康永強 ，陳愛政，2 ，王士斌，2，劉源崗，2

（1 華僑大學(xué)化工學(xué)院，福建 廈門 361021；2 華僑大學(xué)生物材料與組織工程研究所，福建 廈門 361021）

藥物運輸體系（drug delivery systems，DDS）可以實現(xiàn)藥物的靶向和緩釋功能，在人類疾病治療方面具有非常重要的意義。近年來，藥物運輸體系得到了快速的發(fā)展，越來越多的學(xué)者致力于DDS的研究[1-2]。DDS的研究主要包括兩個方面：第一，藥物的微細化，獲得粒徑較小的顆粒，以提高其溶解度、生物利用度和生物分布等，達到提高治療效果的目的；第二，將藥物與聚合物載體結(jié)合，形成復(fù)合微粒，實現(xiàn)藥物的靶向和緩控釋功能[3]。聚合物載體可以防止不穩(wěn)定藥物過早地分解，協(xié)助藥物到達病灶部位，同時扮演藥物儲庫的角色[4]，控制藥物在較長的時間內(nèi)穩(wěn)定緩慢地釋放。

在DDS的研究中，傳統(tǒng)的制備方法有研磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法和乳化法等。這些方法存在有機溶劑殘留多、顆粒的粒徑分布不均、復(fù)合微粒載藥量和包封率低以及溫度高易使藥物活性成分失活等問題，限制了其在藥物運輸體系中的應(yīng)用。相比傳統(tǒng)方法，超臨界技術(shù)是一種新型且環(huán)保的造粒技術(shù)，具有巨大的優(yōu)勢，如操作條件溫和、有機溶劑殘留少、制得的微粒粒徑和形態(tài)可控等[5-6]，其中超臨界二氧化碳（supercritical carbon dioxide，SCCO2）的臨界點（Tc=304.1 K，Pc=7.38 MPa）容易實現(xiàn)，而成為超臨界技術(shù)中最常用的流體介質(zhì)。超臨界造粒技術(shù)的出現(xiàn)，克服了傳統(tǒng)造粒方法的缺點，為微粒的制備提供了一條新途徑，也為超臨界流體的應(yīng)用開辟了一個新領(lǐng)域，逐步地被應(yīng)用于微細化藥物和制備載藥微粒的研究當中。

超臨界造粒技術(shù)中，最常用的有兩種：超臨界溶液快速膨脹法（rapid expansion of supercritical solution，RESS）和超臨界抗溶劑法（supercritical antisolvent，SAS）。在RESS 中，超臨界二氧化碳起溶劑的作用，其原理是超臨界二氧化碳將溶質(zhì)溶解，經(jīng)噴嘴噴出快速膨脹，引起溫度和壓力的下降，二氧化碳對溶質(zhì)的溶解能力急劇下降，導(dǎo)致溶質(zhì)以細小顆粒的形式在常壓釜或者能承受較低壓力的收集器（壓力可控）中沉析。但由于極性物質(zhì)、大分子和大部分聚合物往往不溶于超臨界二氧化碳中[7]，大大地限制了RESS的應(yīng)用范圍，這使得更多的研究轉(zhuǎn)向了SAS[8]。SAS 應(yīng)用于微細微粒的制備，需要滿足兩個條件：第一，溶質(zhì)微溶或不溶于超臨界二氧化碳；第二，有機溶劑在超臨界二氧化碳中的溶解度較大，能被超臨界二氧化碳溶脹并萃取帶走。1989年，Gallagher等[9]首次提出了利用氣體抗溶劑技術(shù)制備微粒。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，SAS 造粒技術(shù)的應(yīng)用范圍大大地增加。

許多學(xué)者在將SAS 應(yīng)用于制備DDS 這方面進行了很多研究，不斷在前人的基礎(chǔ)上進行了改進和創(chuàng)新，讓SAS 得以在制備超細顆粒和復(fù)合微粒中不斷地發(fā)展和進步。本文作者對基于SAS 原理的造粒技術(shù)及其裝置的研究進展進行綜述，并對目前其存在的問題提出了可能的解決方案，最后對其未來發(fā)展方向進行了展望。

1 SAS 造粒技術(shù)

1.1 SAS 原理和裝置組成

SAS 是基于超臨界流體影響溶質(zhì)在有機溶劑中的溶解度基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，其原理是將溶質(zhì)溶于合適的有機溶劑中形成溶液，在與超臨界流體接觸時，發(fā)生快速的相互擴散和強烈的傳質(zhì)過程，溶劑被溶脹，密度下降，從而使得有機溶劑對溶質(zhì)的溶解能力下降，產(chǎn)生較高的過飽和度，最終形成溶質(zhì)微粒。SAS 裝置主要是由輸送溶液的高壓泵、輸送液體二氧化碳的隔膜高壓泵、高壓釜和調(diào)節(jié)氣流的背壓閥組成的。其中高壓釜是超臨界抗溶劑反應(yīng)和微粒收集的裝置，可根據(jù)實驗的需要設(shè)置進氣進液噴嘴、可視窗口、超聲探頭和攪拌[10]等部件，其中進氣進液噴嘴可為分開式、雙通道同軸式和多通道同軸式。

