崔曉紅

（吉林省白城中心醫(yī)院，吉林 白城 137000）

硝酸酯在冠心病治療中的應(yīng)用

崔曉紅

（吉林省白城中心醫(yī)院，吉林 白城 137000）

硝酸酯；冠心??；治療應(yīng)用

隨著人民生活水平的提高，冠心病的發(fā)病率水平有逐年提高的趨勢(shì)。硝酸酯仍是治療冠心病的主要藥物之一，該類藥物包括硝酸甘油、二硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯和戊四硝酸醇酯、赤藻糖醇四硝酸酯，在臨床實(shí)踐中前三種應(yīng)用較為廣。作者以技巧性用藥的形式，對(duì)此做一簡(jiǎn)要總結(jié)。

1 硝酸酯的應(yīng)用時(shí)機(jī)和注意事項(xiàng)

1.1 關(guān)于硝酸酯的應(yīng)用時(shí)機(jī)

冠心病患者收縮壓在12.0～13.3kPa以上時(shí)，即可應(yīng)用硝酸酯類藥物。使用限度為靜脈給藥至病情穩(wěn)定或血壓下降至13.3kPa以下或高血壓患者血壓值下降在25%以下，且心率不加快。但是，如患者仍有進(jìn)行性缺血性胸痛的表現(xiàn)，靜脈輸液通道仍開放，即使收縮壓低于此限，仍可舌下含服單一劑量的硝酸酯，靜脈給藥時(shí)則可聯(lián)合應(yīng)用小劑量多巴胺。

急性心肌梗死應(yīng)盡早應(yīng)用硝酸甘油進(jìn)行治療。早期用藥不但可以使降低部分病患的梗塞面積和室性早搏，還可使發(fā)病時(shí)和再灌注時(shí)室顫的出線機(jī)會(huì)得以降低。研究表明，早期用藥能使病死率下降10%～30%，并可增加1年內(nèi)的存活率。但是，急性心肌梗死早期應(yīng)避免使用長(zhǎng)效硝酸甘油制劑進(jìn)行治療。硝酸酯舌下含服時(shí)，吸收速度有較大的變化幅度，血壓和心率的變動(dòng)較大，而采用靜脈滴注的方法，血藥濃度高于舌下含服高峰值的2倍，5mg膏藥片的20倍，這樣用藥易控制患者的血壓和心率。

1.2 用藥時(shí)的注意事項(xiàng)

靜脈給藥應(yīng)密切觀察血液動(dòng)力學(xué)改變。治療過程中，應(yīng)根據(jù)臨床效果、血壓、心率的變化，及時(shí)調(diào)節(jié)靜滴的速度和濃度。其滴速應(yīng)維持在5～10μg/min左右，每5～10min增加滴速5～10μg/min，達(dá)到應(yīng)用時(shí)機(jī)所述標(biāo)準(zhǔn)為止。但是，應(yīng)該注意的是，最大應(yīng)用計(jì)量為200μg/min，大于此值有可能引起低血壓。如200μg/min的滴速仍不能獲救，應(yīng)該換其他藥物治療。

應(yīng)用硝酸甘油如出現(xiàn)心律失常，不應(yīng)減量或停藥，應(yīng)作積極的對(duì)癥治療。靜滴過程中，缺血性胸痛緩解，提示治療有效；反之，病情可能加重，滴注速度應(yīng)做適當(dāng)調(diào)整，得到有效治療的目的。

冠脈內(nèi)注入鏈激酶和小劑量硝酸甘油，即使治療開始較晚，仍可發(fā)揮保護(hù)心肌、阻止左心室功能惡化的功效。

如心絞痛患者易發(fā)生低血壓的下壁和右心室梗塞，硝酸酯應(yīng)慎用。因該藥可突然降低低血壓者的血壓值，并導(dǎo)致心動(dòng)過緩的發(fā)生；下壁和右心室梗塞對(duì)硝酸酯的靜脈擴(kuò)張較為敏感，明顯降低右心室充盈度，降低心排出量，減少冠脈血流量，致使病情進(jìn)一步惡化。

2 硝酸酯的耐藥性及其采取的措施

2.1 硝酸酯的耐藥性和停用指征

硝酸酯的耐藥性是指連續(xù)用藥后引起的血液動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速鈍化或消失?？煞譃槿缦氯悾孩俣唐冢?d）連續(xù)使用后的“假性耐藥”，②長(zhǎng)期連續(xù)使用（3d以上）后引起血管自身結(jié)構(gòu)和功能改變而導(dǎo)致的耐藥，稱為“真性耐藥”或“血管性耐藥”，③使用一種硝酸酯后，引起其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑，以及內(nèi)源性NO等的舒血管作用的下降，即“交叉性耐藥”。與血管性耐藥有關(guān)的典型現(xiàn)象是撤除硝酸酯治療后，心絞痛或心肌缺血程度較治療前加重，即所謂的撤藥或反跳效應(yīng)。硝酸酯耐藥與硝酸酯抵抗不同，后者是指重度心力衰竭時(shí)，在治療初期機(jī)體即原發(fā)性對(duì)硝酸酯無反應(yīng)或低反應(yīng)的現(xiàn)象。

