董競成 吳金峰 曹玉雪 段曉虹 劉寶君 呂玉寶魏 穎 弓唯一 厲 蓓 王 鎵

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海，200040）

若干同證疾病或狀態(tài)異病同治的科學(xué)基礎(chǔ)初探

董競成 吳金峰 曹玉雪 段曉虹 劉寶君 呂玉寶魏 穎 弓唯一 厲 蓓 王 鎵

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海，200040）

證、異病同治等是中醫(yī)學(xué)的重要概念，底蘊(yùn)深厚、臨床運(yùn)用廣泛。哮喘、COPD、特應(yīng)性皮炎等炎癥性疾病或狀態(tài)臨床十分常見，其發(fā)病機(jī)理及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療等方面的共性明顯，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)能力有限。前述疾病或狀態(tài)中醫(yī)辨證往往同屬腎虛、氣虛證型，異病同證同治采用補(bǔ)腎益氣理法方藥干預(yù)，療效較為明顯，其初步機(jī)理可能是補(bǔ)腎益氣藥能夠作用于這些炎癥性疾病或狀態(tài)的共性化病理環(huán)節(jié)，主要是HPA軸和炎性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中心療效靶位群，其中補(bǔ)腎藥主要作用于HPA軸靶位群，而益氣藥主要作用于炎癥反應(yīng)靶位群，并能調(diào)節(jié)HPA軸功能和炎癥反應(yīng)之間的異常關(guān)系，且補(bǔ)腎藥與益氣藥相互之間有協(xié)同作用。

證、炎癥、HPA軸、補(bǔ)腎益氣、異病同治

1 引言

隨著時代的發(fā)展，中醫(yī)藥在世界范圍內(nèi)的影響日趨擴(kuò)大，國際間的交流也逐漸增多，但諸多因素影響了中醫(yī)藥走向世界的腳步，諸如理論的載體是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的語言與思維；既往中醫(yī)藥的療效評價大多集中在一方治一病，相關(guān)的療效評價方法欠嚴(yán)謹(jǐn)，且機(jī)理研究不夠深入，并不能完全反映出中醫(yī)藥的特色；有效方劑的成分紛繁復(fù)雜且作用機(jī)制特別是成分間的協(xié)同機(jī)制不明等，這些都是中醫(yī)藥現(xiàn)代化所必須逐漸解決的問題。鑒于此，通過建立以異病同治為特色的中醫(yī)藥干預(yù)及療效評價體系并闡釋其療效背后的作用機(jī)理和物質(zhì)基礎(chǔ)將對中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究產(chǎn)生重大影響，同時也將推進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，而針對若干伴有腎虛氣虛證型的炎癥性疾病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究將是一個重要而又合適的切入點(diǎn)。人類大多數(shù)疾病均與炎癥有關(guān)，比如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和變應(yīng)性皮炎等，盡管分屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不同疾病，但均與炎癥有關(guān)，均具有明顯的共性與個性，這些疾病嚴(yán)重威脅人類健康，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)能力有限，給世界各國造成極大負(fù)擔(dān)。此類疾病中醫(yī)辨證腎虛氣虛證型常見，補(bǔ)腎益氣理法方藥用于治療伴有腎虛的炎癥性疾病，療效明顯，且在有些方面較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)具有優(yōu)勢，但其深層次的作用與作用機(jī)理、物質(zhì)基礎(chǔ)等則需逐步認(rèn)識與闡釋，特別是這種病證結(jié)合表征的科學(xué)基礎(chǔ)及相關(guān)組方療效的分子機(jī)制和有效組分間的協(xié)同作用。因此，借助于從補(bǔ)腎益氣方藥治療若干伴腎虛證型的多種炎癥相關(guān)性疾病與狀態(tài)入手的研究，能夠進(jìn)一步揭示相關(guān)的療效和療效機(jī)理，特別是對機(jī)體固有抗炎機(jī)制等的調(diào)節(jié)，闡釋異病同治的科學(xué)內(nèi)涵，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)在理論和實(shí)踐上的互動與融合并推動中醫(yī)現(xiàn)代化的進(jìn)程。