1.2 SAS 造粒裝置概況

SAS 造粒技術(shù)是利用超臨界流體為抗溶劑，制備藥物顆粒、聚合物顆粒和載藥聚合物微粒的一類技術(shù)的統(tǒng)稱。隨著SAS 應(yīng)用的不斷深入，越來越多不同的SAS 造粒裝置涌現(xiàn)出來。其中氣體抗溶劑法（gas antisolvent，GAS）和氣凝膠溶劑萃取系統(tǒng)法（aerosol solvent extraction system，ASES）是SAS造粒裝置最初的兩種形式[11]。如圖1所示，GAS 過程是首先將溶質(zhì)溶于相應(yīng)的溶劑中形成溶液，置于高壓釜內(nèi)，然后將超臨界二氧化碳從底部注入高壓釜內(nèi)，這樣可使溶劑和抗溶劑之間較好地混合，溶劑被溶脹，對溶質(zhì)的溶解能力下降，導(dǎo)致溶質(zhì)在溶液中達到過飽和析出。相比傳統(tǒng)方法，該方法大大提高了結(jié)晶的純度，但也存在問題：該過程為間歇式，生產(chǎn)能力不高，總產(chǎn)量低；產(chǎn)品、超臨界流體和溶劑三者的分離需要引入其它操作單元，步驟繁瑣。ASES 是一種改進的SAS 過程，結(jié)構(gòu)如圖2所示，是先將高壓氣體通入高壓釜內(nèi)，當釜內(nèi)的溫度和壓力達到設(shè)定值后，溶液經(jīng)噴嘴以液滴的形式噴入釜內(nèi)，在超臨界流體流動相中得到分散，溶劑被溶脹，對溶質(zhì)的溶解能力下降，從而形成均勻的微粒。通過調(diào)節(jié)與高壓釜相連的背壓閥，可實現(xiàn)產(chǎn)品的分離，下游的降壓罐可實現(xiàn)CO2氣體和有機溶劑的分離。溶液噴射結(jié)束后，繼續(xù)通入SCCO2以去除顆粒殘留的有機溶劑。由于ASES 利用了小孔噴嘴加強分散溶液的特點，使得溶液在離開噴嘴后，與超臨界流體接觸前能夠分散成微小的霧滴，從而形成微細顆粒。Bleich等[12]首次提出ASES 造粒技術(shù)，用4 種聚合物（PDLA、PLGA、PLA和PHB）測試該造粒技術(shù)的應(yīng)用，所得到的顆粒粒徑在1～10 μm，并將其應(yīng)用于制備載藥PLA 微粒[13]和脂質(zhì)體微粒[14]。該造粒裝置所制得的顆粒有機溶劑殘留少，顆粒形態(tài)較好。因此對SAS 造粒技術(shù)及其裝置進行改進，有利于解決SAS 中存在的問題和擴大其應(yīng)用范圍。目前的研究主要從技術(shù)發(fā)展、噴嘴改進、技術(shù)結(jié)合、產(chǎn)品收集等方面對SAS 造粒技術(shù)及其裝置進行改進，成功研制出一系列新型的SAS 造粒技術(shù)及其裝置。

圖1 GAS 裝置示意圖

圖2 ASES 裝置示意圖

2 SAS 造粒技術(shù)的改進及新型裝置

2.1 技術(shù)的改進

2.1.1 非溶劑的使用

顆粒的粒徑和粒徑分布受到溶液濃度和其它工藝參數(shù)（溫度、壓力、溶液流速和CO2流速）的影響，其中溶液的濃度對顆粒粒徑及其粒徑分布具有顯著的影響。已報道的大部分研究[15-18]表明，溶液濃度越高，得到的顆粒的平均粒徑和粒徑分布都將增大。該現(xiàn)象涉及造粒過程中成核和晶體生長二者誰占主導(dǎo)地位的問題：濃度低時，溶液較晚達到飽和，成核過程占主導(dǎo)地位，得到較小的顆粒；濃度高時，溶液較早達到飽和，晶體生長過程占主導(dǎo)地位，得到較大的顆粒。此外，高濃度的溶液具有較大的黏度和表面張力，會導(dǎo)致SAS 過程中較大液滴的形成，得到大粒徑顆粒。但是也有研究[19-20]報道，高濃度的溶液，能得到較小的顆粒。對該現(xiàn)象的解釋[20]為根據(jù)經(jīng)典的結(jié)晶原理，溶液的過飽和程度影響顆粒的沉淀，高濃度溶液能較快地達到過飽和，從而具有較快的成核速率，產(chǎn)生小粒徑顆粒。因此，溶液濃度對粒徑和粒徑分布的影響具有兩面性，若在SAS 過程中使用低濃度、高過飽和度的溶液，理論上能得到粒徑小且粒徑分布窄的顆粒?；谝陨霞僭O(shè)，本文作者課題組將有機非溶劑應(yīng)用于葛根素納米粒的制備中[21-22]，發(fā)現(xiàn)非溶劑/溶劑對顆粒的粒徑和粒徑分布具有顯著影響，有機非溶劑的加入成功制得了粒徑小、粒徑分布窄、球形度較好的顆粒。

2.1.2 超臨界流體強制分散懸浮液（suspensionenhanced dispersion by supercritical fluids，SpEDS）

將藥物和聚合物溶解于一種有機溶劑或者混合溶劑中形成均勻的溶液，經(jīng)過SAS 過程后，藥物和聚合物一起析出形成微粒，此為共沉淀法。由于聚合物和藥物之間的親和性差會使聚合物與藥物相分離，以及共沉淀法無法起到包埋的作用，部分藥物會沉淀在顆粒表面，最終導(dǎo)致制得的微粒的包封率低，無緩釋效果[23-24]。Wang等[25]提出了一種制備復(fù)合微粒的新方法，即包埋沉淀法，將作為核心的二氧化硅粒子和丙烯酸樹脂的丙酮溶液混合，在超聲下形成懸浮液。然后通過噴嘴噴入高壓釜的SCCO2流體中，造成溶液過飽和，丙烯酸樹脂在二氧化硅顆粒表面析出。此后，包埋法在諸多研究中得到應(yīng)用：PLGA 包埋二氧化硅顆粒[26]、氧化鋁包埋鈦酸鋇納米粒[27]、PLGA 包埋氫化可的松微粒，成功制備了藥物為核、聚合物為殼的復(fù)合微粒，具有較高的包封率和較好的緩釋效果[28]。

