相娜娜 綜述;程繼榮，邵國安 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤診療中心，新疆烏魯木齊830011)

腫瘤相關(guān)性貧血(cancer-related anemia，CRA)指由于腫瘤本身或腫瘤患者經(jīng)治療引起的貧血。據(jù)統(tǒng)計，貧血的發(fā)生率與腫瘤的類型、嚴重程度有關(guān)，在接受放、化療的腫瘤患者中，貧血的發(fā)生率為70% ～90%［1］。CRA不但降低了患者的生活質(zhì)量(quality of life，QOL)，也是預(yù)后不良的指標之一，故應(yīng)積極糾正CRA。作者對CRA的研究進展進行如下綜述。

1 CRA的原因

CRA多為綜合因素所致。目前認為主要有以下原因:腫瘤相關(guān)的出血、腫瘤患者手術(shù)的失血性貧血、免疫性或非免疫性溶血、營養(yǎng)缺乏致紅細胞成熟障礙、骨髓被腫瘤組織浸潤、放化療引起的骨髓抑制、慢性疾病性貧血(anemia of chronic disease，ACD)。尤其是ACD發(fā)生、發(fā)展與多種炎性因子(如 TNF、IL-1、IFN-γ)所致的鐵利用障礙、紅系分化和增殖受損、紅細胞壽命縮短、骨髓對促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的反應(yīng)鈍化等有關(guān)［2］。

2 CRA對患者QOL和治療的影響

2.1 貧血對腫瘤患者QOL的影響 貧血可引起腫瘤組織缺氧，致患者出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸、胸悶、乏力、食欲不振、惡心、腹部不適等，嚴重者可發(fā)生心功能不全，使患者的QOL降低。其中疲勞感是患者最常見的主訴，也是影響腫瘤患者QOL的重要因素［3］。Crawford等［4］研究了腫瘤患者治療貧血后貧血改善情況與QOL改善程度間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平與KPS評分之間存在相關(guān)性，血紅蛋白較治療前上升超過20 g·L－1的患者，QOL的改善明顯，而血紅蛋白維持在110～130 g·L－1的患者QOL受益最為明顯。

2.2 貧血對腫瘤患者治療的影響 Harada等［5］研究認為，貧血使腫瘤細胞缺氧、放射敏感性降低和促進腫瘤進展，缺氧誘導(dǎo)因子－1在其發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。另外，有研究［6］提示CRA是影響腫瘤患者化療療效及生存率的獨立預(yù)后因素。慢性缺氧可誘導(dǎo)多種基質(zhì)降解酶及生長因子的表達增加，從而利于內(nèi)皮細胞增殖、遷移，促進新生血管形成;并誘導(dǎo)多種促凝因子的表達，使腫瘤細胞更易于浸潤和轉(zhuǎn)移［7］。因此在放化療過程中糾正貧血，可改善患者的QOL，進一步提高生存率。

3 CRA的治療方法

目前CRA的治療主要包括輸血、紅細胞生成刺激因子(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)、補充鐵劑以及更改治療方案這4個方面。但NCCN和EORTC均指出，對于CRA的治療要首先評估除腫瘤本身及治療以外其他原因所致貧血，如營養(yǎng)缺乏、缺鐵、出血或溶血，并加以糾正。在除外這些因素后，對CRA患者，需進一步評估貧血的嚴重程度、是否有伴隨癥狀或并發(fā)癥、是否需要立即處理等，根據(jù)評估結(jié)果選擇個體化的治療方案。

3.1 輸血治療 多年來，輸注全血或紅細胞是治療CRA的主要方式，但是輸血后產(chǎn)生的免疫抑制作用可能會促進腫瘤細胞的生長。目前越來越多的研究證實，過多的輸血可能會導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤患者生存率下降及預(yù)后不良。Atzil等［8］報道腫瘤患者輸血加速腫瘤擴散，在此實驗?zāi)Ｐ椭袔齑嫜睦匣t細胞起到了重要作用。圍手術(shù)期異體輸血與患者預(yù)后有關(guān)，尤其是手術(shù)后腫瘤患者，輸血的免疫抑制作用可對接受手術(shù)治療的腫瘤患者的預(yù)后造成不良影響，導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，有助于腫瘤復(fù)發(fā)及誘發(fā)轉(zhuǎn)移［9］。要權(quán)衡利弊后對患者謹慎輸血，根據(jù)中國輸血法規(guī)定［10］，在 CRA 患者血紅蛋白水平下降至60 g·L－1之前，原則上不應(yīng)考慮輸血治療，而當(dāng)患者血紅蛋白＜60 g·L－1，或出現(xiàn)臨床癥狀、有并發(fā)癥、高風(fēng)險急需糾正缺氧狀態(tài)時，或?qū)PO治療無效的慢性癥狀性貧血以及在沒有時間和機會接受EPO治療的嚴重貧血者可考慮輸血治療。