2 “癥”“病”“證”與異病同證

清代學(xué)者徐大椿認(rèn)為：“凡病說者，謂之病，而一病必有數(shù)癥?！绡?，病也；往來寒熱、嘔吐、畏風(fēng)、口苦，是癥也，合之而為瘧?！边@段話表明了“癥”、“病”、“證”這些古老而又現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)概念內(nèi)涵和相應(yīng)外延的發(fā)展與變遷。“癥”在現(xiàn)代一般是指疾病過程中機(jī)體內(nèi)的一系列機(jī)能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)異常變化所引起的患者主觀上的異常感覺，也稱為癥狀（symptom），如疼痛、不適、畏寒等。異常變化所引起的現(xiàn)象如能用體格檢查的方法檢出，就稱為體征（sign），例如心臟雜音、肺部哮鳴音、血壓升高、神經(jīng)反射異常等，現(xiàn)今一般說的癥狀是廣義之癥狀，包含癥狀和體征兩個方面。中醫(yī)“癥”這個概念和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“癥狀”之概念比較，無論就其內(nèi)涵還是外延應(yīng)該是大同小異。“病”之概念在中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中應(yīng)該說差別較大，其在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中是指在一定病因作用下，機(jī)體自穩(wěn)調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，從而產(chǎn)生異常生命活動過程，并引發(fā)一系列代謝、功能、結(jié)構(gòu)的變化，表現(xiàn)為癥狀、體征和行為的異常，這種異常的結(jié)局可以是康復(fù)（恢復(fù)正常）或長期殘存，甚至導(dǎo)致死亡；而在古老中醫(yī)理論中，“病”字里面是一個“丙”字，“丙”則是火的意思，在五臟里面，丙又代表心，所以，“丙火”又可以稱為“心火”，心里有火，人就患病。當(dāng)然，隨著時代的發(fā)展和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的影響，“病”這個概念在兩種醫(yī)學(xué)體系中的內(nèi)涵和外延變得越來越相似?！白C”是指中醫(yī)證候，是中醫(yī)特有的，證侯是疾病發(fā)生和演變過程中某階段以及患者當(dāng)時所處特定內(nèi)、外環(huán)境本質(zhì)的反映，它以相應(yīng)的癥、舌、脈、形、色、神等表現(xiàn)出來，能夠不同程度地揭示病因、病位、病性、邪正盛衰、病勢等病機(jī)內(nèi)容，由診察和思辨所得，為辨證論治提供依據(jù)。簡而言之，“證”是對疾病所處一定階段的病因、病性和病位等所作的高度概括，“癥”是辨“證”的依據(jù)，“病”的全過程可有不同的“證”，而“證”又可見于多種“病”中，辨“證”主要是辨病位（臟腑辨證）、找病因（病因辨證）和審病性（八綱辨證）。因此，中醫(yī)不同的疾病可以辨證為相同的證侯，即所謂異病同證，盡管病不同，但只要證同，就可以用相同的理法方藥進(jìn)行干預(yù)，即所謂異病同證同治。另外，不同疾病的個性使其成為“病”，而不同疾病的共性則有可能成為“證”的部分基礎(chǔ)，成為同法同方同藥干預(yù)有效的科學(xué)基礎(chǔ)。

