于美玲唐勇盧圣鋒

1南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（江蘇 南京 210023）

2成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院

穴位貼敷用于免疫調(diào)節(jié)治療具有悠久的歷史[1]，其具有療效確切、操作簡便、副作用小、價(jià)格低廉等諸多優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛的應(yīng)用前景。然而，目前穴位貼敷的臨床應(yīng)用較為局限，主要集中于過敏性鼻炎、支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療。近年來病理學(xué)研究認(rèn)為，免疫調(diào)節(jié)異常在膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起到重要作用[2-4]，而穴位貼敷具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用[5-6]。本文對穴位貼敷防治膝骨關(guān)節(jié)炎的可行性進(jìn)行探究，為穴位貼敷防治膝骨關(guān)節(jié)炎的可行性提供理論依據(jù)，為膝骨關(guān)節(jié)炎的防治提供新的思路。

1 以膝骨關(guān)節(jié)炎為載體進(jìn)行研究具有重要意義

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞、進(jìn)行性消失及骨質(zhì)過度增生，臨床上出現(xiàn)慢性關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、肥大及活動(dòng)受限為特征的常見關(guān)節(jié)病[7]。其中，膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨關(guān)節(jié)炎中最常見的一種，好發(fā)于中老年人群（尤其是女性），主要表現(xiàn)為患膝疼痛、僵硬、功能受限。有研究報(bào)道60歲以上人群發(fā)病率為15%～80%[8，9]；超過30%的人由于膝骨關(guān)節(jié)炎所致疼痛和功能受限而無法正常生活[10，11]。膝骨關(guān)節(jié)炎的高發(fā)病率帶來不可忽視的社會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有報(bào)道顯示，意大利膝骨關(guān)節(jié)炎患者每人每年用于治療及康復(fù)的費(fèi)用為15358歐元左右，2005年意大利全國膝骨關(guān)節(jié)炎患者所用治療及康復(fù)費(fèi)用為5.17億歐元[12]。美國的調(diào)查顯示骨關(guān)節(jié)炎是患者住院的最常見四大原因之一，2009年美國膝骨關(guān)節(jié)炎患者行關(guān)節(jié)置換治療花費(fèi)423億美元[13]。膝骨關(guān)節(jié)炎的治療已逐漸成為全球免疫、骨科乃至康復(fù)科醫(yī)療工作者研究的熱點(diǎn)。

2 膝骨關(guān)節(jié)炎治療存在諸多不足，為穴位帖敷的介入提供了可能

目前國際上治療膝骨關(guān)節(jié)炎尚無特效方法，其治療也主要為對癥治療，如以非甾體類抗炎類藥物（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）鎮(zhèn)痛，但長期使用這些藥物會(huì)導(dǎo)致消化道潰瘍甚至出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)[14，15]。基于循證醫(yī)學(xué)及專家意見的指南認(rèn)為，氨基葡萄糖膠囊和硫酸軟骨素具有一定的關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)作用，故目前氨基葡萄糖膠囊、硫酸軟骨素等被廣泛運(yùn)用于膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療[16，17]。然而，氨基葡萄糖膠囊、硫酸軟骨素等關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)劑及塞來昔布等非甾體抗炎藥，只能短期內(nèi)在一定程度上控制癥狀，長期療效欠佳[16]。甚至有研究認(rèn)為，這些藥物對骨關(guān)節(jié)炎的療效與安慰劑沒有差別[14]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎屬于痹證范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·痹論篇第四十三》指出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”；“所謂痹者，各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕之氣也”[18]?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》將痹證分為“行痹（風(fēng)痹）、痛痹（寒痹）、著痹（濕痹）、熱痹”四個(gè)證型[19]。除熱痹外，其余證型的主要癥狀表現(xiàn)為肢體關(guān)節(jié)疼痛、重著、惡寒、骨節(jié)寒涼、得溫則痛減等。目前穴位貼敷所用處方主要源于《張氏醫(yī)通》，即以白芥子、延胡索、細(xì)辛、甘遂、麝香為主方，研為細(xì)末，經(jīng)生姜水調(diào)和為膏備用。分析藥性可知，白芥子藥性辛溫，具化痰、散結(jié)、溫通經(jīng)絡(luò)之效，善除“皮里膜外”之痰；細(xì)辛性辛溫，可祛風(fēng)止痛、溫經(jīng)化飲；甘遂性苦寒，可瀉水逐飲、消腫散結(jié)；延胡索性辛溫，具活血、行氣、止痛之功；麝香辛溫，氣芳香，走竄之性甚烈，可活血通經(jīng)、消腫止痛。合和諸藥，穴位貼敷所用藥膏具有溫經(jīng)通絡(luò)、活血止痛、消腫散結(jié)之功效。這與膝痹中的行痹、痛痹、著痹癥狀均有極高的吻合度。故認(rèn)為只要辨證準(zhǔn)確，以穴位貼敷防治膝骨關(guān)節(jié)炎具有可靠的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。因此，穴位貼敷介入膝骨關(guān)節(jié)炎的防治具有較強(qiáng)的中醫(yī)理論可行性。

