周惠云，周啟棣，甄勝西，磨雪山，楊海濤

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院急診科，廣東 深圳 518036)

不同β-受體阻滯劑在急性心肌梗死(AMI)后遏制心交感神經(jīng)分泌作用的差異［1］，及是否對心肌細(xì)胞分泌B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)具有調(diào)節(jié)作用，這些方面臨床研究甚少［2］。本研究通過使用不同β-受體阻滯劑卡維地洛與美托洛爾對AMI 患者分組1年期間的治療，動態(tài)觀察并比較兩組患者血漿去甲腎上腺素(NE)含量及BNP 前體代謝產(chǎn)物氨基末端-proBNP(NT-pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)含量的變化，以及心功能超聲指標(biāo)的變化，探討卡維地洛與美托洛爾對AMI 患者心功能的作用差異;探討不同β-受體阻滯劑對心交感神經(jīng)的影響及心交感神經(jīng)對心肌細(xì)胞分泌NT-proBNP 的調(diào)節(jié)作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年3月至2012年1月在我院住院并行PTCA 術(shù)的AMI 患者60例，男27例，女33例，年齡最小32歲，最大70歲，平均年齡55.4±13.2歲。入選標(biāo)準(zhǔn):所有患者均為首次發(fā)病，排除本次心肌梗死前1周內(nèi)使用β-受體阻滯劑及合并支氣管哮喘、糖尿病、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、外周動脈疾病、腎臟疾病、瓣膜病、先天性心臟病、安裝永久性起搏器及失訪病例。60例AMI 患者隨機(jī)分為卡維地洛治療組(治療組)與美托洛爾治療組(對照組)，每組各30例。兩組心功能、血壓、心率、年齡和性別等無顯著性差異，具有可比性。

1.2 方法

入選病例均行心肌梗死后常規(guī)治療，包括PTCA 術(shù)再灌注、抗凝、擴(kuò)冠、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類降脂藥物治療;卡維地洛由北京巨能制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，美托洛爾由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)。兩組病例均在入院時開始β-受體阻滯劑治療，卡維地洛起始劑量5 mg/次，2次/d，如耐受性良好，3d 后增加為10 mg/次，2次/d，兩周后增加至20 mg/次，2次/d，維持治療到第12個月;美托洛爾起始劑量6.25 mg/次，2次/d，如耐受性良好，3d 后增加為12.5 mg/次，2次/d，兩周后增加至50 mg/次，2次/d，維持治療到第12個月。兩組均可根據(jù)患者耐受情況及不良反映調(diào)整劑量。所有病例治療及隨訪12個月，觀察并比較兩組治療期間的不良反應(yīng)，如心力衰竭、低血壓、嚴(yán)重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、新心臟事件的發(fā)生率;監(jiān)測兩組在β-受體阻滯劑治療前、治療后2月、4月、6月、8月及12月時血漿NE、NT-proBNP 含量以及心功能超聲指標(biāo)(LVEDV、LVEF)變化。比較對應(yīng)時間上血漿NE 和NT-proBNP 含量及心功能指標(biāo)，包括左室舒張末容積(LVEDV)與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)在兩組之間的差別;觀察并比較兩組血漿NE 和BNP 含量及心功能指標(biāo)在12個月隨訪期間的動態(tài)變化，分析NE、NT-proBNP 、LVEDV、LVEF 的相關(guān)性。

血漿NE 測定以酶聯(lián)免疫吸附定量測試(試劑由深圳百安生化技術(shù)有限公司提供)?；颊哂诳崭?、臥位和安靜狀態(tài)下抽血，用保留針頭取血的方法于靜脈穿刺后至少保留20 min 再抽取血標(biāo)本，置入用肝素抗凝的試管中混勻、在1h 內(nèi)進(jìn)行低溫離心、分離血漿、冷凍儲存于-20℃以下，按試劑盒說明書提供的操作步驟進(jìn)行集中檢測。血NT-proBNP 由羅氏診斷產(chǎn)品(上海)公司cobas h 232 Cardiac System分析儀監(jiān)測，抽取患者肝素抗凝靜脈全血，不需離心，可床邊快速檢測。心功能超聲指標(biāo)(LVEDV、LVEF)由我院心臟彩色多譜勒超聲儀(VV7)測定，采集2DE 圖像心尖四腔和兩腔切面，以同步記錄心電圖R 波頂點為舒張末期標(biāo)志，T 波終末為收縮末期標(biāo)志，根據(jù)Simpson公式測算LVEDV 和LVEF 。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組血漿NE、BNP 的動態(tài)變化

兩組在入院第1d 血漿NE 和NT-proBNP 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，在隨訪12個月期間，顯示治療組血漿NE、NT-proBNP 含量更低、變化更平穩(wěn)，且自治療第2個月后兩組血漿NE 和NT-proBNP 含量表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 兩組在隨訪12個月期間血漿NE、BNP 的動態(tài)變化()

2.2 兩組在隨訪12個月期間LVEDV、LVEF 的動態(tài)變化

兩組在入院第1d 血漿LVEDV 和LVEF 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在隨訪12個月期間，治療組LVEDV 顯著低于對照組，而LVEF 顯著高于對照組。見表2。

表2 兩組在隨訪12個月期間LVEDV、LVEF 的動態(tài)變化()

2.3 兩組之間心力衰竭事件發(fā)生率的比較

在隨訪12個月期間，治療組發(fā)生心力衰竭1例，無猝死病例，發(fā)生率3.33%;對照組心力衰竭4例，猝死1例，發(fā)生率13.33%。兩組之間有顯著性差異，P＜0.05。

