雷艷紅 吳麗君

(山西大學(xué)體育學(xué)院 山西太原 030006)

隨著人們生活水平的提高,肥胖的發(fā)生率也迅速增加。肥胖成為嚴(yán)重威脅人類身體健康的全球化疾病,是21世紀(jì)糖尿病、心血管病、高血壓、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎和一些特殊類型癌癥等的主要誘因。如何對(duì)付和解決肥胖已成為當(dāng)今急需解決的重大醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題。有研究表明,單純性肥胖的發(fā)生是由于能量攝入過多和代謝失調(diào)引起的。能量的攝入與攝食有著直接的關(guān)系。下丘腦是非常重要的,腦通過它調(diào)節(jié)能量代謝,是攝食、能量平衡調(diào)控中心,與肥胖關(guān)系密切。目前通過下丘腦參與攝食活動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)已發(fā)現(xiàn)25種,許多新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起到一定作用,它們?cè)谙虑鹉X不同區(qū)域內(nèi)構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),維持機(jī)體的能量平衡,其中腦腸肽就是下丘腦重要的攝食調(diào)控因子。

1 腦腸肽的發(fā)現(xiàn)背景及其結(jié)構(gòu)

英國Bayliss W.M.等人在1902年發(fā)現(xiàn)了一種通過提取小腸黏膜液得到的東西,胰臟通過它分泌的生物活性物質(zhì)“腸促胰液肽”,命名為激素。其后又有許多器官的提取液被陸續(xù)獲得,其中包括腎上腺素、胰島素、性激素等。1931年又有學(xué)者研究在組織中乙酰膽堿的分布時(shí),發(fā)現(xiàn)一種相同生物活性物質(zhì),它存在于兔體內(nèi)腦和腸的提取物中,它含有11個(gè)氨基酸的肽,命名其為P物質(zhì),這種腦腸肽是最早被發(fā)現(xiàn)的。1999年Kojima首次在大鼠下丘腦和胃黏膜中發(fā)現(xiàn)了一種新的腦腸肽,命名為Ghrelin,對(duì)于調(diào)節(jié)能量代謝、誘導(dǎo)生長激素釋放中起到重要作用,與人體各種疾病均有密切聯(lián)系,如睡眠與過度肥胖、消化道疾病、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管疾病、免疫炎癥因子調(diào)節(jié)、衰老和腫瘤性疾病。

2 腦腸肽的作用機(jī)理及調(diào)控途徑

中樞的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與腦腸肽相互作用來促進(jìn)人體攝食、脂肪利用相對(duì)減少、體重相對(duì)增加、能量消耗也減少。通過給受試者(健康人體)注射腦腸肽后,饑餓感明顯增加,輸入生長抑素后血漿腦腸肽水平明顯下降。Barkan等的研究證明了血漿腦腸肽的濃度與年齡、性別、胰島素、瘦素、血糖、生長素濃度等有相關(guān)性,但也有研究表明有爭(zhēng)議。因而,控制腦腸肽表達(dá)及分泌的機(jī)制仍需闡明。

腦腸肽作用于下丘腦的方式有三種。(1)通過血腦屏障直接進(jìn)入下丘腦激活神經(jīng)肽Y。(2)腦腸肽在腦干中發(fā)揮作用。腦干通過迷走神經(jīng)起一定作用,人和嚙齒類動(dòng)物將迷走神經(jīng)切斷后,腦腸肽對(duì)攝食沒有刺激作用。(3)下丘腦自身可表達(dá)腦腸肽,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。短期或長期中樞注射腦腸肽后,通過減少脂肪的利用率,增加機(jī)體的脂肪量,進(jìn)而增加體重。