3 免疫紊亂是膝骨關(guān)節(jié)炎的重要發(fā)病基礎(chǔ)

膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，既往認(rèn)為主要是由于機(jī)械應(yīng)力異常導(dǎo)致軟骨破壞所致。然而最新研究表明，免疫紊亂在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中起了極為重要的作用[2-4，20]。

3.1 細(xì)胞免疫異常

膝骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的對比研究發(fā)現(xiàn)[21]，二者外周血中T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）及CD4/CD8比值無明顯差異，這提出了一種可能性，即T細(xì)胞及其亞群的異?？赡苡兄谡T發(fā)膝骨關(guān)節(jié)炎。研究顯示骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑膜中CD4（+）T細(xì)胞及γ干擾素（interferonγ，IFN-γ）數(shù)量較正常人群明顯升高[22]，激活的T細(xì)胞可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP-1γ），進(jìn)而增強(qiáng)關(guān)節(jié)中破骨細(xì)胞的表達(dá)，增加破骨細(xì)胞數(shù)量[22-24]，引起破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞生成失衡，導(dǎo)致軟骨破壞及修復(fù)受限，引起或加重膝骨關(guān)節(jié)炎。因此，細(xì)胞免疫在膝骨關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)和軟骨破壞過程中發(fā)揮了重要作用。

同時(shí)，CD4（+）T細(xì)胞可顯著增加關(guān)節(jié)中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的含量。MMPs，特別是 MMP-1、MMP-13在OA患者中明顯升高，其可通過與Ⅱ型膠原蛋白結(jié)合，使之降解為片段而失去功能[25，26]。MMP-1和MMP-3可降解凝集聚糖，使其含量下降，促使關(guān)節(jié)軟骨彈性下降，在生物力學(xué)上表現(xiàn)為壓應(yīng)力剛度、張應(yīng)力剛度和剪切模量下降，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能退變[27]。MMP-9可降解變性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原明膠。其中Ⅱ型膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分。研究表明[28，29]尚有許多細(xì)胞因子能夠上調(diào)MMPs的表達(dá)，而MMPs進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而加速關(guān)節(jié)退變。

3.2 細(xì)胞因子異常

研究發(fā)現(xiàn)膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）、白介素（IL-18）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）等細(xì)胞因子表達(dá)水平較正常人群明顯升高[20，30，31]。IL-1β、IL-17可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生大量一氧化氮（NO），而NO及其產(chǎn)物可抑制軟骨細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成，促進(jìn)降解，使軟骨細(xì)胞修復(fù)能力降低[28]。同時(shí)，過多NO還可以抑制線粒體呼吸功能，產(chǎn)生大量自由基，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞損傷[32]。此外，IL-1β能顯著誘導(dǎo)MMP-13在軟骨細(xì)胞中的表達(dá)，增強(qiáng)MMP-9的活性，加速降解細(xì)胞外基質(zhì)，通過細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶相互作用，形成惡性循環(huán)[33]。IL-17是一種前炎性細(xì)胞因子，可以通過多種途徑參與滑膜炎性反應(yīng)形成[34，35]：（1）促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6、IL-8，增強(qiáng)炎癥效應(yīng)，引起T細(xì)胞增殖；（2）誘使滑膜細(xì)胞產(chǎn)生粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）、粒單細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和前列腺素E2（PGE2），加重滑膜炎；（3）刺激關(guān)節(jié)液中巨噬細(xì)胞分泌IL-1和TNF-α，導(dǎo)致滑膜炎癥和滑膜細(xì)胞增生；（4）誘使滑膜細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)；（5）誘使滑膜細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、血管生成素-2等多種促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子，引起血管增生、血管翳形成。IL-17對軟骨組織代謝也有重要的破壞作用。有研究顯示在OA關(guān)節(jié)液中的IL-17可單獨(dú)或協(xié)同其它因子抑制軟骨細(xì)胞增殖，促使軟骨細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞對膠原的合成，促進(jìn)其分解，這些變化可導(dǎo)致關(guān)節(jié)修復(fù)能力下降，軟骨破壞增加，加劇軟骨退變[34]。