圖3 SpEDS 裝置示意圖

超臨界包埋沉淀法雖然應(yīng)用廣泛，但也存在問題：由于溶液中顆粒的存在，容易導(dǎo)致高壓泵單向閥無法密封，損壞高壓泵。針對上述問題，本文作者課題組改進并建立了SpEDS 技術(shù)[29-33]，即在高效液相泵和噴嘴之間設(shè)置了一個工作原理類似注射器的不銹鋼圓柱形活塞容器，用于顆粒懸浮液的運輸。圓筒容器內(nèi)的活塞將其分為兩部分，高壓液相泵把水或乙醇泵入圓柱形容器中并推動活塞，將顆粒懸浮液推送進入高壓釜內(nèi)，實驗裝置如圖3所示。該懸浮液輸送裝置的引入很好地避免了顆粒對高壓單向閥的損壞，也方便了溶液輸送管道的清洗，較大限度地防止了批次間的溶液污染。此外，Toropainen等[34]利用三通管道改進SEDS 裝置的進液方式，使得SCCO2首先與布地奈德溶液接觸，隨后再與環(huán)糊精溶液混合，從而制得了載布地奈德的環(huán)糊精微粒。該方法理論上可實現(xiàn)一步法制備核殼型復(fù)合微粒。

2.2 噴嘴的改進

2.2.1 雙通道同軸噴嘴

為了加強超臨界流體與溶液間的傳質(zhì)速率，從而得到粒徑較小的粒子，Hanna等[35]首先提出了超臨界流體強制分散溶液（solution-enhanced dispersion by supercritical fluids，SEDS）工藝。SEDS工藝裝置的核心部分是一個特別設(shè)計的耐高壓同軸噴嘴，如圖4所示。這是一個具有雙層同心結(jié)構(gòu)的噴嘴，SCCO2和溶質(zhì)的溶液流經(jīng)不同的環(huán)隙而進入高壓釜：內(nèi)層為溶質(zhì)溶液，外層為超臨界二氧化碳。在SEDS 中，SCCO2扮演著抗溶劑和霧化強化劑兩種角色。當溶質(zhì)溶液和SCCO2從噴嘴噴出時，由于噴出速度的差異，導(dǎo)致溶質(zhì)溶液被快速的SCCO2流體霧化成細小和均勻的液滴，這樣既加強了溶液的霧化效果，也有利于溶質(zhì)溶液與SCCO2之間的傳質(zhì)作用和速率。該裝置所制得的顆粒粒徑小，粒度分布窄，可實現(xiàn)顆粒粒徑和粒徑分布的可控，從而使得SEDS 被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域中藥物[36]、聚合物[37]及其復(fù)合微粒[38]的制備。

圖4 SEDS 裝置示意圖

在SEDS 中同軸噴嘴改進的基礎(chǔ)上，He等[39-40]提出了超臨界流體強制分散預(yù)膜（solution-enhanced dispersion by supercritical fluids with prefilming atomizer，SEDS-PA）裝置。該方法是將預(yù)膜雙流體霧化器應(yīng)用于超臨界強制分散溶液法的雙通道同軸噴嘴中制備麻黃素顆粒[39]和載類胡蘿卜素的PEG微粒[40]，其結(jié)構(gòu)如圖5所示。溶液在外層中經(jīng)過螺旋槽，形成薄的漩渦液體膜，其所在的位置與霧化器的中心軸成45°。SCCO2通過內(nèi)層毛細管進入噴嘴，形成高速的注射流，與45°的薄膜撞擊，在其表面施加剪切力。因此，薄膜就被霧化成細小的液滴，提高了其與SCCO2的傳質(zhì)作用。SEDS-PA 雖然能制得小粒徑的顆粒，但是所得到的顆粒球形度不夠好。

2.2.2 三通道同軸噴嘴

由于超臨界二氧化碳和水不相溶，因此傳統(tǒng)的SAS 裝置不適合于水溶性藥物（如蛋白質(zhì)和多肽類）載藥體系的制備。在現(xiàn)有的用SAS 制備載水溶性藥物微粒的研究方法中，水溶性藥物和聚合物溶于同一溶液體系中，可能導(dǎo)致水溶性藥物的失活。針對該問題，張嚴之等[41-42]從噴嘴改進的角度出發(fā)，在高壓釜內(nèi)設(shè)計了一個三通道同軸噴嘴，用于同時輸送藥物的水溶液，聚合物的有機溶液和改性后的SCCO2。改進后的三通道噴嘴如圖6所示。該噴嘴克服了SCCO2和溶劑水不能共混的缺陷，且避免了活性物質(zhì)與有機溶劑長時間直接接觸而失活，從而可以制備水溶性藥物緩釋微粒。此外，在高壓釜前加了一個混合容器，用于乙醇和CO2的預(yù)混合，從而對SCCO2進行改性。雖然利用該裝置所制得包載嗎啡的PLLA 微粒的包封率較低（1.83%±0.05%），但這已使SAS的應(yīng)用范圍不再局限于對脂溶性藥物和聚合物的加工，具有較大的應(yīng)用潛力。

