借偶氮鍵相互連接而構(gòu)成的二聚體，在胃及小腸中不被吸收也不分解，口服到達(dá)結(jié)腸部位后其偶氮鍵在細(xì)菌作用下斷裂，分解為2分子5－氨基水楊酸并作用于結(jié)腸炎癥粘膜，抑制前列腺素合成，抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成，降低腸壁細(xì)胞膜的通透性，減輕腸粘膜水腫，發(fā)揮抗炎作用。奧柳氮具有一定的刺激小腸分泌（主要是重碳酸鹽）作用，可使腸內(nèi)液體負(fù)荷增加，軟化糞便，甚至有一定的致腹瀉作用。因此，本品宜從低劑量開始，一般以一日2g為限，維持劑量為一日1g。此藥物用藥劑量為SASP的一半，且不良反應(yīng)顯著低于SASP［4］。本品裂解時(shí)間集中，血藥濃度偏高，胃腸道不良反應(yīng)較大，因而似有漸被巴柳氮取代的趨勢。

1.1.2 巴柳氮 巴柳氮（basalazine）是以一分子4－氨基苯丙酸（4－aminobenzoylalanine，4－ABA）作為載體，通過偶氮鍵與另一分子5－ASA 結(jié)合而成，是一種前提藥物，口服后以原藥可到達(dá)結(jié)腸，在結(jié)腸細(xì)菌酶的作用下使偶氮鍵斷裂，釋放出5－氨基水楊酸產(chǎn)生抗炎作用。本品不良反應(yīng)少，易于耐受，有利于長期維持治療。以口服為主，常規(guī)服用劑量為2－6g／d，分3次服用，維持量在2－4g／d。巴柳氮膠囊和SASP均能有效地治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎，但前者的臨床療效明顯優(yōu)越于SASP，王丹et al考察巴柳氮的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，巴柳氮不良反應(yīng)發(fā)生率低于SASP，患者對巴柳氮的耐受性大于SASP［5－8］。

1.2 5－氨基水楊酸被膜劑

口服和局部5－氨基水楊酸制劑聯(lián)合應(yīng)用能改善IBD 患者的臨床預(yù)后。在氨基水楊酸藥物外包被被膜，可以起到定位釋放的作用，有助于提高口服制劑的治療效果。目前主要的被膜制劑有兩種：一為時(shí)間依賴性緩釋被膜制劑，當(dāng)藥物在消化道內(nèi)前行時(shí)，隨著時(shí)間推移不斷釋放出活性氨基水楊酸成分；第二種為pH 依賴性緩釋／樹脂包被制劑，在藥物到達(dá)回腸末端和結(jié)腸時(shí)，一旦pH 值呈堿性，被膜即溶解，釋放出5－氨基水楊酸。

1.2.1 時(shí)間依賴性緩釋被膜制劑 頗得斯安（Pentasa）是由乙基纖維素包被的美沙拉嗪控釋微小膠囊劑，服用后在小腸中開始釋放5－氨基水楊酸，其釋放量隨著時(shí)間的推移和腸道pH 值的升高而增加。服藥后60 min 可從小腸檢測到溶解的本品，280 min時(shí)可在結(jié)腸檢測到。4h后血中乙?；郎忱哼_(dá)到高峰［9］。頗得斯安可以抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而抑制腸粘膜的炎癥。本品在回腸造口術(shù)患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后約50%釋放入小腸，隨后吸收入血并隨尿液排出，其余50%在結(jié)腸隨糞便排出，提示其在小腸和結(jié)腸中均能達(dá)到有效治療濃度。研究表明，本品對廣泛性結(jié)腸炎或左半結(jié)腸炎的療效相似［10］。

1.2.2 pH 依賴性緩釋／樹脂包被制劑 莎爾福（Salofalk）是5－ASA 經(jīng)碳酸氫鹽緩沖后，用乙基纖維包裹，并外包聚丙烯酯樹脂（Eudragil－L）的美沙拉嗪腸溶片?？诜笤趐H＞6時(shí)溶解，可使5－氨基水楊酸在末端回腸及結(jié)腸中釋放。此藥作用好，不良反應(yīng)少。

安薩科（Asacol）是利用Eudragit－S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80～120μm，當(dāng)pH 值升高到7以上時(shí)崩解并釋放美沙拉嗪。研究［11］表明，本品在回腸末段已開始釋放活性藥物，但大部分可至結(jié)腸再釋放。由于腸道通過時(shí)間及腸內(nèi)pH 值的差異，本品個(gè)體間生物利用度差異較大，差異約介于15%～30%之間。

艾迪沙（Etiasa）系法國進(jìn)口的美沙拉嗪緩釋顆粒劑，同時(shí)利用Endragit－S與Endragit－L 包裹美沙拉嗪，其通過控制2種多聚體的配比，準(zhǔn)確控制美沙拉嗪的釋放部位。本品進(jìn)入胃腸道后逐漸膨脹溶解，雖有部分吸收，但在結(jié)腸仍保持足量的剩余有效劑量。臨床上用于潰瘍性結(jié)腸炎的急性發(fā)作，防止復(fù)發(fā)，以及頻繁發(fā)病的克羅恩病人，預(yù)防急性發(fā)作。艾迪莎有較好的耐受性，不良反應(yīng)較少見，少數(shù)患者治療開始時(shí)可能會出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，但其價(jià)格昂貴。