3.2 補充鐵劑治療 補充鐵劑也是治療CRA所必須的。近年來，除腫瘤相關(guān)的治療外，CRA的另一方面病因ACD也越來越受到重視。ACD患者雖骨髓鐵儲備充足，但血清鐵水平低下，說明不是鐵缺乏，而是鐵的利用障礙。這種癥狀被稱為功能性鐵缺乏癥［11］。研究亦表明補充鐵劑能提高抗貧血治療的療效。NCCN和EORTC均認為功能性鐵缺乏者靜脈補鐵優(yōu)于口服補鐵［12］。最近的一項薈萃分析［13］表明:相比單用ESAs而言，腸道外補鐵可減少23%的輸血風(fēng)險，增加29%的ESAs對血紅蛋白的反應(yīng)。相反，口服補鐵卻不能增加血紅蛋白反應(yīng)和減少輸血率。

3.3 ESAs治療 從20世紀90年代開始ESAs成為治療CRA的重要方法。ESAs包括EPO和darbepoietin-α。EPO的作用機制:加速骨髓紅系造血的恢復(fù)、補充內(nèi)源性EPO的相對和絕對不足。目前臨床上應(yīng)用最多的EPO為重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)，rhEPO 有2種亞型:epoetin-α和epoetin-β，兩者氨基酸組成及順序相同，差別在于兩者的糖型組成不同，epoetin-α含有較多的N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰神經(jīng)氨酸，總的含糖量也較epoetin-β高。目前兩者均被應(yīng)用于CRA的治療，雖結(jié)構(gòu)上略有差異，但兩者的臨床療效及毒副反應(yīng)相似。darbepoietin-α是一種新型紅細胞生成刺激蛋白，比EPO具有更長的半衰期、更高的生物活性，臨床療效及毒副反應(yīng)也相似。臨床上目前應(yīng)用最多的ESAs仍然是EPO。

3.3.1 EPO的適用人群及使用方法 目前我國推薦EPO適用人群［11］:因放化療所致的輕、中度CRA患者和有輸血過敏史的患者，不主張在腫瘤患者沒有貧血時或未進行化療時使用EPO，對于骨髓增生異常綜合征患者要根據(jù)患者的危險分級及血清中EPO的濃度決定是否采用EPO治療。當(dāng)患者血紅蛋白＜110 g·L－1可考慮采用EPO治療，血紅蛋白 ＜100 g·L－1則推薦采用EPO。使用方法是epoetin-α 150 IU·kg－1或10 000 IU每周3次，或36 000 IU每周1次，皮下注射，4～6周為1療程，如治療4周無效(即血紅蛋白上升 ＜10 g·L－1)可增至 300 IU·kg－1或 20 000 IU 每周3次，或36 000 IU每周2次皮下注射，并根據(jù)患者情況進行補鐵治療，推薦采用靜脈注射蔗糖鐵。任何情況下，當(dāng)血紅蛋白≥120 g·L－1，則停止使用EPO，要注意高血紅蛋白出現(xiàn)。darbepoietin-α目前主要在歐洲國家有上市，推薦使用劑量為200 μg、每2周1次皮下注射，此療法可增加患者對治療的依從性。

3.3.2 EPO的優(yōu)缺點 多項研究顯示EPO可使患者的血紅蛋白升高，輸血率下降，貧血癥狀改善，QOL得到提高。但EPO治療也存在一些嚴重的毒副反應(yīng)，包括高血壓、血栓形成、癲癇發(fā)作、純紅再障等。有研究［14－15］表明EPO的使用可能會增加腫瘤患者死亡率及心血管事件的發(fā)生率等。此外EPO用藥量大、療程長、療效慢、價格昂貴，且大約40%的患者治療無效。然而最近有研究［16］發(fā)現(xiàn)部分CRA患者對腎上腺皮質(zhì)激素有良好療效，推測這部分患者的貧血可能與自身免疫相關(guān)。1例EPO治療無效的乳腺癌相關(guān)貧血患者，應(yīng)用凝集法和流式細胞儀法檢測到該患者骨髓細胞膜上存在自身抗體，經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療后患者依賴輸血的嚴重貧血獲得完全糾正。

