董競成厲 蓓羅清莉買買提·努爾艾合提，2買買提江·阿布都瓦克，2魏 穎

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海，200040；2新疆維吾爾醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校，和田，848000）

若干中藥成方的現(xiàn)代臨床與實(shí)驗(yàn)研究專題

腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證及與哮喘病證結(jié)合的科學(xué)內(nèi)涵

董競成1厲 蓓1羅清莉1買買提·努爾艾合提1，2買買提江·阿布都瓦克1，2魏 穎1

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海，200040；2新疆維吾爾醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校，和田，848000）

腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證分別是中醫(yī)學(xué)、維吾爾醫(yī)學(xué)中典型證型，近年來隨著生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，學(xué)者們對(duì)其科學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)兩者的科學(xué)內(nèi)涵存在異同性，但對(duì)兩者進(jìn)行對(duì)比研究的報(bào)道則較少。哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，在中醫(yī)學(xué)中，哮喘常被認(rèn)為屬于腎虛或潛隱性腎虛；在維吾爾醫(yī)學(xué)中，哮喘常被認(rèn)為屬于異常黑膽質(zhì)，但目前尚未有對(duì)腎陽虛哮喘、異常黑膽質(zhì)哮喘進(jìn)行對(duì)比研究的報(bào)道。本文結(jié)合文獻(xiàn)回顧以及本團(tuán)隊(duì)的研究工作，把中醫(yī)學(xué)與維吾爾醫(yī)學(xué)中比較常見的證型腎陽虛、異常黑膽質(zhì)及其與哮喘病證結(jié)合模型進(jìn)行對(duì)比，探討其科學(xué)內(nèi)涵及其異同性，這對(duì)深化相關(guān)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)，構(gòu)建現(xiàn)代中華民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的體系具有重要意義。

腎陽虛證；異常黑膽質(zhì)證；哮喘；病證結(jié)合；科學(xué)內(nèi)涵

1 引言

腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證分別是中醫(yī)學(xué)、維吾爾醫(yī)學(xué)中最常見的證型之一，而中醫(yī)學(xué)與維吾爾醫(yī)學(xué)是中華民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在不同民族歷史發(fā)展過程中形成的民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，具有各自較完整的理論體系，而腎陽虛、異常黑膽質(zhì)均分屬各自所在理論體系中的重要概念。近年，通過文獻(xiàn)梳理回顧后發(fā)現(xiàn)，腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證的科學(xué)內(nèi)涵存在異同性，研究者同時(shí)對(duì)腎陽虛、異常黑膽質(zhì)的證本質(zhì)進(jìn)行了相關(guān)科學(xué)內(nèi)涵的研究，也發(fā)現(xiàn)了一些有關(guān)這些異同性的科學(xué)基礎(chǔ)。哮喘是一種由多種炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)共同參與的慢性氣道變應(yīng)性炎癥［1］，但以免疫因素為主導(dǎo)的氣道炎癥學(xué)說還不能完全反映哮喘發(fā)病機(jī)制的全貌。近年來，以下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA）為代表的機(jī)體固有抗炎機(jī)制在哮喘發(fā)生和發(fā)展中所發(fā)揮的作用日益受到重視，也即哮喘與HPAA為主軸的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫（neuro -endocrine-immune，NEI）網(wǎng)絡(luò)之間有著緊密的聯(lián)系［2-3］。研究發(fā)現(xiàn)HPAA功能紊亂是中醫(yī)腎陽虛的本質(zhì)特征之一［4-5］，并且本團(tuán)隊(duì)前期相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究工作已證實(shí)哮喘反復(fù)發(fā)作使患者與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物HPAA功能低下或紊亂，從而加重氣道炎癥［6-9］，因此，在中醫(yī)學(xué)中，哮喘常被認(rèn)為屬于腎虛或隱潛性腎虛。同樣，維醫(yī)理論認(rèn)為，維醫(yī)異常黑膽質(zhì)的病因病機(jī)過程亦可能與HPAA功能紊亂有內(nèi)在的聯(lián)系，而HPAA功能紊亂可能是使異常黑膽質(zhì)生成并導(dǎo)致相關(guān)復(fù)雜性疾病的重要原因［10］。并且，維醫(yī)認(rèn)為異常黑膽質(zhì)哮喘為哮喘之重癥［11］。因此，在維吾爾醫(yī)學(xué)中，哮喘常被認(rèn)為屬于異常黑膽質(zhì)。由此可見，腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證分別是中醫(yī)學(xué)、維醫(yī)學(xué)中哮喘疾病的常見證型，兩者證本質(zhì)均與HPAA功能紊亂有關(guān)。而把中醫(yī)學(xué)與維吾爾醫(yī)學(xué)中比較常見的證型及與哮喘病證結(jié)合模型進(jìn)行對(duì)比研究，對(duì)深刻認(rèn)識(shí)相關(guān)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，構(gòu)建現(xiàn)代中華民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)具有重要意義。因此，本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)合本團(tuán)隊(duì)的研究工作，初步探析腎陽虛證與異常黑膽質(zhì)證科學(xué)內(nèi)涵的異同性，并通過比較腎陽虛證哮喘與異常黑膽質(zhì)證哮喘模型，淺析腎陽虛、異常黑膽質(zhì)哮喘病證結(jié)合模型的特點(diǎn)。