與各種美沙拉嗪緩釋及控釋制劑相比，巴柳氮等偶氮鍵類前藥制劑具有減少5－氨基水楊酸吸收，提高進(jìn)入結(jié)腸的藥物濃度的特點(diǎn)，但因其并不會在小腸發(fā)揮作用，因而無治療回腸炎癥的作用。結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌對5－氨基水楊酸及乙酰5－氨基水楊酸代謝的影響尚未見充分的研究報(bào)道。藥物在結(jié)腸的通過時(shí)間，患者個(gè)體差異較大，不同制劑間也有差異。目前，不同制劑臨床療效的差異性尚無明確定論。

1.3 5－氨基水楊酸的其他制劑

臨床上使用的還有5－氨基水楊酸灌腸劑以及5－氨基水楊酸栓劑等。5－氨基水楊酸灌腸劑適用于輕、中度結(jié)腸遠(yuǎn)端UC 患者，尤其適用于病變部位距離肛門60cm 以內(nèi)的UC患者，其耐受性良好，不良反應(yīng)小。5－氨基水楊酸栓劑適用于病變在直腸者，對治療活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎、末段結(jié)腸炎效果也較好。

1.4 4－氨基水楊酸緩釋制劑

4－氨基水楊酸是5－氨基水楊酸的同分異構(gòu)體，也是傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物，Campieri［12］等先后報(bào)道其對UC治療有效。1991年，國內(nèi)學(xué)者徐子鵬［13］首先使用4－ASA 緩釋制劑口服和灌腸治療UC 患者，取得肯定療效，經(jīng)過數(shù)萬例患者觀察，提示4－氨基水楊酸的療效起碼不低于5－氨基水楊酸。4－氨基水楊酸同時(shí)還具有以下優(yōu)點(diǎn)：①具有較穩(wěn)定的理化性質(zhì)，在制劑制作加工的過程中對水、熱、光、制劑貯藏、時(shí)限、pH 值等減效、失效影響均低于5－氨基水楊酸。而5－ASA 極易在加工過程中被氧化為無效物質(zhì)；②患者對4－ASA 具有良好的耐受性，而5－氨基水楊酸具有較強(qiáng)的刺激性，尤其是5－氨基水楊酸灌腸劑，幾乎50%以上的UC患者不能耐受其激惹性，最終因腹痛、腹瀉、里急后重不能緩解或加重等不良反應(yīng)而放棄治療。4－氨基水楊酸治療UC 雖在實(shí)踐中受到承認(rèn)，但尚未在藥理生化實(shí)驗(yàn)中得到支持，目前臨床應(yīng)用尚有爭議。

1.5 傳統(tǒng)5－氨基水楊酸類制劑與新型5－氨基水楊酸類制劑比較

1.5.1 作用部位 傳統(tǒng)5－氨基水楊酸制劑口服直接在胃和小腸吸收，無法到達(dá)IBD 的病灶部位。近年來從結(jié)構(gòu)改造和劑型改進(jìn)方面尋找到許多有效的新型氨基水楊酸衍生物，作為前體藥物治療UC 取得了較好的療效。將5－氨基水楊酸類制成前藥制劑，使其在小腸不被吸收而直接進(jìn)入結(jié)腸；或是將5－氨基水楊酸類藥物外包被被膜，起到定位釋放的作用。

1.5.2 作用時(shí)間及療效 傳統(tǒng)5－ASA 的半衰期為1h，往往不能到達(dá)病變部位且作用時(shí)間較短，因而療效較差。新型5－ASA 時(shí)間依賴型緩釋劑及PH 依賴型緩釋劑很好的解決了這些問題，使得5－ASA 能在病變腸段釋放，更直接的作用于病灶，療效較傳統(tǒng)5－ASA 好。除此之外，4－氨基水楊酸結(jié)構(gòu)與5－氨基水楊酸相似，具有療效高、不良反應(yīng)小、在溶液中比較穩(wěn)定、兼有抑菌作用和比較強(qiáng)的抗炎作用等優(yōu)點(diǎn)。

1.5.3 副作用 新型5－ASA 的不良反應(yīng)與SASP類似，但多較輕且能被逆轉(zhuǎn)。極少數(shù)嚴(yán)重的不良反應(yīng)可發(fā)生肺炎、貧血、心包炎、胰腺炎及腎毒性等。

2 新型糖皮質(zhì)激素（GCS）

GCS至今仍是活動(dòng)期誘導(dǎo)緩解，控制發(fā)作，迅速起效的藥物。GCS 主要用于氨基水楊酸類藥物療效不佳及中重度、活動(dòng)期的IBD 患者，可以全身用藥，也可以局部用藥。但由于其不能預(yù)防復(fù)發(fā)，并有明顯的副作用，不宜用于長期維持治療。GCS治療IBD機(jī)制主要是結(jié)合GCS受體，阻斷花生四烯酸的多個(gè)代謝途徑，使白三烯等炎癥介質(zhì)生成減少，降低IBD的腸道炎癥反應(yīng)，達(dá)到全面的抗炎、抗免疫作用。