停用硝酸酯的指征：①臨床癥狀消失2～3d；②出現(xiàn)不能耐受的頭痛或高敏狀態(tài)；③血壓下降，正常血壓平均動(dòng)脈壓下降10%，或高血壓患者下降30%。④HR增快超過10次/min，但不超過110次/min。⑤肺動(dòng)脈舒張末壓下降在10%～30%以上。

2.2 對(duì)抗耐藥性應(yīng)采取的措施

對(duì)產(chǎn)生耐藥的患者，應(yīng)采取以下措施：①調(diào)整給藥的次數(shù)和時(shí)間是常用的措施之一。如硝酸甘油或硝酸異山梨醇酯均2～3次/d（5：00、12：00、17：00），長(zhǎng)效硝酸甘油或硝酸異山梨醇酯1次/d（8:00），靜脈持續(xù)給藥在12～14h以下。②間歇給藥可使恢復(fù)治療效應(yīng)，持續(xù)靜脈給藥或提高輸液速度或劑量，如仍無效改用鈣離子拮抗劑等其他藥物12h，再用硝酸甘油仍有效，減少了耐藥的機(jī)會(huì)。③硝酸酯發(fā)揮作用需要巰基的參與，體內(nèi)巰基缺乏自然易產(chǎn)生耐藥性。卡托普利的白色劃痕壓制片對(duì)神經(jīng)元遞質(zhì)的激活過程產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)也可為機(jī)體提供巰基，減少了硝酸酯耐藥性產(chǎn)生的幾率。加服利尿劑，使水鈉潴留、血容量增多（硝酸酯的副作用）所致耐藥性降低，口服200mg/kg N-乙酰半胱氨酸能克服硝酸酯的耐藥性；蛋氨酸能使巰基的利用度得以提高，耐硝酸甘油后靜滴蛋氨酸5mg效果較好。由于嗎多明發(fā)揮作用勿需巰基參與，與硝酸酯交替使用，可以發(fā)揮協(xié)同作用，還能避免和減少硝酸酯的耐藥性。

3 聯(lián)合用藥

3.1 與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用

盡管兩種藥物作用機(jī)制不同，但均能降低MVO2，抗心肌缺血產(chǎn)生相加作用，兩者對(duì)MVO2的不利影響可以相互抵消。心絞痛患者同時(shí)服用β受體阻滯劑和硝酸酯，對(duì)起搏應(yīng)力耐受較好，且β受體阻滯劑長(zhǎng)期服用后，與其他患者相比對(duì)硝酸酯的反應(yīng)幾近相同。

3.2 與鈣離子拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用

兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用后，能增強(qiáng)擴(kuò)冠和解除冠脈痙攣?zhàn)饔?。同時(shí)由于硝酸酯使容量血管得以擴(kuò)張，回心血量得以減少，心臟的前負(fù)荷得以降低，鈣離子拮抗劑阻斷鈣離子內(nèi)流，血管平滑肌得以舒張，外周阻力得以下降，心臟后負(fù)荷得以減輕，臨床將兩者合用治療心力衰竭，但可使心率加快，所以應(yīng)密切注意觀察心率的異常變化。

3.3 與卡托普利聯(lián)合應(yīng)用

卡托普利在消除硝酸酯耐藥性的同時(shí)，還可使血液動(dòng)力學(xué)得以改善，心率得以調(diào)整。心力衰竭患者如長(zhǎng)期服用卡托普利治療，當(dāng)出現(xiàn)肺水腫或病情惡化時(shí)，應(yīng)聯(lián)合硝酸甘油進(jìn)行合理治療，可迅速緩解病情，降低急危重癥的出現(xiàn)機(jī)會(huì)。

3.4 與地高辛聯(lián)合應(yīng)用

硝酸酯與地高辛合用有協(xié)同治療心力衰竭的作用，但由于腎臟清除地高辛的能力提高了50%，長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)提高地高辛的劑量，以發(fā)揮兩藥的協(xié)同作用。

3.5 與多巴胺聯(lián)合應(yīng)用

硝酸酯能使靜脈容量血管得以擴(kuò)張，靜脈回流和右心室舒張末壓得以下降，肺楔壓與右房壓明顯降低，肺淤血程度相應(yīng)減輕。多巴胺激動(dòng)心臟β受體后，去甲腎上腺素能神經(jīng)釋放去甲腎上腺素的能力增強(qiáng)，加強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量，具有正性肌力作用，兩者合用對(duì)合并心力衰竭的心肌梗死患者具有較好的療效。

3.6 與多巴酚丁胺聯(lián)合應(yīng)用

用于心源性休克和心力衰竭的治療可彼此之間取長(zhǎng)補(bǔ)短，協(xié)同治療效果較好。由于兩種藥物均可增加房室傳導(dǎo)，應(yīng)慎重用于合并房顫和房撲患者，以免突然加快心室率，引起不良后果。

3.7 與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用

阿司匹林可提高硝酸酯的血藥濃度，藥代動(dòng)力學(xué)作用加強(qiáng)。但是，阿司匹林能使肝血流量減少，相應(yīng)地降低了肝臟清除硝酸酯的能力，必須注意聯(lián)合用藥時(shí)合理調(diào)整硝酸甘油的用量。

臨床常用硝酸酯類藥物的使用方法/劑型、劑量和用法見表1[1]。

表1 常用硝酸酯類藥物劑量

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志,2007, 35(3):1-16.

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