2 腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證本質(zhì)及異同性

2.1 腎陽虛證本質(zhì)研究回顧 腎陽虛證本質(zhì)的研究始于20世紀(jì)50年代末，當(dāng)初首先發(fā)現(xiàn)反映腎上腺皮質(zhì)功能的尿17羥值，在不同疾病的腎陽虛證患者普遍很低［12］。60-80年代由腎上腺皮質(zhì)向上追溯到垂體，后至下丘腦，形成腎陽虛可能為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的理論［13］。再而由腎上腺皮質(zhì)軸擴(kuò)展到性腺軸、甲狀腺軸，發(fā)現(xiàn)都有相似的功能紊亂，由于腎陽虛證存在下丘腦-垂體及三個(gè)靶腺軸不同程度、不同層次的功能紊亂，如此可推論腎陽虛證病理發(fā)源地在下丘腦［14］。90年代選取模擬腎陽虛證的皮質(zhì)酮大鼠模型，改用以藥測證的方法，以健脾的四君子湯、活血的桃紅四物湯為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)只有補(bǔ)腎的右歸飲能有效地提高促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的基因表達(dá)量，至此連同其他有力的證據(jù)，認(rèn)為腎陽虛證的主要調(diào)節(jié)點(diǎn)可定位在下丘腦［15］。腎陽虛證的皮質(zhì)酮大鼠模型除了存在下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺（HPAT）軸功能抑制之外，同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）等水平增加；垂體、腎上腺、胸腺重量減輕，血漿ACTH、皮質(zhì)酮含量下降，下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元與正中隆起CRH神經(jīng)纖維、垂體ACTH細(xì)胞等明顯減少；T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)、自然殺傷細(xì)胞活性、白細(xì)胞介素2、γ-干擾素含量下降等一系列表現(xiàn)，進(jìn)一步表明了腎陽虛定位在下丘腦及與NEI網(wǎng)絡(luò)存在本質(zhì)聯(lián)系的觀點(diǎn)［16］。近年來，在細(xì)胞學(xué)水平發(fā)現(xiàn)溫補(bǔ)腎陽藥物可激活腎上腺皮質(zhì)干細(xì)胞，提高其儲(chǔ)備功能；并采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，在分子水平系統(tǒng)揭示了補(bǔ)腎藥物改善腎陽虛證的分子基礎(chǔ)。另外，研究還發(fā)現(xiàn)溫補(bǔ)腎陽藥及其組分能夠保護(hù)海馬與下丘腦神經(jīng)元應(yīng)對(duì)反復(fù)應(yīng)激所帶來損害的能力，而益氣代表藥及其組分則無此能力［17］。