圖5 預(yù)膜噴嘴示意圖

圖6 三通道噴嘴示意圖

2.2.3 組合噴嘴

李志義等[43]在高壓釜內(nèi)設(shè)計了內(nèi)噴嘴和外噴嘴的組合，內(nèi)噴嘴腔壁上設(shè)計有穿透性直噴孔，這樣就能在內(nèi)噴嘴的外表面和外噴嘴的內(nèi)表面間形成一個超臨界流體環(huán)形流道。該釜能將溶液在超臨界流體中均勻分散成細小的液滴，從而制備粒徑小且粒徑分布窄的超細粉體。劉燕等[44]設(shè)計了一種超臨界流體納微米材料制備用組合噴嘴，是由端蓋、內(nèi)混盤、外混盤、噴口盤、結(jié)晶器和調(diào)節(jié)螺母等組成。該組合噴嘴是一種軸向組合型可調(diào)環(huán)隙的噴嘴，可以較好地解決目前超臨界納米材料制備用噴嘴中普遍存在的微孔難以加工，孔徑不能夠調(diào)節(jié)，噴嘴容易阻塞等問題。在SAS 裝置以后的發(fā)展過程中，噴嘴的設(shè)計和改進依然相當重要，對噴嘴的研究和優(yōu)化也將繼續(xù)受到研究者的重視。

2.3 強化傳質(zhì)

在醫(yī)藥領(lǐng)域中，提高藥物的生物利用度和療效，除了使用聚合物載體外，另一種方法就是將藥物微細化，因為藥物的溶解能力和溶解速度與微粒的粒徑大小和比表面積有關(guān)[45-46]。若要制得粒徑更小、比表面積更大的顆粒，在SAS 過程中增強溶液的霧化效果是關(guān)鍵，所以往往與其它技術(shù)聯(lián)用，因此這也成為研究者的研究熱點和改進SAS 造粒技術(shù)裝置的出發(fā)點之一。

2.3.1 強化傳質(zhì)超臨界抗溶劑（supercritical antisolvent with enhanced mass transform，SAS-EM）

Chattopadhyay等[47]將超聲波振動器應(yīng)用于超臨界抗溶劑過程，制備抗菌素納米粒。其結(jié)構(gòu)如圖7所示。該實驗裝置中，H為帶有直徑為1.25 cm 尖端的鈦角，用以提供霧化所需的超聲區(qū)域和振動表面。溶液通過一個直徑為75 μm的毛細管運送到超聲振動器焊頭尖端。通過壓電式轉(zhuǎn)換器改變電源功率來改變其振幅大小，從而加強SAS 過程中溶液與SCCO2之間的傳質(zhì)作用。實驗過程中通過調(diào)節(jié)傳感器的功率，可以控制納米粒的粒徑。該裝置制得的四環(huán)素納米粒粒徑比傳統(tǒng)的SAS 方法制得的顆粒小了8倍。而且，在有超聲的條件下，四環(huán)素納米粒的分子結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生改變。應(yīng)用該裝置制備蛋白質(zhì)顆粒，粒徑也減小了近10倍[48]。

圖7 SAS-EM（SEDS-EM）裝置示意圖

Jin等[49]在前人的基礎(chǔ)上，將超聲分散技術(shù)進一步應(yīng)用到SEDS 中，提出了強化傳質(zhì)超臨界強制分散法（solution-enhanced dispersion by supercritical fluids with enhanced mass transform，SEDS-EM）。實驗裝置如圖7所示。該裝置的原理與SAS-EM 類似，都是在高壓釜內(nèi)設(shè)計一個超聲波發(fā)生器。當溶液與超臨界二氧化碳通過同軸噴嘴進入高壓釜時，溶液首先被SCCO2霧化分散成小液滴，隨后在超聲發(fā)生器焊頭尖端被細化為更小的液滴，因此使得溶液小液滴更加充分地與SCCO2接觸，促使納米粒在高壓釜中析出。該研究將SEDS、SEDS-EM和SAS-EM三個過程制備得到的顆粒粒徑進行了比較：SEDS（2685 nm）＞SAS-EM（565 nm）＞SEDS-EM（110 nm）。這是因為在霧化溶液成細小的液滴時，超聲波的作用比同軸噴嘴更加強烈[36，48]。

2.3.2 沖擊射流超臨界抗溶劑（supercritical antisolvent with impinging jets，SAS-IJ）

SAS 裝置中，有機溶液和SCCO2的引入方式對微粒的形成有著重要的影響。SEDS、SAS-EM和SEDS-EM 都能一定程度上加強溶劑和SCCO2之間的傳質(zhì)作用，從而制得粒徑更小的微粒。同樣地，基于沖擊射流技術(shù)的設(shè)備，也可以增強傳質(zhì)作用和控制微粒粒徑。因此，Calvignac等[50]將沖擊射流技術(shù)應(yīng)用于SAS 裝置中，以灰黃霉素為模型藥物，制備其藥物顆粒。其原理是將兩個噴嘴相對，讓兩股氣流之間發(fā)生沖擊，從而加強氣流之間的傳質(zhì)。SAS-IJ 裝置如圖8所示，該裝置有3個管道（內(nèi)直徑為127 μm）分布于高壓釜上，正中間的管道用于輸送SCCO2，高壓釜內(nèi)相對擺設(shè)的兩個管道（間距為8 mm）分別輸送SCCO2和有機溶液。利用該裝置分別制備L-PLA和灰黃霉素顆粒[51]，并與其它SAS 造粒裝置的結(jié)果進行對比。所制得的L-PLA 顆粒粒徑（1.44～2.14 μm）與其它SAS 造粒裝置相近，而制得的灰黃霉素顆粒粒徑（26.1～50.9 μm）是GAS和ASES的一半，但大于SAS-EM（0.1～0.5 μm）。雖然如此，但SAS-IJ 裝置相對其它裝置而言，比較復(fù)雜，沖擊射流過程的可重復(fù)性不高，而且該裝置比SEDS 裝置多了一個泵，耗能大。此外，顆粒可能會在沖擊射流管壁上析出，不方便收集。