3 不同疾病特征中的共性與個性

如前所述，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“病”是其認(rèn)識人類病理生理變化并進(jìn)行相關(guān)干預(yù)的基礎(chǔ)概念和目標(biāo)，但是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)各種疾病定義的精確性是有限而又相對的，彼此之間設(shè)定的圍墻隨時有倒塌或者被滲透的可能，因?yàn)闄C(jī)械而又孤立地構(gòu)建各種疾病的定義顯然和人類機(jī)體整體性、動態(tài)性、平衡性和相對性的特點(diǎn)難以完全吻合。因此，正確區(qū)分不同疾病特征中的共性與個性將會更符合實(shí)際，因?yàn)閭€性使其成為特定的病，而共性則使其處于同類疾病中的一員，并有可能成為中醫(yī)所謂“證”的構(gòu)成要素及部分科學(xué)基礎(chǔ)，成為所謂中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)的基礎(chǔ)。炎癥相關(guān)性疾病與狀態(tài)一直是困擾人類的大問題，所謂炎癥是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)，炎癥產(chǎn)生的同時，機(jī)體啟動了固有抗炎機(jī)制，使炎癥反應(yīng)維持在恰當(dāng)?shù)乃剑缪装Y反應(yīng)過強(qiáng)或持續(xù)時間過長可形成炎癥性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病屬氣道炎癥性疾?。蛔儜?yīng)性皮炎則屬皮膚炎癥性疾??；肺癌、抑郁、衰老也與炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，而致炎／抗炎機(jī)制的紊亂則是此類疾病的共性之一。慢性炎癥的持續(xù)存在，機(jī)體固有抗炎機(jī)制紊亂是其重要內(nèi)因，HPA軸是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和固有抗炎機(jī)制的主要組分，也是機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，糖皮質(zhì)激素（GC）為其終末產(chǎn)物，通過與細(xì)胞漿中的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合，使后者活化并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，一方面通過與激素反應(yīng)元件（GRE）結(jié)合啟動相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，另一方面可以抑制其他核轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB的活性，影響其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，最終發(fā)揮其調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、免疫、炎癥等重要作用。大量研究表明，慢性炎癥性疾病往往是炎癥過度與HPA軸功能紊亂并存，甚至形成惡性循環(huán)，造成了疾病遷延難愈。下面就簡述一下上述疾病基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的共性與個性，特別是在免疫性炎癥和HPA軸的變化等方面。（一）哮喘的炎癥和HPA軸變化特點(diǎn)。哮喘是一種由炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)共同參與的慢性氣道非特異性炎癥，其中嗜酸細(xì)胞（EOS）、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞是最重要的效應(yīng)細(xì)胞，并表現(xiàn)為Th1／Th2失衡，Th2亞群亢進(jìn)，Treg功能減弱；參與的細(xì)胞因子主要是IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、GM-CSF等［1］，其中IL-4是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵因子，它使Th0向Th2分化，并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE，IL-5則能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖，目前已知參與哮喘發(fā)病的細(xì)胞因子多達(dá)50余種。哮喘的HPA軸功能狀態(tài)與哮喘的病情、病程密切相關(guān)，一般認(rèn)為，初發(fā)哮喘患者接受變應(yīng)原刺激后HPA軸活動增強(qiáng)，是對機(jī)體的保護(hù)性反應(yīng)，但長期應(yīng)激狀態(tài)下哮喘HPA軸的功能狀態(tài)和機(jī)體的炎性環(huán)境則呈現(xiàn)不同的面貌，近來的研究表明哮喘長期發(fā)作HPA軸呈現(xiàn)不同程度的功能減弱或紊亂，且于炎性因子呈現(xiàn)一種異常的相關(guān)性［2］。（二）慢性阻塞性肺疾病的炎癥及HPA軸變化特點(diǎn)。慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞（尤其是CD8+）和中性粒細(xì)胞增加，部分患者有嗜酸性粒細(xì)胞增多，從而導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高。