IL-18通過作用于膝關(guān)節(jié)液中的T淋巴細(xì)胞，使單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子增加，如TNF-α和IL-1。TNF-α可增加滑膜及內(nèi)皮中成纖維細(xì)胞生長因子的釋放，從而誘發(fā)及促進(jìn)血管翳的形成；同時(shí)還能促使多種細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-8及TNF-α，進(jìn)而加重組織損傷。TNF-α、IL-1可上調(diào)滑膜細(xì)胞及純化的滑膜成纖維細(xì)胞中IL-18的產(chǎn)生，形成一個(gè)正反饋機(jī)制。IL-18又能誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生。IFN-γ在膝關(guān)節(jié)液中能顯著刺激IL-1β、IL-6、NO、PGE2的生成，從而加快關(guān)節(jié)衰退[36]。以上研究表明，細(xì)胞因子在膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中形成相互促進(jìn)的惡性循環(huán)，不斷誘發(fā)及加重滑膜的炎性反應(yīng)、關(guān)節(jié)軟骨破壞和血管翳形成，是膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的重要因素。

3.3 免疫抑制劑可緩解KOAKOA癥狀，進(jìn)一步佐證免疫異常在膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用

IL-17在多種炎性反應(yīng)及自身免疫性疾病病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究證實(shí)，在完全弗氏佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型中，其表達(dá)上升，而采用特異性免疫抑制劑阻斷內(nèi)源性IL-17作用時(shí)，可以降低關(guān)節(jié)損傷程度，減少滑膜及骨組織IL-6和I型膠原降解標(biāo)志物的釋放[37]。TNF抗體（阿達(dá)木單抗）能夠有效緩解膝骨關(guān)節(jié)炎患者的炎性反應(yīng)，如能減少骨髓水腫、緩解疼痛、改善行走等[38]。κ-阿片拮抗劑、環(huán)孢霉素A及甲基強(qiáng)的松龍對膝骨關(guān)節(jié)炎有一定的治療作用，可能與其下調(diào)IL-17 mRNA水平有關(guān)[25]。細(xì)胞因子抑制劑對膝骨關(guān)節(jié)炎的有效治療，更能有效佐證細(xì)胞因子異常是膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制之一。

因此，我們可以清楚地看到，細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子在膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著極為重要的作用。抑制相應(yīng)的細(xì)胞免疫及減少相應(yīng)的細(xì)胞因子，能在很大程度上緩解膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀?，F(xiàn)代研究已經(jīng)明確，穴位貼敷對機(jī)體的細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子水平有肯定的調(diào)節(jié)作用，因此，穴位貼敷防治膝骨關(guān)節(jié)炎具有較為堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

4 穴位貼敷具有調(diào)節(jié)免疫優(yōu)勢

穴位貼敷作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥的一種重要外治手段，被廣泛應(yīng)用于治療陽虛性呼吸系統(tǒng)疾病，如過敏性鼻炎、支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)性疾病，取得了良好的療效[5，6]。實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)穴位貼敷具有免疫調(diào)節(jié)作用[5，39]。研究表明，天灸治療可顯著降低哮喘患者SIL-2R、CD4及CD4/CD8，且SIL-2R的變化同CD4（+）T淋巴細(xì)胞具有顯著相關(guān)性[5]；同時(shí)也可降低患者免疫球蛋白IgE，升高IgA、IgG；降低細(xì)胞因子IL-4，升高細(xì)胞因子IFN-γ。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，天灸能明顯降低潛伏期及發(fā)作期哮喘大鼠血清中IgE及肺組織中IL-6含量，尤以降低潛伏期血清中的IgE和IL-6更為明顯[38]；同時(shí)，穴位敷貼也能夠顯著降低哮喘模型大鼠血清IL-4、IL-13水平，提高IL-10水平，從而降低炎癥反應(yīng)[39，40]。從這些研究不難看出，穴位貼敷主要通過影響機(jī)體的細(xì)胞免疫、細(xì)胞因子等物質(zhì)水平，來實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用。

5 總結(jié)

穴位貼敷是一種歷史較為悠久的外治方法，組方成熟，所用藥物多為辛溫發(fā)散之物，配合適當(dāng)?shù)碾蜓ńM合，可起到“益火之源，以消陰翳”之效。此外，穴位貼敷藥膏制作簡便，價(jià)格低廉，無明顯毒副作用，且操作簡單，易于推廣。膝骨關(guān)節(jié)炎是一種常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找一種有效、方便、經(jīng)濟(jì)的治療方法，具有廣泛的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。如果最終證實(shí)穴位貼敷對膝骨關(guān)節(jié)炎具有良好的防治作用，不論對患者家庭、社會(huì)抑或中醫(yī)藥研究本身，都具有重要意義。

總之，結(jié)合膝骨關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)研究進(jìn)展和穴位貼敷的免疫調(diào)節(jié)相關(guān)研究，以及中醫(yī)中藥相關(guān)理論，我們有理由相信，穴位貼敷用于膝骨關(guān)節(jié)炎的防治具有較強(qiáng)的理論基礎(chǔ)，也具有可操作性，值得深入研究和探索。

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