董海峰，董 星，梁馬可，李仁鋒，翟文龍，趙龍栓

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，河南鄭州450052)

肝門部膽管癌發(fā)病率近年來呈上升趨勢，由于其特殊的解剖位置、毗鄰關系及早期侵犯周圍血管、神經、淋巴組織和鄰近肝組織的生物學特性，肝門部膽管癌具有手術切除率、長期生存率低及術后腫瘤復發(fā)率高的特點，使得肝門部膽管癌的診斷和治療成為外科難點之一。隨著影像學檢查方法及手術技能的進步，使肝門部膽管癌的手術切除率不斷提高。本研究對2006年1月至2012年10月鄭州大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科收治的病歷資料完整的65例肝門部膽管癌患者的臨床資料進行回顧性分析，以探討影響肝門部膽管癌預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 65例肝門部膽管癌患者，男39例，女26例，男女比例 1.5∶1，年齡 34～79歲，平均年齡(60.2 ±10.1)歲。其中42 例(64.6%)患者表現(xiàn)為進行性皮膚、鞏膜黃染伴不同程度納差、消瘦、乏力;10例(15.4%)伴皮膚瘙癢;31例(47.7%)伴右上腹脹痛不適;3例(4.6%)伴有發(fā)熱等膽道感染癥狀。病程1～15周不等。

1.2 試驗室及影像學檢查 術前總膽紅素11.8～704.4 μmol·L－1，平均 231.0 μmol·L－1;γ-GT、ALP明顯升高，ALT、AST均有不同程度的升高;血清CEA均正常，有45例(83.3%)患者血清CA19-9高于正常參考范圍，平均值為393.8 u·L－1;B 超、CT、MRCP 檢查確診率分別為 84.6%(55/65)、90.7%(39/43)、94.7%(18/19)。

1.3 腫瘤臨床分型、分期及病理 通過影像學資料及手術情況分析，按Bismuth-Corlette分型標準，本組Ⅰ型8例，Ⅱ型20例，Ⅲ型12例，Ⅳ型25例;按美國抗癌協(xié)會TNM分期法，Ⅰ、Ⅱ期11例，Ⅲ期15例，Ⅳa期27例，Ⅳb期12例;病理組織類型為高分化腺癌12例，中分化腺癌27例，低分化腺癌26例。

1.4 治療方法 行手術切除者25例，手術切除率38.5%;非切除性手術40例，包括膽腸內引流術及單純外引流術37例，剖腹探查并活檢術3例。手術切除者中，根治性切除17例(26.2%)，姑息性切除8例(12.3%)。手術切除方式主要為腫瘤的局部切除和聯(lián)合肝葉切除2種，并常規(guī)行肝十二指腸韌帶骨骼化。

1.5 觀察因素及指標 觀察性別、年齡、術前白蛋白水平、術前總膽紅素水平、血清CA19-9水平、Bismuth-Corlette分型、手術方式、病理組織分化程度、淋巴結轉移情況、周圍血管浸潤情況和TNM分期等11個因素。

1.6 隨訪情況 2012年11月對65例患者統(tǒng)一進行電話隨訪，失訪11人，隨訪率83.1%。生存時間以手術日起至末次隨訪時間為準。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0進行數據分析，用Kaplan-Meirer法進行生存率估計。累積生存率的比較用Log rank檢驗。對影響預后的指標進行單因素COX風險比例模型分析，將單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標引入多因素COX風險比例模型進行統(tǒng)計學分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 手術方式與預后 不同手術方式術后1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。根治性切除組、姑息性切除組、內引流組、外引流組、剖腹探查組中位生存期分別為14、10、7、5和2個月(表1)。

2.2 腫瘤情況與預后 比較Bismuth-Corlette分型、不同病理組織分化程度、淋巴結轉移情況、周圍血管浸潤情況及不同TNM分期生存率及中位生存期的差異，顯示不同Bismuth-Corlette分型的1 a、2 a生存率及中位生存期差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。不同病理組織分化程度的1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。淋巴結轉移情況的1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。周圍血管浸潤情況的1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。不同TNM分期1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 影響預后的因素分析 分別將性別、年齡、術前白蛋白水平、術前總膽紅素水平、血清CA19-9水平、Bismuth-Corlette分型、手術方式、腫瘤組織分化程度、淋巴結轉移情況、周圍血管浸潤情況和腫瘤TNM分期等11個單因素逐一引入COX風險比例模型進行單因素分析(表2)。結果顯示:手術方式、淋巴結轉移情況、周圍血管浸潤情況、腫瘤組織分化程度和腫瘤TNM分期是影響預后的因素，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。性別、年齡、術前白蛋白水平、術前總膽紅素水平、血清CA19-9水平和Bismuth-Corlette分型等對預后無明顯影響(P＞0.05)。