激活的炎癥細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，包括白介素-8（IL-8）、白三烯B4（LTB4）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些介質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和（或）促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)［3］。研究表明，COPD患者由于長期缺氧，使下丘腦分泌功能紊亂，血清皮質(zhì)醇水平降低。COPD多發(fā)生在老年人，老年人的性腺及腎上腺皮質(zhì)功能衰退，HPA軸及免疫調(diào)節(jié)功能下降，呼吸道防御功能減退，單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能退化［4］。（三）特應(yīng)性皮炎的炎癥和HPA軸變化特點(diǎn)。特應(yīng)性皮炎是一種以Th1／Th2失衡為特點(diǎn)的免疫紊亂性疾病，在特應(yīng)性皮炎患者皮損部位發(fā)現(xiàn)有大量的IL-4、IL-5和IL-13，但沒有IFN-γ，說明出現(xiàn)了Th2細(xì)胞因子優(yōu)勢應(yīng)答的特點(diǎn)。IL-4和IL-13促進(jìn)Ig E的合成，并誘導(dǎo)B細(xì)胞將其他形式的免疫球蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)镮gE，同時它們進(jìn)一步促進(jìn)了VCAM-1的表達(dá)，VCAM-1是一種募集嗜酸性粒細(xì)胞的黏附因子［5］。嗜酸性粒細(xì)胞是特應(yīng)性皮炎時常見的炎性細(xì)胞，IL-5加強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生并刺激其分泌毒性蛋白，這些毒性蛋白與激活的嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞的毒性蛋白共同對組織造成損傷［6］。另外，Kanwar AJ［7］等人的研究顯示：半數(shù)的特應(yīng)性皮炎患者出現(xiàn)基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平下降的現(xiàn)象，并且這一現(xiàn)象隨著病情的加重而越來越明顯，同時腎上腺皮質(zhì)對促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的反應(yīng)性降低，即HPA軸出現(xiàn)抑制現(xiàn)象。研究表明患特應(yīng)性皮炎的新生兒HPA軸有亢進(jìn)的反應(yīng)，但長期患有特應(yīng)性皮炎的患者卻有HPA軸抑制現(xiàn)象，其內(nèi)在機(jī)制可能是在慢性的前炎性因子刺激下，皮質(zhì)醇長期的升高產(chǎn)生的負(fù)反饋效應(yīng)抑制了HPA軸的反應(yīng)性。Vasiadi M［8］等人的研究顯示，特應(yīng)性皮炎患者血清中促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素（CRH）增高，皮膚部位的CRHR-1基因表達(dá)下調(diào)。（四）腫瘤伴抑郁的炎癥和HPA軸變化特點(diǎn)。最近英國愛丁堡大學(xué)的研究表明，大約22%（674／3071例）的腫瘤患者伴有抑郁癥，患病率十分驚人［9］。近年來，炎癥在抑郁發(fā)病中的作用日益受到重視，抑郁癥患者血液中前炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6，TGF-β）較正常人升高，與抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且隨著抑郁的改善而下降［10］。抑郁患者一方面HPA軸亢進(jìn)，另一方面炎癥失控。其原因可能為內(nèi)源性皮質(zhì)醇長期升高，使炎癥細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體下調(diào)，發(fā)生內(nèi)源性激素抵抗，導(dǎo)致炎癥失控。大量的研究表明［11-12］，炎癥與腫瘤關(guān)系密切，炎癥的加重可促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，影響預(yù)后，炎癥可能是抑郁和腫瘤之間的紐帶。（五）衰老的炎癥和HPA軸變化特點(diǎn)。衰老進(jìn)程中的一個主要特征是慢性促炎癥反應(yīng)狀態(tài)隨增齡進(jìn)行性升高，參與的細(xì)胞主要是淋巴細(xì)胞，也有Th2細(xì)胞功能增強(qiáng)和Th1細(xì)胞功能逐漸減弱的傾向；參與的炎性因子主要是IL -1、IL-6、IL-8、TNF-α等［13］，大量人群研究表明血清IL-6水平可作為老年人功能殘疾的可靠標(biāo)志，也可作為老年人炎性衰老的預(yù)測指標(biāo)。研究還表明HPA軸在衰老過程中發(fā)生一些重要改變，參與介導(dǎo)、推動衰老進(jìn)程［14］。在海馬、下丘腦、邊緣系統(tǒng)，神經(jīng)元在衰老進(jìn)程中顯著減少，而有膠質(zhì)細(xì)胞的代償性生成；ACTH和可的松濃度隨著年齡增加并不減少，夜間的可的松濃度反而有升高趨勢，老年個體對外源ACTH刺激出現(xiàn)延遲反應(yīng)；HPA受外源刺激后恢復(fù)的時間延長；下丘腦、海馬的皮質(zhì)類固醇激素受體數(shù)量顯著減少或功能受損；另外，隨著衰老的進(jìn)展，HPA軸和多種前炎性細(xì)胞因子之間的關(guān)系進(jìn)一步趨向紊亂。