圖8 SAS-IJ 裝置示意圖

2.4 其它改進

2.4.1 技術(shù)結(jié)合由于大部分聚合物在80℃以下不溶于超臨界二氧化碳，因此使用RESS 制備聚合物納米粒時存在困難[7，52]，同時SAS 是一個間歇式過程，難以實現(xiàn)規(guī)?；６鴮τ谠赟CCO2中部分可溶的聚合物而言，SAS 制備聚合物顆粒產(chǎn)量低，甚至收集不到產(chǎn)品?；谝陨戏治龊涂紤]，本文作者課題組提出了將SAS和RESS 過程結(jié)合起來，形成一個連續(xù)式的超臨界溶液快速膨脹（a continuous RESS）過程[53-54]。實驗裝置如圖9所示，實驗選取PLA-PEGPLA為聚合物模型，以SEDS 作為基于超臨界抗溶劑原理的具體造粒裝置，在其下端安裝一個常壓容器作為RESS 發(fā)生裝置。當PLA-PEG-PLA的濃度小時，在SEDS的高壓釜中收集不到產(chǎn)品。提高PLA-PEG-PLA的濃度，可在高壓釜底部收集到產(chǎn)量很低的聚合物膜，大部分聚合物顆粒出現(xiàn)在下端的常壓容器中。針對SAS 制備在SCCO2部分可溶的藥物顆粒時存在的問題，Tozuka等[55]將SEDS 與超臨界溶液快速膨脹到液體溶液（rapid expansion from supercritical to aqueous solution，RESAS）[56]結(jié)合起來，制備消炎痛微粒，以另一種方式成功解決了消炎痛在SCCO2中部分可溶導(dǎo)致在一定條件下無顆粒產(chǎn)生的問題。目前SAS 造粒技術(shù)制得的微粒依然存在粒徑大、粒徑分布寬和顆粒團聚等問題[57]，Chattopadhyay等[58]將乳液技術(shù)與超臨界流體萃取相結(jié)合，提出了超臨界微乳萃?。╯upercritical fluid extraction of emulsions，SFEE）技術(shù)，并以單批式和連續(xù)式兩種形式制備粒徑均勻、分散性好的包載吲哚美辛和酮洛芬的PLGA 微球，解決了上述問題。SFEE 技術(shù)是SCCO2在制備DDS 中一個新的發(fā)展，應(yīng)用范圍進一步擴大，并成功制備了包載基因[59]和乳酸菌[60]微球。同時在制備多孔微球方面，有望解決傳統(tǒng)方法中存在的問題，并展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢[61]。

圖9 連續(xù)式RESS 裝置示意圖

在實驗室研究中，由于SAS 裝置的設(shè)備投資大，單功能的SAS 裝置得不到充分的利用，因此基于SAS 原理的多功能造粒裝置的設(shè)計和開發(fā)勢在必行。若對連續(xù)式RESS 裝置[54]進行改進（如管道和預(yù)膨脹容器的添加），可使整套裝置既可單獨進行RESS和SAS 過程，又可進行連續(xù)式的RESS 過程，就可以使整套裝置適用于制備各類聚合物載體。類似地，在組織工程方面，靜電紡絲和SAS 都已得到廣泛應(yīng)用，Shen等[62-63]利用靜電紡絲和SAS 各自的優(yōu)勢，將二者結(jié)合起來，用于制備中空或開孔的纖維。除了制備纖維外，本文作者課題組正致力于將其用于制備DDS，理論上能得到粒徑分布窄且分散性好的微粒。同時，SAS 造粒裝置還有諸多需要改進的地方，如噴嘴的防堵塞、密封的簡化、高壓釜的可視化等[64]，其中高壓釜的可視化有助于高壓釜內(nèi)部顆粒形成過程的觀察[65]，有助于進一步發(fā)展SAS 理論。

2.4.2 產(chǎn)品收集

SAS 造粒中，如何實現(xiàn)產(chǎn)品收集的方便快捷是一個問題。針對該問題，孫傳經(jīng)等[66]設(shè)置多個產(chǎn)品收集器，實現(xiàn)多個收集器之間的切換，一定程度上省去了單個收集器清洗和干燥的時間；任雅寧[67]在高壓釜內(nèi)放置可提取式的料框，方便產(chǎn)品收集和儀器的清洗。高壓釜內(nèi)膜面積小、結(jié)晶慢、收率低、易阻塞濾膜、產(chǎn)品取出為人工操作及收集不徹底等問題影響著SAS 造粒的結(jié)果，對此，徐艷吉[68]分別采用了膜通量大的全濾膜收集器和二次旋風(fēng)收集器。全濾膜收集器的多孔性，使納米化粉體與溶劑分離的面積增加，大大減少粉體干燥的時間。同時超臨界流體流經(jīng)膜面積增加，速度相應(yīng)減小，明顯降低了截流效應(yīng)，從而防止了收集器中干冰的產(chǎn)生。旋風(fēng)收集器的結(jié)構(gòu)使得進入的氣流與內(nèi)壁相切，做到最小的沖擊收集器壁的作用力，且其全身采用高拋光不銹鋼材料，摩擦力小，產(chǎn)品不容易附著，使得收集更徹底。對于整個SAS 過程而言，高壓釜的放氣是一個較為漫長的過程，若將高壓釜設(shè)計成船閘式結(jié)構(gòu)，有望進一步方便產(chǎn)品的快速收集和CO2的節(jié)省。