治療IBD 最常用的傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素有氫化可的松、強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍和倍他米松。肝功能異常的適合選擇強(qiáng)的松龍。用大劑量GCS對CD 和UC 誘導(dǎo)緩解有效，但其副作用限制其在多數(shù)IBD 患者中的使用。有試驗(yàn)顯示，用病人紅細(xì)胞包裹地塞米松，之后回輸，每月一次，能提高療效，減少激素副作用［14］。但需要更多的試驗(yàn)證實(shí)。目前仍傾向于使用新型制劑。

GCS新型制劑對強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍等傳統(tǒng)激素作一些改進(jìn)，減少全身作用，加強(qiáng)腸道局部作用。新型的GCS制劑有二丙酸倍氯松、巰氫可的松、布地奈德等。近年來布地奈德報(bào)道較多。

IBD 患者長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如皮膚淤點(diǎn)淤斑、皮膚條紋、滿月臉、踝部水腫、消化道出血、高血壓、感染、骨質(zhì)疏松及情緒改變等，注意防治。需要強(qiáng)調(diào)，IBD 患者伴發(fā)腸穿孔、腹膜炎及腹腔膿腫時(shí)，禁忌使用糖皮質(zhì)激素。使用前應(yīng)告訴患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)以及預(yù)防措施。

2.1 新型GCS制劑：

新型GCS制劑與GCS受體具有高親和力以及首次循環(huán)代謝率高，具有較強(qiáng)的抗炎作用，全身不良反應(yīng)少。

2.1.1 二丙酸倍氯松（beclomethason dipropionate）1 mg 保留灌腸的療效與倍他米松（betamethasone）5mg保留灌腸相似，肝內(nèi)首過效應(yīng)增加，不良反應(yīng)比傳統(tǒng)倍他米松少。

2.1.2 巰氫可的松（tixocorta pivalate）一些對SASP或氫化可的松無效者，對該藥保留灌腸有明顯療效。

2.1.3 布地奈德（budesonide）布地奈德是強(qiáng)的松龍的合成類似物，作用是潑尼松龍的15倍，與糖皮質(zhì)激素受體的高度親和力使其具備很強(qiáng)的局部抗炎效果［15］。其含MMX 的PH 控釋膠囊口服后在回腸濃度增高，延遲釋放，有利于發(fā)揮局部抗炎作用，適用于小腸CD。由于布地奈德首次通過肝臟時(shí)即有90%被代謝，只有少量吸收入血進(jìn)入全身，因而副作用較少［16］。其灌腸劑、泡沫劑可在局部顯效，適用于遠(yuǎn)段UC。6～9mg／d，分次口服，國內(nèi)還未應(yīng)用。使用過程中要注意補(bǔ)充鈣劑、VitD、二膦酸鹽等防治骨質(zhì)疏松。

布地奈德最初用于CD 緩解治療，但對維持治療CD 有爭議。布地奈德目前已被批準(zhǔn)用于CD 患者維持治療。然而，作為經(jīng)美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的一種維持療法用藥，其維持用藥時(shí)間是2個(gè)月。用藥超過3個(gè)月，其維持療效沒有顯著差異。對110例緩解期CD 患者的一項(xiàng)長期研究發(fā)現(xiàn)，治療組服用布地奈德6 mg／d，對照組服用安慰劑，3個(gè)月后，布地奈德6mg／d組患者比安慰劑組獲得了更為顯著的療效，復(fù)發(fā)的中位數(shù)時(shí)間分別為306 天、169 天（P＝0.13），3個(gè)月后復(fù)發(fā)率為25%、38%，6個(gè)月后為49%、56%，1年后為71%、76%，說明布地奈德僅能短期維持治療CD，維持時(shí)間3個(gè)月左右［17］。該分析證明在沒有其它可以替代的藥物問世之前，布地奈德不失為有效的治療藥物，但不能用于長期維持治療。

2.2 傳統(tǒng)GCS制劑與新型GCS制劑比較

新型GCS 制劑與傳統(tǒng)GCS 受體相比，與腸道具有高親和力，肝內(nèi)首次循環(huán)代謝率高，具有較強(qiáng)的抗炎作用，全身不良反應(yīng)少，腸道局部作用更強(qiáng)。尤其是布地奈德，它是在傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素甾核上引入16a－17a縮乙醛基，所以具有同類藥物所不具有的優(yōu)點(diǎn)，脂溶性和水溶性的合理平衡，更容易擴(kuò)散吸收，迅速在遠(yuǎn)段結(jié)腸最大逆向擴(kuò)散；在肝臟中的首過清除率高；和靶細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體親和力強(qiáng)；其作用為氫化考地松的200倍，潑尼松龍的15倍，較傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素副作用小，用于控制CD 活動(dòng)，預(yù)防手術(shù)后復(fù)發(fā)及維持治療。

3 新型免疫抑制劑

免疫抑制劑包括傳統(tǒng)免疫抑制劑和新型免疫抑制劑。傳統(tǒng)的免疫抑制劑如硫唑嘌呤（azathiorine，AZA）、6－巰基嘌呤（6－mecraptopur－－ine，6－MP）在用于炎癥性腸病的治療中總體來說是有效的，但并不是對所用IBD 患者都起作用，且免疫抑制劑的不良反應(yīng)不同程度的影響患者的生活質(zhì)量。目前美國胃腸病學(xué)會將AZA 及6－MP 作為激素依賴或抵抗的CD 和UC的主要治療藥物［18］。近年來有研究顯示，新型免疫抑制劑（如他克莫司、環(huán)孢素A、霉酚酸酯等）對炎癥性腸病有效，其安全性及療效仍需進(jìn)一步評價(jià)。