表1 五種炎癥相關(guān)性疾病與狀態(tài)的若干基本共性與個性

從表1可以看出，上述五種疾病和狀態(tài)除了各自的特點(diǎn)以外，還有其明顯的共性，主要是它們都有Th細(xì)胞比例失衡，多種細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)交織成了某種炎癥狀態(tài)；這五種疾病和狀態(tài)均有自身抑炎能力的下降，特別是作為機(jī)體抗炎主要機(jī)制的HPA軸功能等表現(xiàn)出減弱或者紊亂；從中醫(yī)證型而言，它們往往均有肺腎兩虛的表現(xiàn)或“隱潛性腎虛”。

4 異病同證與同治

“異病同治”和“同病異治”均為辨病與辨證相結(jié)合的治療原則，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的精神，是中醫(yī)學(xué)的一大特色。在不同疾病發(fā)生發(fā)展過程中的不同階段，經(jīng)常會出現(xiàn)相同或相似的病理變化，即出現(xiàn)相同或相似的證，根據(jù)中醫(yī)辨證論治的原則，證相同治療也就相同，即“異病同治”。異病同治的基礎(chǔ)是證同治亦同，證是決定異病同治的關(guān)鍵?！白C”是辨證論治的起點(diǎn)和核心，證是指在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中一組具有內(nèi)在聯(lián)系的、能夠反映疾病過程在某一階段的病理病機(jī)，是機(jī)體對致病因素做出反應(yīng)的一種整體狀態(tài)，它以一組相關(guān)的癥狀和體征，不同程度地揭示病因、病機(jī)、病位、病性、病勢；也有認(rèn)為證是人體生命活動狀態(tài)的劃分。因此，證既可體現(xiàn)疾病某階段的狀態(tài)，也可體現(xiàn)亞健康時的狀態(tài)。傳統(tǒng)的辨證過程，依賴于從宏觀的層次上，通過對“四診”獲取的信息進(jìn)行分析和辨別。如今，隨著科技不斷進(jìn)步，人們有可能借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和手段，從人體的不同層次和水平（系統(tǒng)、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子、基因等）去闡明證候在結(jié)構(gòu)、代謝、功能諸方面的物質(zhì)基礎(chǔ)，尋找對證候具有診斷價值的微觀指標(biāo)，建立證候的現(xiàn)代診斷標(biāo)準(zhǔn)體系，并和組成證侯的諸“癥”一起，成為考核干預(yù)效果的評價指標(biāo)。補(bǔ)腎益氣是臨床極為常用的異病同治之法，可用于多種疾病與狀態(tài)，并都能奏效，其根源于“腎”和“氣”的重要。眾所周知，腎為五臟之一，是先天之本，內(nèi)寓真陰、真陽，為一身陰陽的根本，是生命活動的原動力。氣是人體活力很強(qiáng)的一種精微物質(zhì)，通過氣化運(yùn)動，參與了機(jī)體的各種生命活動。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為氣之根，脾胃為氣之源，肺為氣之主，以“氣”為橋梁，可以將腎與肺有機(jī)相聯(lián)。氣為陽，也根于陽，陽氣是人體各種功能運(yùn)動之基礎(chǔ)，而陽則根于腎。古人云：“脾為五臟之母，腎為一身之根”，肺主氣，司呼吸，位居上焦，為五臟之陽，為氣機(jī)升降之樞紐。肺腎虛，正氣則虛，易于出現(xiàn)疾病，故扶養(yǎng)正氣貴在溫補(bǔ)肺腎，正如《內(nèi)經(jīng)》所言：“離照當(dāng)空，陰霾自散”。同時從五臟之氣病變的病機(jī)角度而言，元?dú)馐俏迮K之氣的根本，為五臟生理功能活動的原動力，因此五臟之氣病中，先天元?dú)馓撍轮≥^后天之氣不足之病重，其發(fā)病特點(diǎn)多是病情漸進(jìn)性加重，不斷治療卻依舊纏綿難愈。而元?dú)庹窃从谀I中先天之精所化，賴后天肺宣發(fā)肅降疏布于全身各處，即傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中肺與腎均在“氣”的生理性維持中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用，因此臨床上由“氣”的病理性改變而出現(xiàn)在肺或腎的各類病證，均可實(shí)施肺腎同治，或肺腎兼治，這也可體現(xiàn)為異病同治。所謂“腎氣虧虛”標(biāo)志著機(jī)體整體調(diào)節(jié)和抗病功能的衰退，這種衰退成為一種或多種疾病的共同基礎(chǔ)，并和一病或多種疾病的致病有著間接和直接的關(guān)聯(lián)，這也為補(bǔ)腎益氣理法方藥異病同治的療效奠定了基礎(chǔ)。沈自尹院士上世紀(jì)50年代注意到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)全然不同的六種疾病，在疾病的某個階段都有腎虛的癥狀，異病同治，采用相同的補(bǔ)腎藥可提高療效，并認(rèn)為上述疾病可能有其共同的物質(zhì)基礎(chǔ)。深入研究后發(fā)現(xiàn)，腎陽虛患者尿17羥皮質(zhì)醇明顯降低，從腎上腺皮質(zhì)功能往上追溯，將腎陽虛解釋為HPA軸功能的多環(huán)節(jié)、多層次紊亂。近年來，我們以卵蛋白致敏、激發(fā)、氣管內(nèi)滴注內(nèi)毒素（LPS）及熏煙BN大鼠等方法制作了哮喘、COPD和COPD伴AHR模型，觀察相關(guān)的炎癥因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等，另外，也檢測了HPA軸相關(guān)的靶腺激素ACTH、CORT、CRH mRNA的變化，發(fā)現(xiàn)哮喘、COPD和COPD+哮喘均有炎性免疫的紊亂，HPA軸也呈現(xiàn)多水平、多環(huán)節(jié)的功能障礙，其中炎性免疫的紊亂以哮喘最為復(fù)雜，HPA軸功能低落以COPD+哮喘最為明顯；用補(bǔ)腎益氣方干預(yù)以后，哮喘、COPD等的動物模型相應(yīng)的表征明顯改善，肺功能提高，炎性免疫得到了某種程度上的糾正，HPA軸功能有所改善。這些研究在某種程度上為證本質(zhì)的研究和異病同治科學(xué)基礎(chǔ)的研究開拓了新的路徑。我們近些年來的研究表明哮喘、COPD、特應(yīng)性皮炎等炎癥性疾病臨床十分常見，發(fā)病機(jī)理及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療等方面的共性明顯，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)能力有限，前述疾病中醫(yī)辨證往往同屬腎虛、氣虛證型，異病同證同治，采用補(bǔ)腎益氣理法方藥干預(yù)，療效較為明顯，其初步機(jī)理可能是補(bǔ)腎益氣藥能夠作用于這些炎癥性疾病的共性化病理環(huán)節(jié)，即HPA軸和炎性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中心療效靶位群，其中補(bǔ)腎藥主要作用于HPA軸靶位群，而益氣藥主要作用炎性反應(yīng)靶位群，并能調(diào)節(jié)HPA軸功能和炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系，且補(bǔ)腎藥與益氣藥相互之間有協(xié)同作用。