2.2 異常黑膽質(zhì)證本質(zhì)研究回顧 在對(duì)異常黑膽質(zhì)證本質(zhì)研究中，哈木拉提等依據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論，用人工氣候箱模擬干寒環(huán)境、慢性足底電刺激模擬不良精神刺激和給予特制的干寒屬性飼料等因素復(fù)合作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，成功模擬出了符合人體異常黑膽質(zhì)證臨床表現(xiàn)的證候動(dòng)物模型，并對(duì)該證侯模型進(jìn)行免疫學(xué)本質(zhì)的探索［18-20］。提出了異常黑膽質(zhì)證與機(jī)體免疫功能紊亂有密切關(guān)系，既有細(xì)胞免疫功能的紊亂，又有體液免疫功能的失衡。并且，研究發(fā)現(xiàn)異常黑膽質(zhì)的病因病機(jī)過程可能與HPAA功能紊亂有內(nèi)在的聯(lián)系，HPAA功能紊亂可能是使異常黑膽質(zhì)生成及其導(dǎo)致復(fù)雜性疾病的根本所在。HPAA有關(guān)的指標(biāo)ACTH和CORT含量的改變、血清及腦組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的異?？赡苁钱惓：谀戀|(zhì)載體動(dòng)物模型HPAA功能紊亂的物質(zhì)基礎(chǔ)［10］。由此可見，異常黑膽質(zhì)證本質(zhì)與HPAA功能密切相關(guān)，并且與NEI功能紊亂存在本質(zhì)聯(lián)系。

2.3 腎陽虛與異常黑膽質(zhì)證本質(zhì)異同性 由于大量的臨床與實(shí)驗(yàn)研究表明腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證與NEI功能紊亂有關(guān)，尤其是與HPAA功能紊亂密切相關(guān)，我們前期開展了腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證動(dòng)物模型建立以及對(duì)比的研究工作［21］。研究中一方面采用多點(diǎn)皮下注射皮質(zhì)酮方法建立腎陽虛模型，另一方面根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)理論，采用干寒飼養(yǎng)環(huán)境、干寒飼料、慢性間斷性足底電擊、強(qiáng)迫游泳、制動(dòng)等多因素復(fù)合作用建立異常黑膽質(zhì)模型，同時(shí)設(shè)立正常對(duì)照組，觀察各組大鼠的一般狀態(tài)、體重、飲食水量等；采用曠場試驗(yàn)、糖水消耗試驗(yàn)觀察大鼠行為學(xué)特點(diǎn)；稱取各組大鼠胸腺、脾臟、雙側(cè)腎上腺、甲狀腺、睪丸重量，計(jì)算各臟器體重指數(shù)；ELISA法檢測血漿中CORT、ACTH、T3、T4、TSH、E2、T、LH、FSH水平以評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-靶腺軸功能，并檢測cAMP／cGMP比值以反應(yīng)交感-副交感神經(jīng)功能，研究結(jié)果顯示兩者存在異同點(diǎn)（見表1）：1）一般狀態(tài)及行為學(xué)：兩者均表現(xiàn)為體重下降，情緒煩躁易激惹，毛發(fā)枯糙暗淡，倦怠嗜睡，小便量多，行為學(xué)異常，諸如曠場試驗(yàn)中出現(xiàn)抑郁情緒，對(duì)糖水的偏愛下降，但以上的變化以異常黑膽質(zhì)組改變更加顯著。其中不同之處：腎陽虛組表現(xiàn)為飲水減少，大便溏薄，舌質(zhì)淡。異常黑膽質(zhì)組表現(xiàn)為多飲、多食，大便干，形狀細(xì)長，舌有瘀點(diǎn)瘀斑少苔。2）神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫指標(biāo)：腎陽虛、異常黑膽質(zhì)均存在免疫功能、交感／副交感神經(jīng)功能紊亂，亦存在下丘腦-垂體-三靶腺軸功能紊亂，但是表現(xiàn)不同，腎陽虛表現(xiàn)為腎上腺、甲狀腺萎縮，而睪丸增生，血漿CORT水平升高（考慮與外源性皮質(zhì)酮尚未代謝完全有關(guān)），ACTH水平下降，血漿T4、TSH、LH、FSH水平升高。異常黑膽質(zhì)模型則表現(xiàn)為腎上腺、甲狀腺、睪丸增生，血漿CORT、ACTH、T3、T4、TSH、LH、FSH水平升高，其中以腎陽虛的改變較為顯著。3）交感-副交感神經(jīng)功能：腎陽虛、異常黑膽質(zhì)均表現(xiàn)為cAMP水平降低，cAMP／cGMP比值顯著下降，說明兩者均出現(xiàn)了交感-副交感神經(jīng)功能紊亂，以異常黑膽質(zhì)表現(xiàn)較明顯，但兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明異常黑膽質(zhì)大鼠生物學(xué)表征更加明顯，而腎陽虛大鼠生理學(xué)指標(biāo)改變更加顯著。其內(nèi)在機(jī)制尚不明了，但從兩者的造模因素分析，腎陽虛模型通過大量外源性皮質(zhì)酮，即HPAA受到了負(fù)反饋抑制；而異常黑膽質(zhì)模型通過多種應(yīng)激因素，即HPAA受到了外界刺激因素處于激活狀態(tài)，兩者看似不同，實(shí)則導(dǎo)致的病理結(jié)果相似，均引起了HPAA功能紊亂，但由于刺激的方式以及程度不同，則HPAA軸紊亂的程度亦不同，其臨床表現(xiàn)、生理學(xué)指標(biāo)改變也有所區(qū)別。

