王樹(shù)臣 左群 于新凱

上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海200438）

巨噬細(xì)胞是機(jī)體天然免疫系統(tǒng)的重要組成成分，在生物體內(nèi)發(fā)揮多種免疫功能，包括吞噬細(xì)菌、病毒等微生物，提呈并處理抗原等作用。有研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌損傷后早期出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)除了傳統(tǒng)意義上的吞噬作用外，還能促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖、分化、遷移和融合，對(duì)肌肉的修復(fù)起著重要作用［1-3］。這其中以巨噬細(xì)胞的作用最為明顯，它能分泌促進(jìn)肌肉修復(fù)的細(xì)胞因子。更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有巨噬細(xì)胞反應(yīng)的情況下，肌肉無(wú)法再生；對(duì)于加強(qiáng)的巨噬細(xì)胞反應(yīng)，衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化也加強(qiáng)［4-6］。因此，探討巨噬細(xì)胞與骨骼肌損傷和修復(fù)的關(guān)系對(duì)進(jìn)一步了解骨骼肌損傷和修復(fù)的機(jī)制具有重要作用。

1 巨噬細(xì)胞的分類和功能

巨噬細(xì)胞廣泛分布于機(jī)體各臟器和組織，是一類可塑性強(qiáng)、功能狀態(tài)呈高異質(zhì)性的細(xì)胞群體。骨髓造血過(guò)程中，在某些細(xì)胞因子如多集落刺激因子、顆粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子等的刺激下，骨髓干細(xì)胞發(fā)育成粒單核前體細(xì)胞，后者進(jìn)一步分化為原單核細(xì)胞并進(jìn)入血液，在此分化為成熟的單核細(xì)胞。單核細(xì)胞在血液中停留8 h左右，然后穿過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮，遷移到不同的組織，分化成為組織特異性的巨噬細(xì)胞。在組織微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞的活化受多種因素影響，如病原微生物的入侵、體內(nèi)壞死的細(xì)胞及碎片、其它細(xì)胞分泌的因子等，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的吞噬能力、細(xì)胞因子分泌能力、抗腫瘤抗病原體能力、對(duì)趨化因子作出應(yīng)答以及抗原的加工遞呈能力等發(fā)生明顯變化［7，8］。

隨著人們對(duì)巨噬細(xì)胞研究的不斷深入，巨噬細(xì)胞的分類標(biāo)準(zhǔn)也有所不同。2003年，Gordon等［7］總結(jié)前人的研究，第一次明確將既往的抗病原微生物的高炎癥狀態(tài)的巨噬細(xì)胞稱為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞（classical activated macrophage，簡(jiǎn)稱為caMφ或M1型），其主要功能為識(shí)別并清除壞死組織、細(xì)胞碎片和病原體；而將IL-4和IL-13處理后表現(xiàn)為低炎癥狀態(tài)的巨噬細(xì)胞稱為替代性活化的巨噬細(xì)胞（alternative activated macrophage，簡(jiǎn)稱為aaMφ或M2型），其主要功能為抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)。Mantovani等［9］進(jìn)一步對(duì)M2分類定義：由IL-4或IL-13誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞稱為M2a；由免疫復(fù)合物、Toll樣受體（TLR）和IL-1R配體誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞稱為M2b；由IL-10、糖皮質(zhì)激素或開(kāi)環(huán)甾體類激素（如維生素D）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞稱為M2c。M2a和M2b型巨噬細(xì)胞主要執(zhí)行免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)Th2免疫應(yīng)答的發(fā)生；M2c巨噬細(xì)胞的主要功能是抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生，在組織重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用［10］。根據(jù)巨噬細(xì)胞表達(dá)抗原的不同，可將巨噬細(xì)胞分為ED1、ED2、ED3亞群。不同組織中巨噬細(xì)胞亞群分布不同，研究發(fā)現(xiàn)正常肌肉組織中主要為ED2巨噬細(xì)胞，而ED1巨噬細(xì)胞很少［11］。還有學(xué)者將巨噬細(xì)胞分為促炎性巨噬細(xì)胞和抑炎性巨噬細(xì)胞。雖然分類標(biāo)準(zhǔn)不一樣，但它們的功能基本上一致。