5 補(bǔ)腎益氣理法方藥異病同治的作用與作用機(jī)理

如前所述，五種疾病或狀態(tài)除了各自的個性以外，還有若干共性，比如，均是炎癥性疾病或與炎癥有關(guān)、HPA軸功能均有所減弱或紊亂、中醫(yī)辨證往往多見肺腎氣虛證型等。根據(jù)中醫(yī)異病同證同治的思想，可用補(bǔ)腎益氣理法方藥干預(yù)上述疾病或狀態(tài)，多項(xiàng)臨床和相關(guān)基礎(chǔ)研究表明，用補(bǔ)腎益氣方藥干預(yù)上述疾病或狀態(tài)療效明顯，補(bǔ)腎益氣方藥能夠改善免疫性炎癥狀態(tài)和HPA軸功能，其中補(bǔ)腎藥側(cè)重于調(diào)節(jié)HPA軸功能狀態(tài)，益氣藥側(cè)重于調(diào)節(jié)免疫紊亂，具體分述如下。（一）哮喘、COPD。哮喘和COPD屬中醫(yī)“喘證”、“哮病”和“肺脹”等范疇?！端貑枴げ貧夥〞r論》曰“肺病者，喘咳逆氣，肩背痛，汗出……虛則少氣不能報息；……腎病者，腹大脛腫，喘咳身重”。清·葉天士《臨證醫(yī)案指南》上進(jìn)一步把喘證的證治綱領(lǐng)總結(jié)為“在肺為實(shí)，在腎為虛”，肺腎虧虛是喘證的基本證候。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科開展哮喘和COPD研究的歷史已逾近半個世紀(jì)，自1957年開始，至1992年結(jié)束，歷時35年的研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者大部分屬于肺腎兩虛，采用補(bǔ)腎藥在緩解期服用，觀察患者第二年哮喘發(fā)作的情況，累計觀察病例上萬例，采用隨機(jī)、雙盲的方法總結(jié)1008例，總有效率57.7%～86.9%，對照組僅5%～22%。表明補(bǔ)腎方藥在預(yù)防哮喘季節(jié)性發(fā)作方面效果顯著，并證明補(bǔ)腎藥的療效主要通過提高腎上腺皮質(zhì)功能而獲得，從而使補(bǔ)腎治療支氣管哮喘的主要機(jī)理得以闡明。在上世紀(jì)80年代后期，論證了補(bǔ)腎益氣中藥可減少哮喘和COPD急性發(fā)作、保護(hù)和改善患者HPA軸功能等作用。從1992年開始，側(cè)重于氣道炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的研究，通過數(shù)萬人次的觀察和大量動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)哮喘反復(fù)發(fā)作大鼠神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)（NEI）紊亂，主要表現(xiàn)為反映HPA軸功能的CRH mRNA和皮質(zhì)醇（CORT）降低；反映Th1／Th2狀態(tài)的IFN-γ降低和IL-4升高。而補(bǔ)腎中藥淫羊藿可以使CRH mRNA和IFN-γ升高，益氣中藥黃芪使IL-4、IL-6、TNF-α等炎癥因子下降，表明淫羊藿能特異性地改善HPA軸功能，而黃芪則主要直接調(diào)節(jié)免疫。此外，還發(fā)現(xiàn)哮喘反復(fù)發(fā)作大鼠血液和肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多，淫羊藿可下調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞表面CCR3和eotaxin表達(dá)，從而抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化，減輕嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及氣道炎癥。COPD伴氣道高反應(yīng)性（AHR）大鼠模型HPA軸功能更顯低下與紊亂，IL-8、TNF-α等是參與COPD氣道炎癥過程的重要的細(xì)胞因子，IL-6可能也參與了COPD的氣道炎癥過程，其中，IL-8在哮喘反復(fù)發(fā)作中也起作用。在COPD伴AHR模型組中，血清和灌洗液的IL-4值均有升高，而INF-γ下降明顯，推測IL -4／IFN-γ平衡可能在COPD伴AHR發(fā)病中起到一定作用。由淫羊藿和黃芪組成的補(bǔ)腎益氣方可以改善HPA軸功能，調(diào)節(jié)炎癥免疫，同時能夠改善COPD伴AHR大鼠模型的肺功能。