3 腦腸肽與肥胖的關(guān)系

攝食的增加和能量代謝的減少是引起肥胖的因素,隨著內(nèi)分泌學(xué)的不斷崛起,人們發(fā)現(xiàn),攝食多少與能量消耗并不全由人的意志控制,也有神經(jīng)肽在人體下丘腦的攝食中樞中起一定的調(diào)控作用,也可導(dǎo)致能量消耗與攝食行為不平衡。腦腸肽作為調(diào)節(jié)攝食的神經(jīng)肽之一也引起了人們的關(guān)注,許多研究發(fā)現(xiàn)肥胖者體內(nèi)的腦腸肽水平偏低,而在減肥后腦腸肽水平回升趨于正常。研究表明,肥胖人群處于空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)血漿腦腸肽水平明顯下降,與人體體重多少呈負(fù)相關(guān)狀態(tài),也與內(nèi)臟脂肪呈正相關(guān)。在中樞神經(jīng),空腹?fàn)顟B(tài)下,腦脊液內(nèi)腦腸肽水平也與體重呈負(fù)相關(guān)。肥胖人群與消瘦人群相比,空腹?fàn)顟B(tài)下腦脊液內(nèi)的腦腸肽水平下降16%。而肥胖人群通過節(jié)食體重降低后,腦脊液腦腸肽水平升高顯著。

3.1 腦腸肽對(duì)攝食活動(dòng)的影響

實(shí)驗(yàn)顯示,給大鼠腦室內(nèi)注射腦腸肽與神經(jīng)肽Y所產(chǎn)生的作用相似,均可增加攝食作用。下丘腦中含刺鼠基因相關(guān)蛋白神經(jīng)元和含神經(jīng)肽Y的神經(jīng)元均可表達(dá)生長素釋放激素mRNA,在弓狀核的含刺鼠基因相關(guān)蛋白神經(jīng)元還可表達(dá)神經(jīng)肽Y mRNA。神經(jīng)肽Y和含刺鼠基因相關(guān)蛋白均有較強(qiáng)的刺激食欲作用,但二者的作用機(jī)制不同。神經(jīng)肽Y的作用方式是依賴生長素的,成年大鼠生長素的分泌與含刺鼠基因相關(guān)蛋白并沒有關(guān)系,中樞注射腦腸肽增加了含刺鼠基因相關(guān)蛋白mRNA的表達(dá)。將大鼠體內(nèi)的神經(jīng)肽Y去除,再將腦腸肽注入腦內(nèi)仍可刺激攝食增加,說明腦腸肽促進(jìn)攝食反應(yīng)與神經(jīng)肽Y的存在無關(guān),不通過神經(jīng)肽Y來調(diào)節(jié),也不是通過生長素作用的,很可能是通過含刺鼠基因相關(guān)蛋白來進(jìn)行調(diào)控?？姑庖咔騁蛋白對(duì)攝食有抑制作用,神經(jīng)肽Y及含刺鼠基因相關(guān)蛋白的抗體對(duì)腦腸肽的攝食作用有阻抗作用。實(shí)驗(yàn)顯示,腦腸肽作為一種饑餓信號(hào),其水平在餐前處于升高狀態(tài),提示人體進(jìn)食、進(jìn)食后便處于較低水平。這一作用由生長素釋放激素介導(dǎo),沒有生長素存在時(shí)也可刺激進(jìn)食。也有大量研究表明,體內(nèi)血糖降低、血脂減少時(shí)體內(nèi)腦腸肽的濃度會(huì)升高,從而刺激食欲導(dǎo)致攝食行為。也有研究表明,腦腸肽能減弱瘦素對(duì)神經(jīng)肽Y的抑制效應(yīng),促進(jìn)促食欲表達(dá)肽的產(chǎn)生,從而促進(jìn)食欲,增加體重。