3 結(jié)語

超臨界抗溶劑技術(shù)在制備藥物納米粒和復(fù)合微粒上，具有不可替代的優(yōu)勢，所制得的顆粒無溶劑殘留、粒徑分布較均勻、無明顯的分子結(jié)構(gòu)變化且形態(tài)良好。目前，在實驗裝置上的創(chuàng)新和改進，使得以SAS 法為原理的造粒技術(shù)的應(yīng)用范圍越來越寬廣。盡管如此，眾多SAS 裝置制得的顆粒仍存在一些不足，如粒徑分布不均勻、團聚、可控性不高等。顆粒的粒徑和形貌不僅受到造粒過程中成核和晶體生長機理的影響，還受到材料和藥物的性質(zhì)、操作條件（壓力、溫度、溶液濃度、溶液流速、放氣速度等）以及SAS 具體裝置的調(diào)控，因此需充分利用顆粒形成機理和優(yōu)化操作條件。此外，從對SAS 造粒裝置進行改進的研究中可以看出，目前的改進大多基于文字性的理論依據(jù)和解釋，而缺乏系統(tǒng)的理論基礎(chǔ)以及具體數(shù)學(xué)模型的指導(dǎo)，所以難以解決現(xiàn)行SAS 裝置中存在的所有問題。不過，隨著現(xiàn)有的SAS 基礎(chǔ)理論和其裝置改進的相互促進和發(fā)展，SAS 技術(shù)的數(shù)學(xué)模型和基礎(chǔ)理論將建立起來和不斷完善，其裝置的設(shè)計和研制也必將取得突破性進展。任何一種技術(shù)的發(fā)展都離不開生活的某種需求，技術(shù)發(fā)展的最終端就是大規(guī)模生產(chǎn)，應(yīng)用于實際生活中。未來，以超臨界抗溶劑法為原理的造粒技術(shù)發(fā)展的重點是如何實現(xiàn)規(guī)?；Ｔ趯崿F(xiàn)規(guī)?；牡缆飞?，可從以下三方面對現(xiàn)有規(guī)模的超臨界抗溶劑裝置進行改進：①二氧化碳的循環(huán)利用；②噴嘴和高壓釜結(jié)構(gòu)的改造，有利于特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的制備和方便產(chǎn)品的快速收集；③管道的設(shè)計，實現(xiàn)造粒裝置的多功能化，根據(jù)生產(chǎn)的需要，通過多個容器和高壓釜間的切換來選擇特定的裝置流程。超臨界抗溶劑造粒技術(shù)的進一步發(fā)展會使其迸發(fā)出更多的優(yōu)勢，從而更加廣泛地應(yīng)用于各個領(lǐng)域中，創(chuàng)造更大的經(jīng)濟利益。

[1]Kompella U B，Koushik K.Preparation of drug delivery systems using supercritical fluid technology[J].Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，2001，18（2）：173-199.

[2]常彥忠，袁其朋，錢忠明.轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體系統(tǒng)在藥物運輸和定向給藥中的應(yīng)用[J].科學(xué)通報，2003（3）：213-218.

[3]Severino P，Santana M H A，Malmonge S M，et al.Polymers for drug delivery systems formulations[J].Polimeros-Ciencia E Tecnologia，2011，21（5）：361-368.

[4]Yang W W，Pierstorff E.Reservoir-based polymer drug delivery systems[J].Jala，2012，17（1）：50-58.

[5]Martin A，Cocero M J.Micronization processes with supercritical fluids：Fundamentals and mechanisms[J].Advanced Drug Delivery Reviews，2008，60（3）：339-350.

[6]Fages J，Lochard H，Letourneau J J，et al.Particle generation for pharmaceutical applications using supercritical fluid technology[J].Powder Technology，2004，141（3）：219-226.

[7]Yeo S，Kiran E.Formation of polymer particles with supercritical fluids：A review[J].The Journal of Supercritical Fluids，2005，34（3）：287-308.

[8]Yesil-Celiktas O，Senyay D.The breadth and intensity of supercritical particle formation research with an emphasis on publication and patent disclosures[J].Industrial&Engineering Chemistry Research，2010，49（15）：7017-7026.

[9]Gallagher P M，Coffey M P，Krukonis V J，et al.Gas antisolvent recrystallization：New process to recrystallize compounds insoluble in supercritical fluids[J].Supercritical Fluid Science and Technology，1989，406：334-354.

[10]Lesoin L，Crampon C，Boutin O，et al.Development of a continuous dense gas process for the production of liposomes[J].The Journal of Supercritical Fluids，2011，60：51-62.

[11]Jung J，Perrut M.Particle design using supercritical fluids：Literature and patent survey[J].The Journal of Supercritical Fluids，2001，20（3）：179-219.

[12]Bleich J，Müller B W，Wa?mus W.Aerosol solvent extraction system —A new microparticle production technique[J].International Journal of Pharmaceutics，1993，97（1-3）：111-117.

[13]Bleich J，Muller B W.Production of drug loaded microparticles by the use of supercritical gases with the aerosol solvent extraction system（ASES）process[J].Journal of Microencapsulation，1996，13（2）：131-139.

[14]Kunastitchai S，Pichert L，Sarisuta N，et al.Application of aerosol solvent extraction system(ASES)process for preparation of liposomes in a dry and reconstitutable form[J].International Journal of Pharmaceutics，2006，316（1）：93-101.

