黃 楊 尹 文 劉傳明 劉 健 瞿麗娟 熊 健

（陜西省西安市第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院急診科，陜西 西安 710032）

氯磷定持續(xù)泵入對(duì)急性毒死蜱中毒的療效分析

黃 楊 尹 文 劉傳明 劉 健 瞿麗娟 熊 健

（陜西省西安市第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院急診科，陜西 西安 710032）

目的 探討氯磷定在急性毒死蜱中毒中的應(yīng)用方法。方法 將20例急性毒死蜱中毒患者分A組和B組。A組給予徹底清除毒物，盡早應(yīng)用阿托品等常規(guī)治療，氯磷定采用傳統(tǒng)的反復(fù)肌肉注射法；B組氯磷定采用微量泵持續(xù)泵入法，其余治療同A組。比較各組患者的臨床療效和治療 7d 內(nèi)血清膽堿脂酶的活性變化。結(jié)果 A 組的阿托品總用量、阿托品中毒發(fā)生率、反跳率和平均住院天數(shù) 明 顯 高 于 B 組 （P ＜ 0.01）， 而 B 組 的 氯 磷 定 總 用 量 顯 著 多 于 A 組 （P ＜ 0.01）。 治 療 7d 內(nèi) ，B 組 血 清 膽 堿 酯 酶 活 性 恢 復(fù) 顯 著快于 A 組（P ＜ 0.01）。結(jié)論 急性毒死蜱中毒的救治中，增加氯磷定日總量，采用靜脈持續(xù)泵入，延長(zhǎng)用藥時(shí)間，經(jīng)觀察療效明顯，用藥安全。

氯磷定；毒死蜱；中毒

近年來(lái)隨著我國(guó)全面禁止生產(chǎn)、銷售、使用5種高毒有機(jī)磷農(nóng)藥（甲胺磷、對(duì)硫磷、甲基對(duì)硫磷、久效磷和磷胺），毒死蜱（chlorpyrifos）作為替代品，在我國(guó)的應(yīng)用正日益廣泛[1-3]。作為有機(jī)磷農(nóng)藥，急性毒死蜱中毒在治療上仍采用傳統(tǒng)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的經(jīng)典解毒劑阿托品和氯磷定。但近年來(lái)我科收治了多例急性毒死蜱中毒，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒相比，雖然其臨床表現(xiàn)是基本一致的，但氯磷定的應(yīng)用和膽堿酯酶活性的恢復(fù)卻有很大不同，對(duì)此我們?cè)谥委熒线M(jìn)行了新的調(diào)整，取得良好效果，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我科2010年1月至2012年10月收治住院的20例急性毒死蜱中毒患者，均為口服中毒，均符合急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。按入院時(shí)間分兩組：A組（9例）：氯磷定常規(guī)治療組；B組（11例）：氯磷定持續(xù)泵入治療組。各組患者在性別、年齡、治療前查血清膽堿酯酶的活性、治療時(shí)機(jī)無(wú)顯著性差異（P＞0.05） （表1）。

表1 各組患者一般情況比較

表1 各組患者一般情況比較

組別 n 年齡(歲) 男/女中毒至首次藥物治療開始時(shí)間(min) A組 9 31.3±9.6 3/6 209.8±24.7 45.5±11.6 B組 11 33.6±7.9 4/7 211.5±18.3. 48.1±9.8治療前膽堿酯酶活性(U/L)

1.2 治療方法

A組：患者入院后均洗胃、導(dǎo)瀉、利尿、血液凈化等綜合治療。給予足量阿托品，以盡快達(dá)到阿托品化并維持。氯磷定給予傳統(tǒng)的反復(fù)肌內(nèi)注射法：肌注氯磷定1.0～1.5g，之后每1h重復(fù)1次，連續(xù)注射3次后改為每4h重復(fù)半量，直至24h，第2天改為每6h重復(fù)1.0g，待血清膽堿酯酶活性恢復(fù)至正常值的50%時(shí)停用氯解磷定。B組：氯磷定給予24h持續(xù)泵入法。按WHO對(duì)肟類復(fù)能劑的推薦方案：首劑靜脈輸注負(fù)荷劑量氯磷定30mg/kg，在72h內(nèi)按8mg/（kg·h）氯磷定持續(xù)微量泵泵入，逐漸減量至血清膽堿酯酶活性恢復(fù)到正常值的50%時(shí)停用。其余治療均同A組。

1.3 觀察指標(biāo)

比較各組患者的臨床療效。用干生化法分別測(cè)定各組治療前及治療7d內(nèi)血清膽堿酯酶活性（正常值：3000～10000U/L）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SSPS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床治療情況比較

分別對(duì)各組的治療情況進(jìn)行對(duì)比，見(jiàn)表2。A組的治愈率與B組相比無(wú)顯著差異（P＞0.05）。但A組的阿托品總用量、阿托品中毒發(fā)生率、反跳率和平均住院天數(shù)明顯高于B組（P＜0.01），而B組的72h內(nèi)氯磷定總用量顯著多于A組（P＜0.01）。