表1 腎陽虛與異常黑膽質(zhì)證本質(zhì)異同性

3 腎陽虛證型哮喘與黑膽質(zhì)證型哮喘

3.1 哮喘與HPAA的關(guān)系 哮喘患者往往存在HPAA功能的紊亂，一方面是內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌相對(duì)或絕對(duì)不足，另一方面是激素分泌的晝夜節(jié)律紊亂。國外學(xué)者對(duì)194例長期使用糖皮質(zhì)激素的哮喘患者進(jìn)行小劑量促皮質(zhì)激素試驗(yàn)，結(jié)果顯示至少46%的患者出現(xiàn)腎上腺功能受到抑制［22］，而未使用糖皮質(zhì)激素的哮喘患者也存在HPAA功能的下降，表現(xiàn)為基礎(chǔ)水平的腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少［23］。正常的HPAA晝夜節(jié)律對(duì)于控制炎癥反應(yīng)亦至關(guān)重要，皮質(zhì)醇晝夜變化可反映HPAA節(jié)律，F(xiàn)ei等［24］研究發(fā)現(xiàn)，慢性哮喘患者的唾液皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律發(fā)生改變，24 h平均唾液皮質(zhì)醇水平下降，而且峰值顯著延遲。動(dòng)物研究結(jié)果顯示，急性的哮喘模型（卵清白蛋白共激發(fā)2周，中間休息1周）血漿皮質(zhì)酮水平和下丘腦CRH mRNA水平顯著升高［25-26］；而慢性發(fā)作的哮喘模型（卵清白蛋白連續(xù)激發(fā)3周）血漿皮質(zhì)酮和下丘腦CRH mRNA水平顯著下降［27］，說明哮喘HPAA功能與造模時(shí)間長短相關(guān)，可能存在一個(gè)從增強(qiáng)到減弱的轉(zhuǎn)變過程。HPAA功能改變可對(duì)哮喘患者產(chǎn)生重要影響，主要是應(yīng)激時(shí)機(jī)體內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌相對(duì)不足，這也是哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素［28］。長期反復(fù)應(yīng)激可抑制HPAA功能，導(dǎo)致內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌相對(duì)不足，可使氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥進(jìn)一步加重［29］。然而哮喘患者在反復(fù)的應(yīng)激過程中，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)仍處于正常水平以上，但長期高水平的GC可導(dǎo)致GC受體表達(dá)下降或功能受損，使哮喘患者產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素抵抗，從而加重氣道炎癥［30］。當(dāng)HPAA功能進(jìn)一步紊亂時(shí)，下丘腦CRH分泌可出現(xiàn)下降，進(jìn)一步加重氣道炎癥。Silverman等［31］研究發(fā)現(xiàn)采用同一方法制備哮喘模型，CRH基因敲除組小鼠氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性均顯著加重，而血皮質(zhì)酮水平明顯下降，證實(shí)CRH的不足可導(dǎo)致內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素下降，從而加重氣道炎癥。另外HPAA晝夜節(jié)律功能變化和肺功能、氣道炎癥程度亦密切相關(guān)，哮喘患者的肺功能亦存在明顯的晝夜節(jié)律：一般凌晨4點(diǎn)左右最差，而中午12點(diǎn)至下午4點(diǎn)之間肺功能相對(duì)較好，這可能與皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律變化相關(guān)（兩者盡管在時(shí)間相上存在差異）［32］。Fujitaka等［33］研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者不論處于緩解期或發(fā)作期，下午皮質(zhì)醇水平反而較上午升高，這與正常的節(jié)律相反，而白晝皮質(zhì)醇水平波動(dòng)越大，哮喘患者病情程度就越重。以上結(jié)果顯示，HPAA功能紊亂或晝夜節(jié)律變化可能是哮喘疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。