[15]Kim M S，Lee S，Park J S，et al.Micronization of cilostazol using supercritical antisolvent(SAS) process ：Effect of process parameters[J].Powder Technology，2007，177（2）：64-70.

[16]Reverchon E，De Marco I.Supercritical antisolvent precipitation of cephalosporins[J].Powder Technology，2006，164（3）：139-146.

[17]Reverchon E，De Marco I，Della Porta G.Rifampicin microparticles production by supercritical antisolvent precipitation[J].International Journal of Pharmaceutics，2002，243（1-2）：83-91.

[18]Kim M S，Jin S J，Kim J S，et al.Preparation，characterization andin vivoevaluation of amorphous atorvastatin calcium nanoparticles using supercritical antisolvent(SAS) process[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2008，69（2）：454-465.

[19]Miguel F，Martin A，Gamse T，et al.Supercritical anti solvent precipitation of lycopene：Effect of the operating parameters[J].The Journal of Supercritical Fluids，2006，36（3）：225-235.

[20]Tu L S，Dehghani F，F(xiàn)oster N.Micronisation and microencapsulation of pharmaceuticals using a carbon dioxide antisolvent[J].Powder Technology，2002，126（2）：134-149.

[21]陳愛政，王士斌，李翼，等.非溶劑法改進超臨界抗溶劑過程制備藥物超細微粒的方法：中國，201010529743.X[P].2010.

[22]Chen A Z，Li Y，Chau F T，et al.Application of organic nonsolvent in the process of solution-enhanced dispersion by supercritical CO2to prepare puerarin fine particles[J].The Journal of Supercritical Fluids，2009，49（3）：394-402.

[23]Chen A Z，Pu X M，Kang Y Q，et al.Preparation of 5-fluorouracil-poly(L-lactide) microparticles using solution-enhanced dispersion by supercritical CO2[J].Macromolecular Rapid Communications，2006，27（15）：1254-1259.

[24]Montes A，Gordillo M，Pereyra C，et al.Co-precipitation of amoxicillin and ethyl cellulose microparticles by supercritical antisolvent process[J].The Journal of Supercritical Fluids，2011，60：75-80.

[25]Wang Y L，Dave R N，Pfeffer R.Polymer coating/encapsulation of nanoparticles using a supercritical anti-solvent process[J].The Journal of Supercritical Fluids，2004，28（1）：85-99.

[26]Wang Y，Pfeffer R，Dave R，et al.Polymer encapsulation of fine particles by a supercritical antisolvent process[J].AIChE Journal，2005，51（2）：440-455.

[27]Aymonier C，Elissalde C，Reveron H，et al.Supercritical fluid technology of nanoparticle coating for new ceramic materials[J].Journal of Nanoscience and Nanotechnology，2005，5（6）：980-983.

[28]Wang Y L，Wang Y P，Yang J，et al.The application of a supercritical antisolvent process for sustained drug delivery[J].Powder Technology，2006，164（2）：94-102.

[29]陳愛政，王士斌，李翼.超臨界流體技術(shù)制備核殼型復(fù)合微球的方法：中國，201010529764.1[P].2010.

[30]Chen A Z，Li Y，Chen D，et al.Development of core-shell microcapsules by a novel supercritical CO2process[J].Journal of Materials Science：Materials in Medicine，2009，20（3）：751-758.

[31]Chen A Z，Li Y，Chau F T，et al.Microencapsulation of puerarin nanoparticles by poly(L-lactide) in a supercritical CO2process[J].Acta Biomaterialia，2009，5（8）：2913-2919.

[32]Chen A Z，Wang G Y，Wang S B，et al.Formation of methotrexate-PLLA-PEG-PLLA composite microspheres by microencapsulation through a process of suspension-enhanced dispersion by supercritical CO2[J].International Journal ofNanomedicine，2012，7：3013-3022.

[33]Chen A Z，Li L，Wang S B，et al.Study of Fe3O4-PLLA-PEG-PLLA magnetic microspheres based on supercritical CO2：Preparation，physicochemical characterization，and drug loading investigation[J].The Journal of Supercritical Fluids，2012，67：139-148.

[34]Toropainen T，Velaga S，Heikkila T，et al.Preparation of budesonide/γ-cyclodextrin complexes in supercritical fluids with a novel SEDS method[J].Journal of Pharmaceutical Sciences，2006，95（10）：2235-2245.

[35]Hanna M，York P，Rudd D，et al.A novel apparatus for controlled particle formation using supercritical fluids[J].Pharmaceutical Research，1995，12（9）：S141.

[36]Chattopadhyay P，Gupta R B.Production of griseofulvin nanoparticles using supercritical CO2antisolvent with enhanced mass transfer[J].International Journal of Pharmaceutics，2001，228（1-2）：19-31.

[37]Yeo S D，Kiran E.Formation of polymer particles with supercritical fluids：A review[J].The Journal of Supercritical Fluids，2005，34（3）：287-308.

[38]Reverchon E，Adami R，Cardea S，et al.Supercritical fluids processing of polymers for pharmaceutical and medical applications[J].The Journal of Supercritical Fluids，2009，47（3）：484-492.

[39]He W Z，Suo Q L，Jiang Z H，et al.Precipitation of ephedrine by SEDS process using a specially designed prefilming atomizer[J].The Journal of Supercritical Fluids，2004，31（1）：101-110.

[40]He W，Suo Q，Hong H，et al.Production of natural carotene-dispersed polymer microparticles by SEDS-PA co-precipitation[J].Journal of Materials Science，2007，42（10）：3495-3501.