將對預后有影響的因素代入多因素COX風險比例模型中，采用逐步法進行分析，結果顯示，手術方式、腫瘤組織分化程度及淋巴結轉移情況是影響預后的獨立因素(表3)。

表1 65例肝門部膽管癌患者手術方式對預后的影響

表2 65例肝門部膽管癌患者術后生存資料單因素COX回歸分析結果

表3 65例肝門部膽管癌患者術后生存資料多因素COX回歸分析結果

3 討論

肝門部膽管癌占肝外膽管癌的58% ～75%，手術是肝門部膽管癌的首選治療方法［1－2］。未行手術切除者平均生存期為3個月，其主要死亡原因為膽道感染和肝功能衰竭。由于肝門部膽管癌起病隱匿，早期多無特異性臨床表現(xiàn)，患者多出現(xiàn)黃疸后就診，血清總膽紅素水平較高，給治療帶來困難，遠期療效不佳。手術雖然已成為肝門部膽管癌的首選治療方法，但只有不到1/3的患者可行根治性手術切除，且術后5 a生存率低［3］。因此，有必要對影響肝門部膽管癌切除術后的預后因素進行深入探討。

本研究結果顯示，不同手術方式術后1 a、2 a生存率及中位生存期差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。COX模型單因素分析顯示，手術方式、淋巴結轉移、周圍血管浸潤、腫瘤組織分化程度及腫瘤TNM分期是影響預后的因素;COX模型多因素分析顯示，手術方式、腫瘤組織分化程度及淋巴結轉移情況是影響預后的獨立因素。

本組資料單因素及多因素分析均提示手術方式是影響預后的相關因素。采用Kaplan-Meirer法分析5種手術方式生存率，單因素Log rank檢驗比較根治性切除術組與姑息性切除組、內引流組、外引流組及剖腹探查組生存率，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。本組病例中行手術切除組患者1 a生存率及中位生存期均高于非根治性手術組，行根治性切除組患者1 a生存率及中位生存期均高于姑息性手術組，說明提高根治性切除率對肝門部膽管癌的預后具有積極作用。肝門部膽管癌根治性切除應達到R0切除(病理檢查切緣無癌細胞)，保證膽管斷端、肝斷面和血管壁無腫瘤細胞殘留，徹底清掃肝十二指腸韌帶內除血管外的所有淋巴、脂肪、神經組織，膽管必須離開腫瘤5～10 mm切斷。對于累及肝葉者，酌情行肝方葉、肝尾狀葉、左右半肝聯(lián)合切除。對于無法達到根治性切除者應爭取行姑息性切除(R1、R2)，仍能取得較單純引流術好的生存效果［4］。術前應做好充分準備，是提高手術切除率的關鍵，包括術前行彩超、CT、MRCP等影像學檢查以了解腫瘤的大小、浸潤范圍、與周圍血管的關系及有無轉移。Chamberlain等［5］認為對所有的患者都應該持積極的手術態(tài)度，根治性手術切除可使患者獲得長期生存。本組病例根治性切除率為26.2%，1例行根治性切除術的患者生存期已超過5 a。

本研究表明，腫瘤組織分化程度對預后亦有明顯影響，高分化組患者生存率與中、低分化組患者生存率比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，膽管癌的分化程度越差，其浸潤及轉移特征越明顯。

肝門部膽管癌主要沿膽管壁上下浸潤及向周圍神經、淋巴間隙播散，膽管周圍重要結構如肝動脈、門靜脈及肝實質易受侵犯，其中肝十二指腸韌帶內癌細胞殘留是肝門部膽管癌術后復發(fā)的重要因素［6］。因此，手術過程中應注重實現(xiàn)膽管、大血管的骨骼化，盡可能地切除區(qū)域淋巴結、神經纖維、周圍脂肪及結締組織。本組資料顯示淋巴轉移是影響預后的獨立因素，術中規(guī)范化淋巴結清掃能改善患者預后。

對于不能行手術切除的患者應盡量行姑息性引流術［7］。對于內、外引流的選擇，盡可能選擇內引流術，內引流術可減少膽鹽和電解質的丟失，維持正常膽鹽肝腸循環(huán)，避免機體內環(huán)境紊亂，同時解除了外引流管給患者帶來的不適。

總之，對于肝門部膽管癌的治療，根治性切除和徹底的淋巴結清掃仍然是患者獲得較長生存期的重要手段。腫瘤的組織分化程度是影響預后的重要因素。

［1］Lau SH，Lau WY.Current therapy of hilar cholangiocarcinoma［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2012，11(1):12 －17.

［2］Malhi H，Gores GJ.Review article:the modern diagnosis and therapoy of cholangiocarcinoma［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，23(9):1287－1296.

［3］周寧新，黃志強，王敬，等.402例肝門部膽管癌臨床分型、手術方式與遠期療效的綜合分析［J］.中華外科雜志，2006，44(23):1599－1603.

［4］Hasegawa S，Ikai I，F(xiàn)ujii H，et al.Surgical resection of hilar cholangiocarcinoma:analysis of survival and postoperative complications［J］.World J Surg，2007，31(6):1256 －1263.

［5］Chamberlain RS，Blumgart LH.Hilar cholangiocarcinoma:a review and commentary［J］.Ann Surg Oncol，2000，7(1):55 －66.

［6］Ikeyama T，Nagino M，Oda K，et al.Surgical approach to bismuth TypeⅠandⅡhilar cholangiocarcinomas:audit of 54 consecutive cases［J］.Ann Surg，2007，246(6):1052 －1057.

［7］李強，李慧鍇，郝希山.肝門部膽管癌的外科治療和預后相關因素分析［J］.中華外科雜志，2009，47(2):94 －97.