表2 各組臨床治療情況比較

2.2 各組血清膽堿酯酶活性變化的比較

分別對(duì)各組治療7d內(nèi)血清膽堿酯酶活性變化進(jìn)行對(duì)比，見(jiàn)表3。在治療前各組血清膽堿酯酶活性無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療7d內(nèi)，B組血清膽堿酯酶活性恢復(fù)顯著快于A組（P＜0.01）。

表3 各組血清膽堿酯酶活性的變化[，U/L]

表3 各組血清膽堿酯酶活性的變化[，U/L]

注：與B組比較，*P＜0.01，▲P＞0.05

組別 n 治療前 治療1d 治療3d 治療5d 治療7d A組 9 209.8± 24.7▲215.3± 21.8* 295.6± 50.7* 481.7± 82.9* 1533.6± 115.4 635.1± 106.8* B組 11 211.5± 18.3 302.4± 32.1 625.3± 106.0* 914.2± 92.6*

3 討 論

毒死蜱是美國(guó)陶氏益農(nóng)公司開發(fā)的一種廣譜高效殺蟲劑，在中國(guó)登記的商品名是樂(lè)斯本。原藥為白色或灰白色顆粒狀晶體（或塊狀固體），是目前全世界生產(chǎn)和銷售最大的殺蟲劑品種之一，也是世界衛(wèi)生組織許可的有機(jī)磷品種，現(xiàn)已經(jīng)在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞、日本等14個(gè)國(guó)家登記和注冊(cè)[2]。作為一種低毒的有機(jī)磷農(nóng)藥，毒死蜱主要分布于肝臟、腎臟、脾臟等血流量較高的器官，脫3，5，6-三氯和-2-吡啶基及葡萄糖苷化是其主要代謝途徑，大多數(shù)以原形和代謝物經(jīng)尿排出，較少通過(guò)糞便排泄[3]。其中毒的主要機(jī)制是抑制體內(nèi)膽堿酯酶的活性,使其喪失水解乙酰膽堿的能力，導(dǎo)致乙酰膽堿在膽堿能神經(jīng)突觸間隙中蓄積，從而誘發(fā)一系列毒蕈堿樣、煙堿樣癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。

毒死蜱中毒的臨床表現(xiàn)與傳統(tǒng)的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒癥狀是基本一致的，因此我們對(duì)早期收治的A組（9例）中毒患者仍采用解毒劑阿托品和氯磷定治療，但在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)雖然經(jīng)過(guò)早期、足量的阿托品治療后，患者血清膽堿酯酶的活性恢復(fù)極慢，在治療第7天膽堿酯酶的平均活性仍低于正常值的30%，其中有3例經(jīng)過(guò)約50d的治療膽堿酯酶的活性才恢復(fù)正常。同時(shí)增加了患者對(duì)阿托品的依賴性，導(dǎo)致阿托品減量或撤藥非常困難，容易出現(xiàn)阿托品中毒或反跳現(xiàn)象，增大了臨床救治的難度。對(duì)后期收治的B組（11例）中毒患者，我們?cè)诰S持阿托品治療原則的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了氯磷定的治療方案，提高氯磷定用量，并采用24h持續(xù)泵入的方式維持血藥濃度，取得良好的治療效果。通過(guò)早期大劑量的氯磷定維持治療，這11例患者血清膽堿酯酶活性的恢復(fù)明顯增快，在治療第7天膽堿酯酶的平均活性已高于正常值的50%。同時(shí)極大的降低了阿托品總用量，幾乎沒(méi)有出現(xiàn)阿托品依賴現(xiàn)象，阿托品中毒或反跳的癥狀明顯減少，平均住院日幾乎降低一倍。