3.2 腦腸肽對(duì)代謝的影響

大鼠腦內(nèi)注射腦腸肽會(huì)發(fā)生脂肪消耗降低發(fā)生肥胖,給大鼠注射腦腸肽劑量越大攝食越多,體重增加越多。腦腸肽與能量的正相關(guān)導(dǎo)致脂肪增多、體重增加,給缺乏生長素的大鼠腦內(nèi)注射腦腸肽同樣可以得到同樣結(jié)果。這一結(jié)果說明,腦腸肽對(duì)代謝的作用與生長素?zé)o關(guān),它會(huì)導(dǎo)致能量正平衡而使機(jī)體處于合成代謝增強(qiáng)狀態(tài)。脂肪的合成是腦腸肽調(diào)節(jié)能量平衡,促進(jìn)糖代謝的另一靶點(diǎn)。脂肪細(xì)胞的生長素釋放激素與腦腸肽相結(jié)合,可刺激前脂肪細(xì)胞分化、阻止脂肪分解,抑制脂聯(lián)素表達(dá)。McCowen給囁齒動(dòng)物靜脈注射葡萄糖或者由于胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥都會(huì)導(dǎo)致腦腸肽濃度的下降。這些都表明體內(nèi)高糖或高脂都會(huì)反饋性抑制腦腸肽的分泌表達(dá)。

4 運(yùn)動(dòng)對(duì)腦腸肽的影響

在以往的研究結(jié)果中表明,由于饑餓或其他原因人體血糖降低、血脂減少時(shí)腦腸肽的濃度趨于升高,會(huì)刺激食欲引起攝食。而長時(shí)間大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致血糖、血脂下降,體內(nèi)能量耗竭,也應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致腦腸肽濃度的上升,引起攝食行為。而在一些實(shí)驗(yàn)中結(jié)果卻不相同:Schmidt等的實(shí)驗(yàn)顯示,運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致生長素升高顯著,而調(diào)節(jié)生長素的分泌有腦腸肽、生長抑素和生長激素釋放激素三種,運(yùn)動(dòng)可使生長素升高應(yīng)該與腦腸肽濃度升高有關(guān)。研究者對(duì)不同強(qiáng)度的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)(20～40min)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)腦腸肽與運(yùn)動(dòng)前沒有變化,而生長激素明顯升高。因此研究者認(rèn)為,腦腸肽的升高與運(yùn)動(dòng)無關(guān)。與其實(shí)驗(yàn)救過相一致的還有Dall等的研究,Dall讓健康成年人和生長素缺陷病人同時(shí)進(jìn)行了有氧運(yùn)動(dòng),也發(fā)現(xiàn)生長素升高而腦腸肽并無變化。但是生長素缺陷病人在靜脈注射生長素再運(yùn)動(dòng)后腦腸肽濃度明顯下降,因此其認(rèn)為運(yùn)動(dòng)可以導(dǎo)致生長素升高且不是腦腸肽刺激引起的,但升高生長素會(huì)抑制腦腸肽的釋放,而使得血清腦腸肽下降。Andersson等讓老鼠跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)30～60min卻發(fā)現(xiàn),腦腸肽濃度較運(yùn)動(dòng)前上升了40%。這樣不相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明腦腸肽濃度的增多可能與運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)時(shí)間有關(guān)。

5 結(jié)語

腦腸肽作為近年來新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽,在人體的生理活動(dòng)和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用機(jī)體的器官和內(nèi)分泌組織中均可見腦腸肽與其受體的表達(dá),而且在不同的疾病狀態(tài)下,腦腸肽水平的變化規(guī)律也不盡相同。基于腦腸肽在調(diào)節(jié)攝食、能量代謝進(jìn)而導(dǎo)致體重變化的作用,其有望成為未來肥胖癥預(yù)防和治療的重點(diǎn)。目前在含腦腸肽的藥物中,大部分存在各種不良反應(yīng)等的問題,限制了藥品的使用,這也需要更多的研究對(duì)藥物的研發(fā)進(jìn)行支撐。但就目前的研究來看,還有很多理論上無法解釋的問題,因此非常值得進(jìn)一步深入研究。

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