[41]尹光福，張嚴之，廖曉明.一種采用超臨界CO2流體技術(shù)制備水溶性藥物緩釋微粒的方法：中國，201110293184.1[P].2012.

[42]Zhang Y Z，Liao X M，Yin G F，et al.Preparation of water soluble drugs-loaded microparticles using modified solution enhanced dispersion by supercritical CO2[J].Powder Technology，2012，221：343-350.

[43]李志義，劉學(xué)武，張曉冬.用超臨界反溶劑過程制備超細粉體的結(jié)晶釜：中國，200310104825.X[P].2004.

[44]劉燕，張明，王威強，等.一種超臨界流體納微米材料制備用組合噴嘴：中國，201010516612.8[P].2010.

[45]Chen H B，Khemtong C，Yang X L，et al.Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs[J].Drug Discovery Today，2011，16（7-8）：354-360.

[46]Kawashima Y.Preface nanoparticulate systems for improved drug delivery[J].Advanced Drug Delivery Reviews，2001，47（1）：1-2.

[47]Chattopadhyay P，Gupta R B.Production of antibiotic nanoparticles using supercritical CO2as antisolvent with enhanced mass transfer[J].Industrial &Engineering Chemistry Research，2001，40（16）：3530-3539.

[48]Chattopadhyay P，Gupta R B.Protein nanoparticles formation by supercritical antisolvent with enhanced mass transfer[J].AIChE Journal，2002，48（2）：235-244.

[49]Jin H Y，Hemingway M，Xia F，et al.Production ofβ-carotene nanoparticles by the solution enhanced dispersion with enhanced mass transfer by ultrasound in supercritical CO2(SEDS-EM)[J].Industrial &Engineering Chemistry Research，2011，50（23）：13475-13484.

[50]Calvignac B，Boutin O.The impinging jets technology：A contacting device using a SAS process type[J].Powder Technology，2009，191（1-2）：200-205.

[51]Boutin O，Petit-Gas T，Badens E.Powder micronization using a CO2supercritical antisolvent type process ：Comparison of different introduction devices[J].Industrial &Engineering Chemistry Research，2009，48（12）：5671-5678.

[52]O'Neill M L，Cao Q，F(xiàn)ang M，et al.Solubility of homopolymers and copolymers in carbon dioxide[J].Industrial&Engineering Chemistry Research，1998，37（8）：3067-3079.

[53]陳愛政，王士斌，趙政，等.一種連續(xù)式超臨界流體快速膨脹技術(shù)制備聚合物或藥物顆粒的方法：中國，201110269946.4[P].2011.

[54]Chen A Z，Zhao Z，Wang S B，et al.A continuous RESS process to prepare PLA-PEG-PLA microparticles[J].The Journal of Supercritical Fluids，2011，59：92-97.

[55]Tozuka Y，Miyazaki Y，Takeuchi H.A combinational supercritical CO2system for nanoparticle preparation of indomethacin[J].International Journal of Pharmaceutics，2010，386（1-2）：243-248.

[56]Pathak P，Meziam M J，Desai T，et al.Formation and stabilization of ibuprofen nanoparticles in supercritical fluid processing[J].The Journal of Supercritical Fluids，2006，37（3）：279-286.

[57]Elizondo E，Cordoba A，Sala S，et al.Preparation of biodegradable poly(methyl vinyl ether-co-maleic anhydride) nanostructured microparticles by precipitation with a compressed antisolvent[J].The Journal of Supercritical Fluids，2010，53（1-3）：108-114.

[58]Chattopadhyay P，Huff R，Shekunov B Y.Drug encapsulation using supercritical fluid extraction of emulsions[J].Journal of Pharmaceutical Sciences，2006，95（3）：667-679.

[59]Mayo A S，Ambati B K，Kompella U B.Gene delivery nanoparticles fabricated by supercritical fluid extraction of emulsions[J].International Journal of Pharmaceutics，2010，387（1-2）：278-285.

[60]Della Porta G，Castaldo F，Scognamiglio M，et al.Bacteria microencapsulation in PLGA microdevices by supercritical emulsion extraction[J].The Journal of Supercritical Fluids，2012，63：1-7.

[61]趙趁，陳愛政，王士斌，等.超臨界二氧化碳流體技術(shù)制備多孔微球研究進展[J].科學(xué)通報，2012，57（36）：3459-3466.

[62]Shen Z H，Thompson B E，McHugh M A.Electrospinning in near-critical CO2[J].Macromolecules，2006，39（25）：8553-8555.

[63]Liu J，Shen Z H，Lee S H，et al.Electrospinning in compressed carbon dioxide：Hollow or open-cell fiber formation with a single nozzle configuration[J].The Journal of Supercritical Fluids，2010，53（1-3）：142-150.

[64]巫先坤，王志祥，黃德春，等.超臨界抗溶劑制粒裝置的現(xiàn)狀及其展望[J].化工進展，2012，31（3）：489-494，501.

[65]Reverchon E，Torino E，Dowy S，et al.Interactions of phase equilibria，jet fluid dynamics and mass transfer during supercritical antisolvent micronization[J].Chemical Engineering Journal，2010，156（2）：446-458.

[66]孫傳經(jīng)，孫云鵬.制造納米材料的超臨界CO2抗溶劑裝置：中國，01201289.0[P].2002.

[67]任雅寧.超臨界反溶劑過程工藝研究[D].大連：大連理工大學(xué)，2007.

[68]徐艷吉.喜樹堿納米化粉體的超臨界反溶劑制備工藝與設(shè)備研究[D].哈爾濱：東北林業(yè)大學(xué)，2008.