2 巨噬細(xì)胞與骨骼肌損傷

Hough［12］在1900 年首次提出肌肉損傷假說(shuō)，他認(rèn)為未受訓(xùn)練的肌肉參加長(zhǎng)時(shí)間的工作可能受到損傷，包括肌纖維損傷和結(jié)締組織損傷。此后100多年的時(shí)間里，許多學(xué)者圍繞骨骼肌損傷機(jī)制進(jìn)行了大量研究，目前認(rèn)為引起骨骼肌損傷的假說(shuō)有機(jī)械損傷假說(shuō)、自由基損傷學(xué)說(shuō)、鈣離子超載學(xué)說(shuō)和急性炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)等。隨著對(duì)骨骼肌損傷機(jī)制研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)對(duì)于骨骼肌損傷具有雙重作用，骨骼肌損傷后炎癥反應(yīng)的過(guò)程逐漸成為研究焦點(diǎn)。

炎癥反應(yīng)可以由不同因素引起，如病原體、化學(xué)因子、物理因子、機(jī)械力的作用等。在肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的研究中發(fā)現(xiàn)，肌營(yíng)養(yǎng)不良的骨骼肌膜易碎，輕微的機(jī)械力或應(yīng)變就能導(dǎo)致肌膜損傷［13］。然而，一些研究者在對(duì)mdx小鼠病變急性期進(jìn)行研究后認(rèn)為，機(jī)械力直接引起的肌纖維損傷僅占20%～50%，是炎癥細(xì)胞將肌纖維的損傷擴(kuò)大了2～5倍，尤其是巨噬細(xì)胞［14］。去除炎癥細(xì)胞后，肌纖維損傷減少50%～80%，說(shuō)明巨噬細(xì)胞可以增加mdx小鼠肌膜損傷。同樣的研究發(fā)現(xiàn)，在mdx小鼠肌纖維壞死急性期發(fā)生之前，剔除mdx肌內(nèi)的巨噬細(xì)胞可以減少70%～80%的肌纖維損傷［15］。另外，通過(guò)干擾NF-κB信號(hào)通路［16］、糖皮質(zhì)激素治療［17］、敲除激活炎癥反應(yīng)的金屬蛋白酶基因等手段［18］，均能使mdx小鼠肌膜的病變面積產(chǎn)生相應(yīng)減少。并且，用自由基清除劑和N-乙酰半胱氨酸對(duì)mdx小鼠進(jìn)行干預(yù)，也可以減少NF-κB的活化和炎癥反應(yīng)，同時(shí)可減少肌膜損傷［19］。由于肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的特點(diǎn)是骨骼肌不能完全進(jìn)行細(xì)胞修復(fù)，肌膜反復(fù)損傷，同時(shí)具有長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)［20］，因此，在肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中巨噬細(xì)胞的作用被認(rèn)為主要是加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肌肉損傷。

那么，巨噬細(xì)胞在急性肌肉損傷中是否具有同樣的作用，目前還缺乏足夠的證據(jù)。Lapointe等［21］研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)肌肉損傷后2～3天，ED1巨噬細(xì)胞的募集與肌肉的二次損傷有關(guān)。在中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少的情況下，ED1巨噬細(xì)胞募集的數(shù)量有所增加；但是，在后肢懸吊再負(fù)載所誘導(dǎo)的肌肉損傷中發(fā)現(xiàn)，肌膜的損傷與巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)無(wú)關(guān)［22］。因此，巨噬細(xì)胞在急性肌肉損傷中的作用目前還沒(méi)有一致的觀點(diǎn)，需要進(jìn)一步研究。