3.1 新型免疫抑制劑

3.1.1 甲氨喋呤（MTX）MTX 是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，可以與葉酸競爭結(jié)合二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸合成，干擾細(xì)胞DNA 合成，抑制T 淋巴細(xì)胞，特別是Th1細(xì)胞活性，減少IL－1、IL－6、TNF 等的產(chǎn)生，同時(shí)也促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。近10余年來，MTX 被用于治療IBD。目前MTX 主要用于治療對AZA或6－MP無反應(yīng)以及不能耐受的IBD患者。甲氨蝶呤對CD誘導(dǎo)緩解和維持治療均有效。

MTX 25mg每周皮下注射，皮下、肌注可在8周達(dá)穩(wěn)定血液濃度，一旦取得臨床療效，劑量減為每周15mg。而口服用藥血液濃度和效果不定，治療方案多屬經(jīng)驗(yàn)性。劑量0.5～1mg／kg口服，每周1次。用藥7天后出現(xiàn)藥物作用至2個(gè)月左右達(dá)藥物高峰。同時(shí)應(yīng)口服葉酸，以降低血中藥物濃度并增加總清除率，從而減少不良反應(yīng)。長期使用MTX可引起肝巨大囊腫脂肪變性、肝細(xì)胞壞死，進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，還可引起胰腺炎和肺纖維化；遠(yuǎn)期有發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)。為提高其療效、減少不良反應(yīng)，在治療期間的監(jiān)測應(yīng)受到足夠重視，著重監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT），預(yù)測骨髓毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 環(huán)孢霉素A（CsA）為真菌培養(yǎng)液中分離出的具有強(qiáng)免疫抑制作用的環(huán)狀11肽，可競爭結(jié)合并抑制鈣調(diào)蛋白依賴的神經(jīng)鈣蛋白，通過抑制Ca2＋依賴性絲氨酸／蘇氨酸磷酸酶活性，選擇性抑制T細(xì)胞生長及IgE 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。上世紀(jì)70 年代初曾作為抗真菌藥物，近20 年來，國外已將其用于IBD 的治療，現(xiàn)被認(rèn)為是IBD 治療的有效藥物。CsA 在重度激素抵抗UC中有重要療效。

42例激素抵抗的UC 病人用CsA 治療，隨訪15年。結(jié)果顯示61% 的病人避免了結(jié)腸切除術(shù)［19］。說明CsA 對UC 維持治療有效。2 mg／kg或4mg／kg靜脈滴注，用于重癥暴發(fā)型UC 和對類固醇無效者，可收到及時(shí)緩解的效果，為免疫抑制治療顯效架設(shè)橋梁。多項(xiàng)臨床研究表明CsA 治澇IBD，特別是對于難治性UC 短期治療效果較好，可以有效的控制對激素?zé)o反應(yīng)患者的病情活動(dòng)性，但長期使用療效不佳，且易發(fā)生肝腎毒性［20－21］。治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度，CsA 血清有效濃度為200～400ng／ml。強(qiáng)調(diào)根據(jù)血藥濃度和臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。新近推薦微孔膠制劑口服療效不亞于靜脈給藥，并且價(jià)廉、副作用少［22］。應(yīng)用CsA 時(shí)注意監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)、膽固醇、轉(zhuǎn)氨酶及血肌酐。

3.1.3 他克莫司（tacrolimns，F(xiàn)K506）為新型免疫抑制劑，從筑波鏈霉菌的發(fā)酵液中分離出來，結(jié)構(gòu)不同于CsA，為23元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯，但其免疫抑制機(jī)制與CsA 相似，可抑制T 細(xì)胞反應(yīng)。有文章報(bào)道該藥對難治性UC 口服與靜脈均同樣有效［23］。該藥最常見不良反應(yīng)是震顫、高血糖、高血壓和感染，腎損害罕見，停藥后消失。目前尚缺乏他克莫司治療IBD的臨床對照實(shí)驗(yàn)和長期使用安全性資料，此藥用于IBD 的最佳血藥濃度也還有待確定，因此，目前對于他克莫司用于IBD 的治療需要謹(jǐn)慎，同時(shí)需要密切監(jiān)控其血藥濃度［24］。

3.1.4 霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）是霉酚酸（MPA）衍生物，吸收后可迅速水解為MPA，抑制淋巴細(xì)胞中肌苷單磷酸鹽轉(zhuǎn)化為鳥苷單磷酸鹽，從而抑制具有細(xì)胞毒性的T 細(xì)胞增殖及B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生。與AZA 和環(huán)孢素比較，最大的優(yōu)點(diǎn)是骨髓移植、肝腎毒性及癌變危險(xiǎn)性較小，常見副作用是胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)損傷、感染和可能誘發(fā)腫瘤等。有報(bào)道該藥與激素聯(lián)合治療活動(dòng)性CD有效且耐受性好［25］。但近來研究表明對6－MP或AZA抵抗的CD患者可能也對MMF抵抗［26］。