4 EPO治療CRA

目前，輸血和EPO均為治療CRA的主要方法，但EPO治療的主要目的是減少輸血。近年的一些研究表明:EPO糾正貧血后，腫瘤患者的乏氧狀態(tài)可得到改善，這不僅能提高抗腫瘤治療的療效，并且可改善患者的QOL。中、重度的貧血能導(dǎo)致腫瘤患者生存率降低。最近一項多因素研究［17］也表明CRA不僅降低腫瘤患者的QOL，還降低生存率。然而是貧血自身導(dǎo)致腫瘤患者的生存率降低還是貧血只是腫瘤患者預(yù)后不良的因素之一，目前仍不太清楚。目前多數(shù)報道傾向于EPO能提高患者的生存率，然而2003年的2個試驗—EPO治療放療導(dǎo)致貧血的ENHANCE研究［14］和EPO預(yù)防化療導(dǎo)致貧血的BEST研究［15］的結(jié)果卻與之相反。這2個研究引發(fā)了對ESAs安全性的一系列研究。2009年國際權(quán)威雜志Lancet和JCO發(fā)表了2項結(jié)論截然不同的薈萃分析［18－19］。Lancet發(fā)表的薈萃分析共納入53項試驗，總計對13 933例腫瘤患者數(shù)據(jù)進行了分析，結(jié)果顯示:ESAs增加了活動期研究階段的死亡率(HR:1.17，95%CI:1.06 ～1.30)和降低總生存率(HR:1.06，95%CI:1.00 ～1.12)。JCO 發(fā)表的薈萃分析共納入化療相關(guān)性貧血患者2 122例，結(jié)果顯示:darkepoietin-α 不會增加死亡率(HR=0.97，95%CI:0.85 ～1.10)，也不會對無進展生存時間(HR=0.93，95%CI:0.84 ～ 1.04)和疾病進展時間(HR=0.92，95%CI:0.82 ～1.03)產(chǎn)生影響。

雖然這幾個試驗在設(shè)計和實施中都存在許多不足，但其結(jié)果還是應(yīng)該引起重視。目前一些體外實驗［20］已證實，許多腫瘤細胞株上有EPO受體和EPO的表達系統(tǒng)，EPO與其受體結(jié)合后主要通過Janus蛋白酪氨酸激酶 /信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子通路，最終改變細胞周期，抑制腫瘤細胞的凋亡。還有實驗［21］證實EPO有促進血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，其機制是隨著貧血的糾正，腫瘤的氧合程度隨之升高，這可以增加放療和化療的療效，但也可能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的生成，后者能誘導(dǎo)血管生成、促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。但最近也有研究［22］表明，許多腫瘤細胞株雖能表達一些低水平的、不能被人類所察覺的EPO受體，但是這些EPO受體均是沒有功能的。

在評估rhEPO的利與弊時，需清楚體內(nèi)試驗與體外實驗的差異，并注意區(qū)分rhEPO的3種成分，即epoetin-α，epoetin-β 和 darbepoietin-α，其在結(jié)構(gòu)組成、生物活性及吸收方面是不同的，具有各自的藥代動力學(xué)、臨床療效和毒副反應(yīng)，可能對患者生存的影響也是不同的，而且腫瘤類型、EPO的劑量及用藥方案也可能對生存有影響。

5 小結(jié)

EPO是否有促進腫瘤進展的可能尚無定論，但應(yīng)當(dāng)正確看待并有效防范EPO的毒副反應(yīng)。不要將EPO用于放療相關(guān)貧血及單純性CRA的患者，更不能把EPO用于那些以治愈為目的的腫瘤，在使用EPO前要謹慎評估此類藥物給患者帶來的風(fēng)險和利益，在有效提高血紅蛋白的前提下使用相對保守的劑量。越來越多的研究都提示過多的輸血可能導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良。目前爭論較多的是多次輸血之后導(dǎo)致患者的免疫抑制和腫瘤復(fù)發(fā)，減少異體血的輸注，對提高惡性腫瘤患者術(shù)后生存率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率可能具有重要意義。以EPO治療CRA或其他方面貧血的研究使療效得到改進，有效地減少了患者輸血的需求。但也正面臨著是否影響患者預(yù)后、加快腫瘤復(fù)發(fā)等問題，其安全性正受到質(zhì)疑，但目前不失為一種有效的治療CRA的方法，進一步謹慎評價其治療效果及安全性對臨床治療是有益的。

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