氯磷定是肟類復(fù)能劑，其復(fù)能機(jī)制是通過(guò)親核反應(yīng)攻擊磷酰化乙酰膽堿酯酶活力中心絲氨酸殘基結(jié)合的磷?；鶊F(tuán)，使其脫去即去磷酰化，從而恢復(fù)膽堿酯酶的活力。因此氯磷定與抗膽堿藥物阿托品早期、足量、聯(lián)合、重復(fù)用藥，以達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。我們?cè)谥委煻舅莉缰卸镜倪^(guò)程中發(fā)現(xiàn)，氯磷定早期大劑量的持續(xù)應(yīng)用對(duì)此類中毒的治療效果至關(guān)重要。分析如下：①有研究顯示毒死蜱除了抑制膽堿酯酶作用外，還能促使細(xì)胞產(chǎn)生活性氧 ， 誘 導(dǎo) 機(jī) 體 發(fā) 生 脂 質(zhì) 過(guò) 氧 化 反 應(yīng) ， 導(dǎo) 致 組 織 細(xì) 胞 的 損 傷[4,5]。 毒死蜱的主要代謝器官是肝臟，肝臟是合成膽堿酯酶的主要器官，合成后立即釋放入血。毒死蜱中毒患者血清膽堿酯酶的持續(xù)降低說(shuō)明其對(duì)肝臟具有毒性作用，導(dǎo)致膽堿酯酶合成持續(xù)減少。②目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用氯磷定的治療方案還在不斷研究與改進(jìn)，尚無(wú)固定意見(jiàn)。尤其國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)的治療方案中，氯磷定應(yīng)用劑量普遍偏小。近幾年我國(guó)的臨床醫(yī)生已開始注重提高氯磷定的劑量問(wèn)題，但仍沒(méi) 有 統(tǒng) 一 的 建 議 ， 有 報(bào) 道 首 日 氯 磷 定 用 量 可 達(dá) 26.5g[6,7]。 我 們 選 用WHO的推薦方案，比氯磷定傳統(tǒng)的用量幾乎高了一倍，但日總量不超過(guò)12g，效果良好，用藥安全，未出現(xiàn)1例毒副作用。③毒死蜱是脂溶性化合物，極易儲(chǔ)存于脂肪或脂肪含量高的組織中，緩慢 釋 放 入 血 ， 導(dǎo) 致 血 清 膽 堿 酯 酶 的 活 性 恢 復(fù) 較 慢[8]。 因 此 保 障 持續(xù)有效的氯磷定血藥濃度成為治療的關(guān)鍵。氯磷定可以肌肉注射或靜脈用藥，目前國(guó)內(nèi)多數(shù)人主張肌內(nèi)注射，但通過(guò)我們的臨床觀察認(rèn)為，氯磷定微量泵24h持續(xù)泵入其優(yōu)點(diǎn)在于恒速、恒量，保持穩(wěn)定的高水平血藥濃度，以對(duì)抗毒死蜱的延時(shí)釋放，利于膽堿酯酶的快速?gòu)?fù)活。同時(shí)便于計(jì)算、觀察和調(diào)整，避免了肌內(nèi)注射導(dǎo)致的血藥濃度不穩(wěn)定和局部不適感。

作為一種新型的有機(jī)磷農(nóng)藥，毒死蜱的具體中毒機(jī)制尚不完全清楚，其治療原則雖與傳統(tǒng)的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒一致，但由于其特殊的臨床表現(xiàn)，需要適當(dāng)調(diào)整用藥方式，我們按照WHO的推薦方案，對(duì)氯磷定的用量進(jìn)行了調(diào)整，增加了日總量和用藥方式、時(shí)間，經(jīng)觀察療效明顯，用藥安全。

[1]王川,周巧紅,吳振斌.有機(jī)磷農(nóng)藥毒死蜱研究進(jìn)展[J].環(huán)境科學(xué)與技術(shù),2011,34(7):123-126.

[2]張國(guó)文,汪佳蓉,占春瑞,等.毒死蜱對(duì)DNA潛在損傷作用的研究[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(工科版),2010,32(1):10-13.

[3]鄭光,周志俊.毒死蜱的毒理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2002, 18(4):496-498.

[4]雷小英,李素平.毒死蜱對(duì)大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化的影響[J].工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病,2010,36(5):258-260.

[5]Marcia DH,Nikita M,Subramanya K,et a1.Comparative effects of oral chlorpyrifos exposure on cholinesterase activity and muscarinic receptor binding in neonatal and adult rat heart[J].J Toxicology, 2007,238(2-3):157-165.

[6]閆永建,李秀菊,寧國(guó)英,等.急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒規(guī)范化治療研究[J].中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2010,28(5):321-324.

[7]吳金海,郭清曉,趙璨,等.大量持續(xù)應(yīng)用氯解磷定治療口服劇毒類有機(jī)磷殺蟲藥中毒的臨床觀察[J].臨床薈萃,2008,23(2):135-l36.

[8]阮水良.毒死蜱農(nóng)藥中毒救治一例報(bào)告[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2010, 22(7):828-829.

Therapeutic Efficacy of Pralidoxime Chloride by Continuous Intravenous Infusion in Treatment of Acute Chlorpyrifos Poisoning

HUANG Yang, YIN Wen, LIU Chuang-ming, LIU Jian, QU Li-juan, XIONG Jian
(Department of Emergency, the Fourth Military Medical University Xijing Hospital of Xi′an, Xi′an 710032, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of pralidoxime chloride by continuous intravenous infusion in treatment of acute chlorpyrifos poisoning.Methods20 patients with acute chlorpyrifos poisoning were enrolled and divided into A group and B group. In A group, pralidoxime chloride was given by intramuscular injection at regular intervals; in B group, pralidoxime chloride was used continually by syringe pump. All patients accepted traditional treatment including gastric lavage, catharsis, emetic and atropine. The clinical efficacy and cholinesterase activity were compared between groups.ResultsIn A group, the cumulative dosage of atropine and the frequency of atropine poisoning and intoxicated rebound and average hospitalization days were significantly higher than those in B group（P＜0.01）. The cumulative dosage of pralidoxime chloride in B group was markedly higher than that in A group（P＜0.01）. The cholinesterase activities determined after 7 days treatment in B group were significantly higher than A group's at the same time（P＜0.01）.ConclusionThere was remarkably therapeutic efficacy by using pralidoxime chloride continually by syringe pump and increasing the total dosage of pralidoxime chloride in 24 hours in treatment of acute chlorpyrifos poisoning.

Pralidoxime chloride; Chlorpyrifos; Poisoning

R595.4

：B

：1671-8194（2013）07-0022-02