總之，應(yīng)避免免疫抑制劑應(yīng)用不當(dāng)，不要害怕免疫抑制劑的副作用而劑量過小、停藥過早或使用過晚。應(yīng)注意的是免疫抑制劑起效慢，僅40%的患者長期治療有效。近期治療的副作用主要為骨髓抑制，要注意監(jiān)測。對于新型制劑的研發(fā)，更有效、安全、成本低的新劑制型可能會對IBD 治療帶來意外的突破。

3.2 傳統(tǒng)免疫抑制劑與新型免疫抑制劑比較

傳統(tǒng)的免疫抑制劑存在毒副作用大、特異性不強(qiáng)等問題，嚴(yán)重影響IBD 患者的長期應(yīng)用及療效，新型免疫抑制劑（如他克莫司、環(huán)孢素A、霉酚酸酯等）對炎癥性腸病有效性現(xiàn)已得到證實(shí)，且其毒副作用較傳統(tǒng)免疫抑制劑小，但在國內(nèi)的應(yīng)用還較少。

4 生物制劑

生物制劑的出現(xiàn)，尤其是單克隆抗體的出現(xiàn)與臨床應(yīng)用，為IBD 的治療提供了更廣闊的前景，使IBD 患者看到了黎明前的曙光。

目前已研發(fā)的用于治療IBD的生物學(xué)制劑有十余類，主要包括：（1）促炎細(xì)胞因子抑制劑，如英夫利昔單抗（infliximab）、adalimumab、certolizumab、CDP571、沙利度胺；（2）細(xì)胞黏附分子抑制劑，如那他珠單抗（natalizumab）、vedolizumab（MLN－02，LDP－02）；（3）抗炎細(xì)胞因子，如IL－10；（4）1型輔助性T 細(xì)胞（Th1細(xì)胞）極化抑制劑，如IL－12抗體、干擾素－γ（IFN－γ）抗體；（5）T 細(xì)胞增殖抑制劑，如巴利昔單抗（basiliximab）；（6）T 細(xì)胞活化抑制劑，如CD40L抗體；（7）抗CD4 生物制劑，如cM.T412、Max.16H5、BF－5；（8）抗CD3 生物制劑，如visilizumab；（9）生長因子，如表皮生長因子（EGF）；（10）免疫刺激劑，如粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）；（11）絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）抑制劑，如RWJ67657、CNI－1493、SB203580。

4.1 促炎細(xì)胞因子抑制劑

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞繁殖和分化的促炎癥細(xì)胞因子，與IBD 發(fā)病關(guān)系非常密切，并且IBD 患者病情與炎癥腸黏膜中TNF的表達(dá)水平相關(guān)，而抑制TNF的表達(dá)能明顯緩解IBD 病情。目前用于治療IBD 的抗TNF制劑主要有3種：英夫利昔（infliximab）、阿達(dá)木（adalimumab，D2E7）和聚乙二醇化西他麗珠（certolizumab，CDP－870），目前尚未有關(guān)以上3種抗TNF 藥物療效的對比研究報(bào)告，他們在治療方面（尤其是在克羅恩病維持緩解方面）都有療效。

4.1.1 Infliximab 是經(jīng)過美國FDA 批準(zhǔn)用于治療IBD 的免疫調(diào)節(jié)型藥物。它是一種由基因重組產(chǎn)生的人－鼠嵌合型抗TNF－α 的免疫球蛋白G 亞類（IgG－1）單克隆抗體，其分子含75%人序列和25%鼠序列。Infliximab能與可溶性TNF及膜TNF 結(jié)合，通過激活補(bǔ)體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞溶解，導(dǎo)致表達(dá)TNF的T 細(xì)胞缺失，并通過增加BAX／Bcl－2轉(zhuǎn)化的比率來促進(jìn)活化T 細(xì)胞的凋亡，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生［27］。根據(jù)美國FDA關(guān)于infliximab的報(bào)告，infliximab的適應(yīng)證包括：難治性的克羅恩病、激素依賴性的克羅恩病、急性中重度的克羅恩病、慢性難治性的潰瘍性結(jié)腸炎、IBD 并發(fā)其他系統(tǒng)性疾?。ㄈ鐝?qiáng)直性脊柱炎、壞疽性膿皮病、慢性葡萄膜炎等）等［28］。靜脈應(yīng)用infliximab可使中、重度難治性CD 癥狀明顯改善，疾病括動(dòng)指數(shù)（CDA1）和內(nèi)鏡指數(shù)（CDEIS）明顯下降，腸瘺閉合率升高，臨床緩解率明顯提高，Infliximab是使瘺管迅速閉合的唯一有效藥物。多組雙盲對照臨床試驗(yàn)表明，infliximab用于難治性CD 可有效誘導(dǎo)和維持緩解能迅速控制瘺管。該藥推薦劑量為5mg／kg靜脈椎注，起效快，通常在2wk 內(nèi)發(fā)揮作用，單次注射后療效可持續(xù)30wk，分別于治療的第1、2、6周給予治療。但是大多數(shù)患者在抗體從血清中消失，即8－12wk后復(fù)發(fā)。因此此后每隔8wk注射infliximab可以維持療效并達(dá)到1a緩解［29－32］。Infliximab治療IBD 比較安全，對于難治性隱形瘺管的治療中已經(jīng)成為第一線的首選藥物。常見的副作用為輕微頭痛，惡心及上呼吸道感染。多數(shù)情況下反應(yīng)輕微，不必終止治療。急性過敏反應(yīng)一般發(fā)生在注射后2h內(nèi)，表現(xiàn)為發(fā)熱、蕁麻疹，心肺反應(yīng)。少數(shù)病人可出現(xiàn)狼瘡相似癥狀。在臨床觀察中，低于2%的患者由于輸注反應(yīng)而終止治療。約有13%的患者應(yīng)用Infliximab治療后產(chǎn)生了抗Infliximab抗體，長期接受Infliximab治療的患者血清中可出現(xiàn)抗核抗體（ANA）并發(fā)生自身免疫反應(yīng)，其機(jī)制可能是因?yàn)榧?xì)胞溶解后暴露于免疫系統(tǒng)的DNA 片段增多形成抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)所致［33］。