3 巨噬細(xì)胞與骨骼肌修復(fù)和再生

肌肉損傷后，多種不同的免疫細(xì)胞被激活，并被募集到肌肉損傷處。這些免疫細(xì)胞對(duì)于肌肉的修復(fù)與再生十分重要，尤其是巨噬細(xì)胞。通過(guò)心臟毒素誘導(dǎo)肌肉急性損傷后發(fā)現(xiàn)，損傷肌肉中有大量的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。如果在注射肌肉毒素前將巨噬細(xì)胞剔除，可減少肌肉的再生［23］。在CD11b-DTR小鼠肌肉修復(fù)過(guò)程中，肌肉內(nèi)巨噬細(xì)胞（用F4/80hi作為單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的標(biāo)記，它的表達(dá)隨分化的增加而增加）的去除導(dǎo)致再生肌纖維直徑的減少，表明巨噬細(xì)胞與肌細(xì)胞的分化和肌纖維生長(zhǎng)有關(guān)［24］。Chazaud等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，肌肉損傷后1～2天內(nèi)開(kāi)始迅速募集循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞，在炎癥區(qū)域轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子、趨化因子等，并吞噬壞死的組織碎片。但也有研究發(fā)現(xiàn)肌外膜和肌束膜含有大量的駐留型巨噬細(xì)胞，肌內(nèi)膜的含量較少，這些巨噬細(xì)胞控制著肌肉損傷過(guò)程中免疫細(xì)胞的反應(yīng)［26］。肌肉損傷后，駐留型巨噬細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞趨化蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白 1（Monocyte Chemotactic Protein-1，MCP-1，又名Chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL2），這兩種細(xì)胞因子趨化循環(huán)系統(tǒng)中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞做定向運(yùn)動(dòng)［27］。其中，CCL2對(duì)單核細(xì)胞的趨化作用是通過(guò)結(jié)合單核細(xì)胞表面的特異性趨化因子(C-C基元)受體2（C-C chemokine receptor type 2，CCR2）實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，CCR2突變體小鼠的肌再生面積明顯減少，證明CCR2在肌肉再生過(guò)程中具有重要作用［28］。之后，有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)骨髓源細(xì)胞CCR2的表達(dá)可以減少肌纖維壞死的面積和增加新生肌纖維的面積。如果沒(méi)有CCL2或CCR2，免疫細(xì)胞無(wú)法被激活或募集到肌損傷處，成肌前體細(xì)胞也不能完全分化［29］。

骨骼肌的修復(fù)與再生過(guò)程中，成肌前體細(xì)胞必不可少，它可以分化為肌細(xì)胞并融合成肌管，最終形成新的肌纖維。注射成肌前體細(xì)胞成為新的治療骨骼肌損傷、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等的方法。但是，移植后的成肌前體細(xì)胞的成活率及遷移能力相當(dāng)弱。由于巨噬細(xì)胞存在于骨骼肌損傷與修復(fù)的整個(gè)過(guò)程中，巨噬細(xì)胞能否對(duì)成肌前體細(xì)胞產(chǎn)生作用值得探討。