在利用皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的大鼠下丘腦神經(jīng)元損傷實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以通過阻斷P38MAPK信號通路，抑制皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，從而有效的保護(hù)了神經(jīng)元，而黃芪甲苷則無此作用，從而進(jìn)一步證實(shí)了補(bǔ)腎藥作用于HPA軸或更高水平中樞如海馬等［15］。（二）肺癌伴抑郁。最新的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者伴抑郁的比例很高，大約在20%～50%，就肺癌而言，伴抑郁的比例在35%左右。另外，中醫(yī)“腎”在抑郁中的作用日益受到重視，唐啟盛等［16］將抑郁癥的中醫(yī)癥狀歸納為16個因子，與漢密爾頓抑郁量表（HAMD）因子進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于代表抑郁癥核心癥狀的Ⅴ阻滯因子，各項(xiàng)中醫(yī)證候因子僅腎精不足、腎陽虛與之有相關(guān)性。作者指出抑郁的病機(jī)為素體腎精不足者，長期緊張擔(dān)憂，或經(jīng)歷驚嚇恐懼，而致使腎精受損，腦神失養(yǎng)，而肝腎同源，腎精虧虛，則水不涵木，肝失所養(yǎng)，肝氣郁結(jié)，最終形成腎虛肝郁。南京大學(xué)［12］發(fā)現(xiàn)溫陽代表藥淫羊藿對多種經(jīng)典抑郁模型均顯示了抗抑郁作用，可抑制病理性亢進(jìn)的HPA軸和過度的炎癥。臨床上，我們采用補(bǔ)腎益氣方聯(lián)合逍遙散等方治療肺癌伴抑郁的患者，效果十分明顯。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明補(bǔ)腎益氣方主要藥物淫羊藿、黃芪及其組分淫羊藿苷和黃芪甲苷能有效的促進(jìn)荷瘤宿主的免疫應(yīng)答，具有顯著的體內(nèi)抑制肺癌轉(zhuǎn)移的效果，機(jī)理研究表明它們能改善免疫性炎癥、調(diào)節(jié)HPA軸、抑制腫瘤血管新生，通過下調(diào)AQP1、VEGF及MMP-2、MMP-9的表達(dá)從而對肺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲發(fā)揮抑制作用。（三）特應(yīng)性皮炎。特應(yīng)性皮炎臨床十分常見，根據(jù)其發(fā)病機(jī)理與支氣管哮喘類似，我們也認(rèn)為其本質(zhì)上屬肺腎氣虛或“隱潛性肺腎氣虛”，臨床采用補(bǔ)腎益氣方藥為主進(jìn)行干預(yù)效果也較明顯。與此同時，我們開展了補(bǔ)腎益氣方藥干預(yù)特應(yīng)性皮炎動物模型的研究，并從皮炎狀態(tài)、免疫指標(biāo)、HPA軸等方面觀察療效，也獲得了一些較好的結(jié)果。（四）炎性衰老 增齡性腎虛與自然衰老密不可分?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸罢煞虬藲q，腎氣實(shí)，發(fā)長齒更，二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子……五八腎氣衰，發(fā)墮齒槁……七八腎臟衰，形體皆極”提出腎氣盛衰主導(dǎo)著機(jī)體生、長、壯、老、已的自然衰老規(guī)律。上海中醫(yī)藥大學(xué)統(tǒng)計歷代13部有代表性的方書中，關(guān)于延年益壽的方劑有124首，經(jīng)分析其中補(bǔ)腎為主的有87首，占70.2%。復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所在系統(tǒng)的研究中［17］，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎藥能改善老年個體對ACTH的延遲反應(yīng)；提高外周血淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)；提高血漿脫氫表雄酮（DHEA）的濃度和下丘腦雙氫睪酮受體密度，研究揭示了補(bǔ)腎通過改善HPA軸延緩衰老的分子基礎(chǔ)。課題組采用補(bǔ)腎方藥延緩衰老，系列研究表明補(bǔ)腎可改善老年人多種神經(jīng)內(nèi)分泌功能減退或紊亂；補(bǔ)腎方和從淫羊藿中提取的有效組分淫羊藿總黃酮（EF）能調(diào)控衰老的HPA軸分子網(wǎng)絡(luò)異常。總而言之，多項(xiàng)研究表明，補(bǔ)腎益氣理法方藥干預(yù)多種炎癥性疾病取效的基礎(chǔ)，往往和炎性免疫和HPA軸功能等的改善有關(guān)。