4.1.2 Adalimumab 與infliximab 不同，adali－mumab是一種由基因工程制造的一種完全人源化的IgG1類單克隆抗TNF 抗體，其作用機(jī)制與infliximab相同，與可溶性TNF及膜表面TNF結(jié)合，隨即活化補(bǔ)體，發(fā)揮抗體介導(dǎo)補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞毒作用。近年來有關(guān)adalimumab的臨床研究報(bào)道日益增多，研究內(nèi)容主要為當(dāng)其他抗TNF 藥物（如inflixim－－ab）失效或無效時(shí)adalimumab 作為替代藥品的臨床效果［34］、其劑量大小與療效和安全性［35、36］、以及給藥時(shí)間等方面［37］。目前adalimumab已獲得美國FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，只要用于克羅恩病以及克羅恩病合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療?；顒?dòng)性感染（如肺結(jié)核感染）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、淋巴瘤等患者禁忌使用。不良反應(yīng)主要有局部注射部位的反應(yīng)、重度感染、神經(jīng)功能的損害以及淋巴系統(tǒng)的影響（如淋巴瘤等）［35］。其主要給藥方式為皮下注射，40mg每2wk1次。

4.1.3 certolizumab 是一種完全人源化的單克隆小抗體Fab片段，對TNF－α有特異結(jié)合性，且Fab片段結(jié)合一個(gè)接近40kDa聚乙二醇分子，以延長其生物半衰期。與前2種作用機(jī)制不同，雖然certolizumab也是結(jié)合可溶性及跨膜性TNF，但是不能使補(bǔ)體活化，不能引起抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性活化效應(yīng)，以及不能介導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡。2008年獲得美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，治療對傳統(tǒng)治療方法不敏感的中至重度克羅恩病患者。其不良反應(yīng)主要包括：注射部位的局部反應(yīng)、上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染以及關(guān)節(jié)疼痛［42］。采用400mg皮下注射，每4wk給藥1次，用藥方便。

4.1.4 CDP571 CDP571是一種基因工程性的人源性IgG4單克隆抗體，通過剪切小鼠抗人TNF－α單克隆抗體的補(bǔ)體決定簇至人IgG4抗體骨架中而成，約含95%的人蛋白質(zhì)和5%的小鼠蛋白質(zhì)。主要作用機(jī)制為IgG4的Fc部分具有中和可溶性和膜結(jié)合性TNF 的作用。已有2個(gè)雙盲對照臨床試驗(yàn)證實(shí)其可有效治療活動(dòng)性及激素?zé)o反應(yīng)性CD［38－39］。該藥還可能有閉合瘺管和維持病情緩解的作用，在一項(xiàng)包括67例活動(dòng)性CD 患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，分別用劑量為10 mg／kg、20 mg／kg 的CDP571 治療2周后，臨床緩解率分別為37%和54%，均優(yōu)于安慰劑組27%［40］。CDP571 的不良反應(yīng)有輸液反應(yīng)、產(chǎn)生異型抗體、形成自身抗體等［41］。目前尚無發(fā)生遲發(fā)過敏反應(yīng)、藥物誘導(dǎo)性狼瘡的報(bào)道。

4.1.5 沙利度胺（thalidomide）近年發(fā)現(xiàn)本品有免疫抑制作用，可抑制TNF－α合成及Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生。3項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)顯示該藥對激素?zé)o反應(yīng)性及激素依賴性CD 有效［43－45］。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，沙利度胺用于難治性IBD 患者，可抑制其結(jié)腸黏膜中TNF－a和IL－12的生成，該機(jī)制可能與沙利度胺對CD 的療效有關(guān)［46］。研究表明沙利度胺對活動(dòng)性CD 和瘺管性疾病有效，作用機(jī)制可能是抑制Thl細(xì)胞活性及加速TNP－αmRNA降解［47］。但該藥在低劑量即出現(xiàn)周圍神經(jīng)癥狀和催眠作用，使其大規(guī)模應(yīng)用受到限制。