Saclier等［30］對(duì)不同類型巨噬細(xì)胞與成肌前體細(xì)胞的相互作用進(jìn)行了研究。通過(guò)健康成人肌肉再生的在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，成肌前體細(xì)胞的增殖與M1型巨噬細(xì)胞有關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌IL-6、IL1-β、高濃度TNF-ɑ、VEGF和IL-13向成肌前體細(xì)胞遷移，刺激成肌前體細(xì)胞的增殖和抑制其過(guò)早分化。此外，成肌前體細(xì)胞分化和肌再生與M2型巨噬細(xì)胞有關(guān)；M2型巨噬細(xì)胞可以吸引成肌前體細(xì)胞向其遷移，并通過(guò)分泌TGF-β和低濃度TNF-α刺激成肌前體細(xì)胞生成肌細(xì)胞以及成熟肌管，促進(jìn)肌生成。Lesault等［31］將巨噬細(xì)胞和成肌細(xì)胞一起注射到mdx小鼠的脛骨前肌中，結(jié)果提高了成肌細(xì)胞的存活率，促進(jìn)了成肌細(xì)胞在組織中的擴(kuò)張，提高了成肌細(xì)胞的遷移能力；體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了巨噬細(xì)胞可以刺激成肌細(xì)胞的粘附和遷移。另外，Bencze等［32］將人體的巨噬細(xì)胞（促炎性巨噬細(xì)胞或抑炎性巨噬細(xì)胞）和成肌細(xì)胞一起注射到Rag2（-/-）γC（-/-）免疫缺陷小鼠的再生肌肉中，結(jié)果表明，促炎性巨噬細(xì)胞可以提高注射到體內(nèi)的成肌細(xì)胞參與肌肉再生的能力、擴(kuò)大增殖范圍、增加遷移、延遲分化。由此說(shuō)明，不同活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞控制著肌肉修復(fù)與再生過(guò)程中的不同階段。

巨噬細(xì)胞具有復(fù)雜的異質(zhì)性，在不同的組織部位具有不同的功能［33］。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均表明，巨噬細(xì)胞有能力適應(yīng)局部微環(huán)境的改變，最終產(chǎn)生新的表型［34］。同時(shí)，活化后的巨噬細(xì)胞功能大多都是相反的，例如促炎與抗炎、免疫原性與免疫耐受、組織破壞與組織修復(fù)等。M1型巨噬細(xì)胞與組織損傷有關(guān)，而M2型巨噬細(xì)胞與組織修復(fù)重建有關(guān)。在肌肉發(fā)生的研究中也已發(fā)現(xiàn)，促炎性巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)基對(duì)肌細(xì)胞的分化和融合起抑制作用，而抗炎性巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)基可以刺激肌細(xì)胞的分化和融合［35］。由于不同表型的巨噬細(xì)胞具有不同的功能，因此，探討巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)移機(jī)制就顯得尤為重要，但目前相關(guān)研究報(bào)道較少。Villalta等［14，36，37］從分子水平對(duì)巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)移的機(jī)制進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在mdx小鼠中，IL-10通過(guò)抑制M1型巨噬細(xì)胞的活化和調(diào)控巨噬細(xì)胞的表型來(lái)減少肌肉損傷，并且巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)移與巨噬細(xì)胞在精氨酸代謝方面的競(jìng)爭(zhēng)有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，IFN-γ通過(guò)抑制M2型巨噬細(xì)胞的活化和肌細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步加劇肌肉損傷。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10突變體在肌損傷后1天時(shí)，擴(kuò)大了Th1反應(yīng)，引起IL-6和CCL2的增加，但抑制了CD163和精氨酸酶的增加，說(shuō)明IL-10在肌肉巨噬細(xì)胞從M1向M2表型轉(zhuǎn)移方面起到了重要的調(diào)控作用［38］。

4 小結(jié)

根據(jù)微環(huán)境的不同，巨噬細(xì)胞通過(guò)活化產(chǎn)生不同的細(xì)胞表型，執(zhí)行不同的功能。骨骼肌損傷和修復(fù)過(guò)程中，巨噬細(xì)胞可以從M1型向M2型轉(zhuǎn)移，其中M1型與肌肉損傷有關(guān)，M2型與肌肉修復(fù)和重建有關(guān)。因此，巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)移是影響骨骼肌損傷和修復(fù)的關(guān)鍵，但轉(zhuǎn)移機(jī)制目前尚未明確。同時(shí)，巨噬細(xì)胞可以分泌大量的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，通過(guò)這些因子影響肌肉修復(fù)和再生。因此，探討巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)移機(jī)制以及相關(guān)因子對(duì)骨骼肌損傷和修復(fù)的作用，將成為骨骼肌損傷和修復(fù)研究中的新內(nèi)容。同時(shí)，這些問(wèn)題的闡明也將為運(yùn)動(dòng)性肌損傷、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、肌萎縮等肌肉疾病的治療提供有益的借鑒。

［1］Lescaudron L，Peltékian E，F(xiàn)ontaine-Pérus J，et al.Blood borne macrophages are essential for the triggering of muscle regeneration following muscle transplant.Neuromuscul Disord，1999，9（2）：72-80.