6 結(jié)論

證、異病同治等是中醫(yī)學(xué)的重要概念，底蘊(yùn)深厚、臨床運(yùn)用廣泛。腎氣虛證是所選炎癥相關(guān)性疾病與狀態(tài)的基本證候之一，腎陽（氣）虛證可初步解釋為HPA軸多層次、多環(huán)節(jié)的功能紊亂與低落，以及與炎性反應(yīng)之間相互關(guān)系的紊亂。哮喘、COPD、特應(yīng)性皮炎等炎癥性疾病臨床十分常見，其發(fā)病機(jī)理及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法等方面的共性明顯，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)能力有限。前述疾病中醫(yī)辨證往往同屬腎虛、氣虛證型，異病同證同治采用補(bǔ)腎益氣理法方藥干預(yù)，療效較為明顯，其初步機(jī)理可能是補(bǔ)腎益氣藥能夠作用于這些炎癥性疾病的共性化病理環(huán)節(jié)，主要是HPA軸和炎性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中心療效靶位群，其中補(bǔ)腎藥主要作用于HPA軸靶位群，而益氣藥主要作用于炎癥反應(yīng)靶位群，并能調(diào)節(jié)HPA軸功能和炎癥反應(yīng)之間的異常關(guān)系，且補(bǔ)腎藥與益氣藥相互之間有協(xié)同作用。隨著研究的進(jìn)一步深入，未來將在更深的層次上認(rèn)識HPA軸與炎性反應(yīng)之間的反饋機(jī)制和模式，其間主要的信息分子和作用環(huán)節(jié)與方式，認(rèn)識疾病、證型與上述機(jī)制與環(huán)節(jié)的因果關(guān)系；隨著包括系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)在內(nèi)的新方法的運(yùn)用，將對HPA軸和炎癥相關(guān)性疾病與狀態(tài)之間的復(fù)雜的、動態(tài)的、網(wǎng)絡(luò)狀的關(guān)系作出更清晰的描述；中醫(yī)“久病及腎”、“恐傷腎”和“久病耗氣”等概念的現(xiàn)代生命科學(xué)內(nèi)涵將得到部分闡明，補(bǔ)腎益氣方的作用將得到進(jìn)一步的肯定，其作用的靶位群將更加清晰，而補(bǔ)腎藥有效組分和益氣藥有效組分的作用靶點(diǎn)以及它們相互協(xié)作，糾正HPA軸功能紊亂和炎性反應(yīng)過度的分子基礎(chǔ)將得以部分闡明。

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（2013-06-24收稿）

Scientific Basis of Using Sim ilar Treatment Method for Treating Different Diseases as Identical Syndrome

Dong Jingcheng，Wu Jingfeng，Cao Yuxue，Duan Xiaohong，Liu Baojun，Lv Yubao，Wei Ying，Gong Weiyi，Li Bei，Wang Jia
（Institute of Integrative Medicine，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai200040，China）

“Syndrome”and“Treating differentdiseaseswith samemethod”，which are important concepts in Traditional Chinese Medicine（TCM），have profound meanings and are widely used in clinical practice.Chronic inflammatory diseases such as asthma，chronic obstructive pulmonary disease and atopic dermatitis have some similarities in terms of pathogenesis and interventionmethods.However，current treatments for these diseases have limitations.According to the theory of TCM，these diseases are usually identified as syndrome“Kidney deficiency”or“Qideficiency”，therefore，treated with themethod“strengthening Kidney and replenishing Qi”.This is in line with the thought of“Use similarmethod to treat different diseases as identical syndrome”.Strengthening Kidney and replenishing Qi is proved to be effective treatment，based on our preliminary work，this is because strengthening kidney have an impact on HPAA and replenishing Qi on immunity system，and correct abnormal relations.The research proved a synergistic effect between strengthening Shen and replenishing Qi herbs.

Syndrome；Inflammation；Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis；Strengthening Kidney and Replenishing Qi；Treating different diseaseswith samemethod

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.07.002

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）資助項(xiàng)目（編號：2009CB523000），國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：81173390），上海市中醫(yī)藥發(fā)展辦公室（惲氏中西醫(yī)匯通流派傳承研究基地）

董競成，上海市靜安區(qū)烏魯木齊中路12號復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科、復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，Tel：021-52888301，E-mail：jcdong2004＠126.com