3 討論

β-受體阻滯劑分為非選擇性與選擇性。選擇性阻滯劑主要作用于β1 受體，常用藥物為美托洛爾;非選擇性阻滯劑理論上作用于所有β 受體(目前所知β1、β2、β3)和α1 受體，α 阻斷作用使血管擴(kuò)張，通過減少后負(fù)荷，可增強(qiáng)β 阻滯劑的早期耐受性，同時增強(qiáng)收縮力，故可全面阻滯腎上腺素受體，也就是具有更全面的心交感阻斷作用［3］，常用藥物為卡維地洛。

BNP 是由心肌細(xì)胞合成分泌的一種肽類激素，反映心肌壓力與容量負(fù)荷的變化。主要是在心室肌細(xì)胞在心肌缺血、損傷、壞死、心室壁張力增加、壓力負(fù)荷過重等情況下合成、分泌和釋放的。急性心肌梗死后血流動力學(xué)發(fā)生改變，體內(nèi)多種激素被激活，尿鈉肽系統(tǒng)是其中之一，急性心肌梗死發(fā)生后，尿鈉肽水平增高是預(yù)后不良的標(biāo)志，隨著患者臨床癥狀的好轉(zhuǎn)血漿尿鈉肽水平也會逐漸降低［3］。NT-proBNP 是尿鈉肽家族最敏感的指標(biāo)，能準(zhǔn)確預(yù)測心肌梗死后心力衰竭，臨床上常結(jié)合超聲心動圖測算LVEDV 與LVEF 來評價患者心功能［4］。

本研究通過分別使用卡維地洛與美托洛爾兩種不同β-受體阻滯劑對急性心肌梗死患者進(jìn)行治療，動態(tài)監(jiān)測患者的心功能變化。研究發(fā)現(xiàn)兩種不同β-受體阻滯劑在AMI 后遏制心交感神經(jīng)分泌、對心功能改善及對心肌細(xì)胞分泌NT-proBNP均具有調(diào)節(jié)作用。經(jīng)不同β-受體阻滯劑卡維地洛與美托洛爾治療后，兩組心肌梗死后患者血漿NE和NT-proBNP 含量均下降，心功能指標(biāo)改善;數(shù)據(jù)顯示治療兩個月后卡維地洛組血漿NE 和NTproBNP 含量明顯低于美托洛爾組，表現(xiàn)出顯著性差異。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡維地洛組心力衰竭及猝死的發(fā)生率亦明顯低于美托洛爾組;動態(tài)結(jié)果顯示卡維地洛組血漿NE、NT-proBNP 含量與心功能指標(biāo)變化更平穩(wěn)，卡維地洛與美托洛爾治療4～6月后兩組各指標(biāo)動態(tài)變結(jié)果顯示同步變化，組間有顯著差異;血漿NE、BNP 與LVEDV、LVEF 動態(tài)變化呈相關(guān)性。

卡維地洛與美托洛爾因其均能通過阻滯β1受體，調(diào)節(jié)和阻斷急性冠狀動脈綜合征時激活的神經(jīng)體液反應(yīng)，使交感神經(jīng)分泌去甲腎上腺素減少［5］，心率下降，血壓降低，心功能改善，射血分?jǐn)?shù)提高，左室舒張末內(nèi)徑縮短，改善心室重塑［3］。研究提示卡維地洛可能比美托洛爾更有益于急性心肌梗死患者心功能改善，這與卡維地洛與美托洛爾兩類藥物的作用機(jī)制上存在差別有關(guān)［6］。β1受體、β2 受體及β3 受體均參與調(diào)節(jié)兒茶酚胺對心臟的毒性作用，而美托洛爾僅選擇性阻斷β1 受體;卡維地洛則非選擇性阻斷了β1 受體、β2 受體及β3 受體，還阻滯血管壁α1 受體，使平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，外周阻力降低，不會產(chǎn)生用藥初始的過度心肌抑制，可改善心肌功能，減輕心肌損傷［7］。另外，卡維地洛半衰期較美托洛爾長，使患者一天中大部分時間全身和心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性受抑制，使其維持在較低的狀態(tài)，從而拮抗去甲腎上腺素等兒茶酚胺對心肌的毒性作用，進(jìn)而使心肌細(xì)胞分泌NT-proBNP 減少，更利于改善心功能，從而減少心衰事件發(fā)生率［8］?？ňS地洛還有抗氧化損傷和抗自由基作用［9］，這也可能是該藥通過腎上腺素能受體阻斷作用以外的機(jī)制發(fā)揮抗心衰作用，減輕心室重構(gòu)，延緩心衰進(jìn)展。

既往對尿鈉肽生理作用的研究著重在拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)上，作為一種心臟內(nèi)分泌激素，尿鈉肽的分泌調(diào)節(jié)反饋機(jī)制引起了人們的注意，是否與心交感神經(jīng)分泌激素去甲腎上腺素具有互相調(diào)節(jié)作用尚不明確［10］。

本臨床研究試圖探討兩種不同β-受體阻滯劑卡維地洛與美托洛爾對AMI 患者心交感神經(jīng)分泌、心功能的動態(tài)影響及差異，提示非選擇性β-受體阻滯劑與傳統(tǒng)選擇性β-受體阻滯劑比較，在對交感神經(jīng)的全面阻滯上、對心臟內(nèi)分泌的影響上，可能更有優(yōu)勢，對心?；颊吒幸?AMI 后心交感神經(jīng)可能對心肌細(xì)胞分泌BNP 具有調(diào)節(jié)作用。而心肌細(xì)胞分泌BNP 與心交感神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制方面尚有待更多更深入的基礎(chǔ)和臨床研究。

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