［2］Sonnet C，Lafuste P，Arnold L，et al.Human macrophages rescue myoblasts and myotubes from apoptosis through a set of adhesion molecular systems.J Cell Sci，2006，119（Pt12）：2497-2507.

［3］Chazaud B，Sonnet C，Lafuste P，et al.Satellite cells attract monocytes and use macrophages as a support to escape apoptosis and enhance muscle growth.J Cell Biol，2003，163（5）：1133-1143.

［4］Saclier M，Yacoub-Youssef H，Mackey AL，et al.Differentially activated macrophages orchestrate myogenic precursor cell fate during human skeletal muscle regeneration.Stem Cells，2013，31（1）：384-396.

［5］Tidball JG，Wehling-Henricks M.Macrophages promote muscle membrane repair and muscle fiber growth and regeneration during modified muscle loading in mice in vivo.J Physiol，2006，578（Pt1）：327-336.

［6］Tidball JG.Inflammatory processes in muscle injury and repair.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288：R345-R353.

［7］Gordon S.Alternative activation of macrophages.Nat Rev Immunol，2003，3（1）：23-35.

［8］吳媛媛，李龍，沈萍萍.巨噬細(xì)胞替代激活及調(diào)控.中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2011，33（2）：197-203.

［9］Mantovani A，Sica A，Sozzani S.The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization.Trends Immunol，2004，25（12）：677-686.

［10］李丹，任亞娜，范華驊.巨噬細(xì)胞的分類及其調(diào)節(jié)性功能的差異.生命科學(xué)，2011，22（3）：249-254.

［11］McLennan IS.Resident macrophages（ED2-and ED3-positive）do not phagocytose degenerating rat skeletal muscle fibres.Cell Tissue Res，1993，272（1）：193-196.

［12］Hough T.Ergographic studies in musclar fatigue and soreness.J Boston Soc Med Sci，1900，5（3）：81-92.

［13］Petrof BJ，Shrager JB，Stedman HH，et al.Dystrophin protects the sarcolemma from stresses developed during muscle contraction.Proc Natl Acad Sci U S A，1993，90（8）：3710-3714.

［14］Villalta SA，Rinaldi C，Deng B，et al.Interleukin-10 reduces the pathology of mdx muscular dystrophy by deactivating M1macrophages and modulating macrophage phenotype.Hum Mol Genet，2011，20（4）：790-805.

［15］Gorospe JR，Tharp M，Demitsu T，et al.Dystrophin-deficient myofibers are vulnerable to mast cell granule-induced necrosis.Neuromuscul Disord，1994，4（4）：325-333.

［16］Acharyya S，Villalta SA，Bakkar N，et al.Interplay of IKK/NF-kappaB signaling in macrophages and myofibers promotes muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy.J Clin Invest，2007，117（4）：889-901.

［17］Wehling-Henricks M，Lee JJ，Tidball JG.Prednisolone decreases cellular adhesion molecules required for inflammatory cell infiltration in dystrophin-deficient skeletal muscle.Neuromuscul Disord，2004，14（8-9）：483-490.

［18］Li H，Mittal A，Makonchuk DY，et al.Matrix metalloproteinase-9 inhibition ameliorates pathogenesis and improves skeletal muscle regeneration in muscular dystrophy.Hum Mol Genet，2009，18（14）：2584-2598.

［19］Kumar A，Bhatnagar S，Kumar A.Matrix metalloproteinase inhibitor batimastat alleviates pathology and improves skeletal muscle function in dystrophin-deficient mdx mice.Am J Pathol，2010，177（1）：248-260.