4.2 細(xì)胞粘附因子抑制劑

4.2.1 natalizumab（那他麗珠）是一種基因重組產(chǎn)生的以α4整合素為靶向的IgG4人鼠嵌合性的單克隆抗體，通過剪接鼠抗人整合素α4單克隆抗體的補(bǔ)體決定簇，加入人IgG4抗體骨架中形成。其作用機(jī)制是通過抑制、阻斷整合素α4信號來阻止炎癥細(xì)胞從血液中遷移到炎癥部位，并且該藥能選擇性的阻斷遷移的炎癥細(xì)胞。有研究顯示患者在服用natalizumab 1周后，能夠阻止單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等進(jìn)入到炎癥部位，但不能阻止嗜中性粒細(xì)胞的遷移［48］。目前該藥正處于用于IBD 治療的Ⅲ期臨床研究，其適應(yīng)證包括：頑固性中重度的克羅恩病。兩項(xiàng)雙盲對照臨床試驗(yàn)表明，natalizumab用于活動(dòng)性CD 可有效達(dá)到臨床緩解，提高生活質(zhì)量，且患者對該藥耐受良好［49－50］。另有一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道，活動(dòng)性UC 患者單次注射natalizumab 3mg／kg，2－4wk后可獲得良好的臨床反應(yīng)，生活質(zhì)量顯著提高［51］。主要的不良反應(yīng)有：嚴(yán)重肝損害、呼吸道感染、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、關(guān)節(jié)痛、頭痛、輸液反應(yīng)等。其用藥方式為300mg靜脈注射，每4周1次。

4.2.2 vedolizumab（MLN－02，LDP－02）是一種抗整合素α4β7的IgG1人－鼠嵌合性單克隆抗體，通過把鼠抗整合素α4β7的單克隆抗體的補(bǔ)體決定簇區(qū)加入到人IgG1抗體骨架中制成，通過阻斷整合素α4β7來發(fā)揮作用。目前該藥物臨床前期研究適應(yīng)證包括：潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。但少數(shù)患者使用該藥物后效果欠佳，進(jìn)一步的臨床研究中發(fā)現(xiàn)這類患者體內(nèi)存在有抗vedolizumab的抗體［52］。

4.3 抗炎性細(xì)胞因子制劑

IL－10：是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的典型的抗炎與免疫抑制性細(xì)胞因子，是拮抗Thl細(xì)胞因子的關(guān)鍵，對Th1具有直接作用，使IL－2及TNF－α的產(chǎn)生降低，從而阻止炎癥發(fā)生。多數(shù)研究證實(shí)，全身給予重組人IL－10對CD 和UC無顯著療效；但通過口服基因工程生產(chǎn)的分泌IL－10的乳酸球菌這一途徑來提高腸道局部IL－10水平，可能會增強(qiáng)IL－10的療效；更重要的是提供了一種原位給予IL－10的方法［53－54］。在臨床研究中重組人IL－10給藥方式是：經(jīng)腸道局部給藥、靜脈內(nèi)注射、皮下注射，其中以腸道局部給藥為主，給藥劑量為5－8μg／kg。

4.4 1型輔助性T細(xì)胞（Th1細(xì)胞）極化抑制劑

4.4.1 ustekinumab 一種人源性靶向IL－12／IL－23P40亞單位單克隆IgG1 抗體，現(xiàn)已有較多研究發(fā)現(xiàn)，IL－12／IL－23等細(xì)胞因子在克羅恩病的發(fā)病中占有重要作用。IL－12是由P40和P35 2個(gè)亞單位組成，能誘導(dǎo)幼稚的CD＋4T 細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化及調(diào)節(jié)IFN－γ表達(dá)。IL－23由P40和P19 2個(gè)亞單位組成，誘導(dǎo)幼稚的CD＋4T 細(xì)胞分化為Th17 細(xì)胞及調(diào)節(jié)IL－17A、IL－17F等細(xì)胞因子表達(dá)［55－56］。其臨床前期研究適應(yīng)證包括：中重度克羅恩病，尤其是之前曾經(jīng)給予過infliximab治療的患者。其不良反應(yīng)主要有：注射部位的局部反應(yīng)、呼吸道感染、心血管疾病、頭痛、關(guān)節(jié)痛、惡性腫瘤等［57］?？赏ㄟ^靜脈內(nèi)與皮下給藥，二者的治療效果無明顯差異。

4.4.2 fontolizumab 是一種人源性IgG1單克隆抗IFN－γ抗體，IFN－γ由Th1細(xì)胞分泌，他能增強(qiáng)Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)性，同時(shí)抑制Th2 細(xì)胞的增殖。fontolizumab通過抗INF－γ來發(fā)揮作用。其臨床前期研究適應(yīng)證包括：中重度克羅恩病。在對133例CD 病人的臨床研究中發(fā)現(xiàn)fontolizumab的治療效果與其劑量有關(guān)［58］。其耐受性較好，使用較高劑量時(shí)可能出現(xiàn)惡心、畏寒、乏力、類感冒癥狀等不良反應(yīng)。

4.5 T細(xì)胞增殖抑制劑

巴利昔單抗（basiliximab）：是一種鼠／人嵌合的單克隆抗體（1gG1k）。它能定向拮抗白細(xì)胞介素－2（IL－2）的受體α鏈（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激發(fā)反應(yīng)中，表達(dá)于T－淋巴細(xì)胞表面。激活的T－淋巴細(xì)胞對IL－2具極高的親和力，巴利昔單抗則能特異地與激活的T－淋巴細(xì)胞上的CD25抗原結(jié)合，從而阻斷T－淋巴細(xì)胞與IL－2 結(jié)合，亦即阻斷了使T－細(xì)胞增殖的信息。在血漿巴利昔單抗?jié)舛瘸^0.2微克／毫升時(shí)，就能完全和穩(wěn)定地阻斷IL－2 受體。當(dāng)血藥濃度降至0.2 微克／毫升以下時(shí)，CD25抗原的表達(dá)約在1－2周內(nèi)回復(fù)到治療前水平。本品不會造成細(xì)胞因子釋放或骨髓抑制。最常見的不良事件為便秘、尿道感染、疼痛、惡心、外周性水腫、高血壓、貧血、頭痛以及高血鉀，靜脈給藥。