［20］Yeung EW，Allen DG.Stretch-activated channels in stretchinduced muscle damage：role in muscular dystrophy.Clin Exp Pharmacol Physiol，2004，31（8）：551-556.

［21］Lapointe BM，F(xiàn)renette J，Cté CH.Lengthening contraction-induced inflammation is linked to secondary damage but devoid of neutrophil invasion.J Appl Physiol，2002，92（5）：1995-2004.

［22］Tidball JG，Berchenko E，F(xiàn)renette J.Macrophage invasion does not contribute to muscle membrane injury during inflammation.J Leukoc Biol，1999，65（4）：492-498.

［23］Summan M，Warren GL，Mercer RR，et al.Macrophages and skeletal muscle regeneration：a clodronate-containing liposome depletion study.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2006，290（6）：1488-1495.

［24］Arnold L，Henry A，Poron F，et al.Inflammatory monocytes recruited after skeletal muscle injury switch into antiinflammatory macrophages to support myogenesis.J Exp Med，2007，204（5）：1057-1069.

［25］Chazaud B，Brigitte M，Yacoub-Youssef H，et al.Dual and beneficial roles of macrophages during skeletal muscle regeneration.Exerc Sport Sci Rev，2009，37（1）：18-22.

［26］Brigitte M，Schilte C，Plonquet A，et al.Muscle resident macrophages control the immune cell reaction in a mouse model of notexin-induced myoinjury.Arthritis Rheum，2010，62（1）：268-279.

［27］Shireman PK，Contreras-Shannon V，Ochoa O，et al.MCP-1 deficiency causes altered inflammation with impaired skeletal muscle regeneration.J Leukoc Biol，2007，81（3）：775-785.

［28］Contreras-Shannon V，Ochoa O，Reyes-Reyna SM，et al.Fat accumulation with altered inflammation and regeneration in skeletal muscle of CCR2-/-mice following ischemic injury.Am J Physiol Cell Physiol，2007，292（2）：C953-C967.

［29］Moyer AL，Wagner KR.Regeneration versus fibrosis in skeletal muscle.Curr Opin Rheumatol，2011，23（6）：568-573.

［30］Saclier M，Yacoub-Youssef H，Mackey AL，et al.Differentially activated macrophages orchestrate myogenic precursor cell fate during human skeletal muscle regeneration.Stem Cells，2013，31（2）：384-396.

［31］Lesault PF，Theret M，Magnan M，et al.Macrophages improve survival，proliferation and migration of engrafted myogenic precursor cells into MDX skeletal muscle.PLoS One，2012，7（10）：e46698.

［32］Bencze M，Negroni E，Vallese D，et al.Proinflammatory macrophages enhance the regenerative capacity of human myoblasts by modifying their kinetics of proliferation and differentiation.Mol Ther，2012，20（11）：2168-2179.

［33］Gordon S，Taylor PR.Monocyte and macrophage heterogeneity.2005，5（12）：953-964.

［34］Stout RD，Suttles J.Functional plasticity of macrophages：reversible adaptation to changing microenvironments.J Leukoc Biol，2004，76（3）：509-513.

［35］Bondesen BA，Jones KA，Glasgow WC，et al.Inhibition of myoblast migration by prostacyclin is associated with enhanced cell fusion.FASEB J，2007，21（12）：3338-3345.

［36］Villalta SA，Nguyen HX，Deng B，et al.Shifts in macrophage phenotypes and macrophage competition for arginine metabolism affect the severity of muscle pathology in muscular dystrophy.Hum Mol Genet，2009，18（3）：482-496.

［37］Villalta SA，Deng B，Rinaldi C，et al.IFN-γ promotes muscle damage in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy by suppressing M2 macrophage activation and inhibiting muscle cell proliferation.J Immunol，2011，187（10）：5419-5428.

［38］Deng B，Wehling-Henricks M，Villalta SA，et al.IL-10 triggers changes in macrophage phenotype that promote muscle growth and regeneration.J Immunol，2012，189（7）：3669-3680.