4.6 T細(xì)胞活化抑制劑

Dh5D12：是針對CD40配體的人源性單克隆抗體。CD40配體存在于活化的T細(xì)胞表面，該制劑通過阻斷CD40配體來抑制T 細(xì)胞功能。目前臨床前期研究適應(yīng)證包括：中重度克羅恩?。?9］。其不良反應(yīng)主要包括：頭痛、關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛等。

4.7 抗CD4生物制劑

cM.T412：有研究報(bào)道CD 患者感染人類免疫缺陷病毒后病情完全緩解，提示CD4＋的T 細(xì)胞在IBD的發(fā)病中的起著重要作用。cM－T412是基因工程合成的IgGl鼠／人嵌合型單克隆CD4抗體。20世紀(jì)末期進(jìn)行的一項(xiàng)cM.T412小樣本劑量研究報(bào)道12例CD病人中有9例CDAI得分有改善。20世紀(jì)初的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)3例CD患者對MAX.16H50.3mg／kg／d共7d的治療均有反應(yīng)，循環(huán)CD4明顯下降但持續(xù)時(shí)間很短。而另一項(xiàng)對12例重癥CD病人應(yīng)用BF－5治療，結(jié)果4例病情獲得改善，但沒有發(fā)現(xiàn)CD4計(jì)數(shù)的明顯降低。初步研究表明，其對UC和CD有效，同時(shí)伴有CD4計(jì)數(shù)下降，CD4／CD8比例倒置，但并不伴有機(jī)會性感染。另2種抗CD4單抗MAX.16H5和BF－5的療效還有待評價(jià)。

4.8 抗CD3生物制劑

visilizumab（HuM291）：是一種一種針對T 細(xì)胞受體復(fù)合物中CD3e鏈的人源性抗CD3單克隆抗體，但其G2Fc區(qū)發(fā)生突變，無FcR 片段。HuM291針對CD3來發(fā)揮作用，可選擇性誘導(dǎo)活化的T 細(xì)胞凋亡。在臨床前期研究中其適應(yīng)證包括：難治的潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。其不良反應(yīng)包括：疲乏、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和脫水以及一過性T 細(xì)胞減少等。通過靜脈內(nèi)注射給藥，10μg／kg［60］。

4.9 生長因子

表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）：能促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖和分化，是強(qiáng)效細(xì)胞保護(hù)因子，臨床前期適應(yīng)證主要包括：輕中度潰瘍性結(jié)腸炎。可通過局部灌腸給藥，其不良反應(yīng)尚不清楚。但有研究表明表皮生長因子有促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)病的傾向［61］。

4.10 免疫刺激劑

細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophagecolony stimulating factor，GM－CSF）是一種造血生長因子，他通過刺激、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)在的自然免疫系統(tǒng)來治療疾病。目前臨床前期研究適應(yīng)證包括：中重度克羅恩病。其不良反應(yīng)包括：注射部位的局部反應(yīng)以及骨關(guān)節(jié)痛。給藥方式為皮下注射，6μg／kg。

4.11 絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）抑制劑

IBD 炎癥過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子TNF－α的調(diào)控與MAP激酶途徑密切相關(guān)。TNF－α由活化的巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞分泌，其中單核－巨噬細(xì)胞生成TNF－a依賴P38 MAPK，P38 MAPK 信號通路還可以調(diào)節(jié)眾多細(xì)胞因子表達(dá)，因此阻斷該信號傳導(dǎo)途徑可抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。目前正處于試驗(yàn)階段的MAPK抑制劑有：RWJ67657、CNI－1493、SB203580等［62］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，RWJ67657既可抑制脂多糖刺激單核細(xì)胞釋放TNF－α，又可抑制葡萄球菌內(nèi)毒素B刺激T 細(xì)胞釋放TNF－α，該特性提示RWJ67657 可作為IBD 的治療手段之一。但RWJ67657對IBD 的療效還未得到證實(shí)［63］。一組前瞻性臨床試驗(yàn)表明，CD 患者結(jié)腸中MAPKp38活性增高，應(yīng)用CNI－1493 后，TNF－α生成減少，臨床癥狀顯著改善，內(nèi)鏡表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)［64］。另有報(bào)道，SB203580 在實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎中起雙向作用［65］?？傊M管MAP 激酶在IBD 炎癥過程中的作用已十分肯定，但MAP激酶抑制劑對IBD的療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。

IBD 的治療正在進(jìn)入免疫調(diào)節(jié)的生物學(xué)時(shí)代，新型藥物尤其是生物制劑的出現(xiàn)對于IBD 的治療前景有了新的突破。但是新型制劑的有效性及安全性都有待進(jìn)一步研究證實(shí)。雖然傳統(tǒng)治療藥物有許多副作用，以臨床、內(nèi)鏡下緩解治療為目標(biāo)，但在新型藥物的有效性及安全性尚未完全研究清楚之前，傳統(tǒng)藥物的重新評價(jià)、研究及合理應(yīng)用仍然對IBD 治療具有重要意義。

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