3.2 腎陽虛與哮喘 哮喘在中醫(yī)學(xué)中屬于“哮病”，古人很早就意識(shí)到腎虛是哮病的重要病機(jī)?！额愖C治裁》曰：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和。若出人升降失常，斯喘作焉?！蹦I無生氣之根則肺難為氣之主，肺腎又為子母關(guān)系，子病日久可及于母，故腎虛日久必累及于肺。另外，諸如“在肺為實(shí)，在腎為虛”，“發(fā)時(shí)治肺，平時(shí)治腎”，以及“久病及腎”等中醫(yī)理論都闡釋了古代醫(yī)家在治療疾病中對(duì)腎虛病機(jī)的重視。本團(tuán)隊(duì)自20世紀(jì)50年代開始腎陽虛的證本質(zhì)研究，并且發(fā)現(xiàn)腎虛作為哮喘的重要病機(jī)有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究結(jié)果證實(shí)，哮喘患者不論辨證屬腎陽虛或無腎虛者，其尿17 -OH水平均表現(xiàn)低下，表明哮喘患者通常有輕微或潛在性的腎上腺皮質(zhì)功能低下；腎陽虛型哮喘患者靜脈滴注ACTH 24h后，其24h尿17-OH水平較基礎(chǔ)值升高小于10 mg，而第2天反應(yīng)正常，說明腎陽虛型哮喘患者ACTH興奮試驗(yàn)呈延遲反應(yīng)；部分腎陽虛型患者還出現(xiàn)血漿ACTH水平低下，以及皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律呈M型或L型的異常表現(xiàn)；而無腎虛組則血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律呈正常V型或U型，這說明哮喘患者無腎虛見證時(shí)，腎上腺皮質(zhì)功能已有輕微的或潛在性的不足，而發(fā)展至腎陽虛時(shí)，不僅腎上腺皮質(zhì)功能下降，而且垂體或下丘腦功能也可能改變［34］。在中醫(yī)藥治療哮喘的研究中，溫補(bǔ)腎陽的方法被證實(shí)對(duì)哮喘有很好的干預(yù)作用，并與改善HPAA功能相關(guān)。有報(bào)道對(duì)284例哮喘患者采用中藥預(yù)防哮喘的季節(jié)性發(fā)作，結(jié)果表明補(bǔ)腎中藥溫陽片治療哮喘的有效率為63.4%～75.0%，而對(duì)照組（采用小青龍湯溫化寒飲的方法）顯效率僅為19.5%～22.2%，兩組間療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［35］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎法可以使哮喘患者ACTH興奮試驗(yàn)恢復(fù)正常，且血漿ACTH、皮質(zhì)醇水平也恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。許多使用糖皮質(zhì)激素治療的患者也可出現(xiàn)類似腎陽虛型哮喘的表現(xiàn)，如尿17-OH值下降，ACTH反應(yīng)低下等，而使用大劑量吸人糖皮質(zhì)激素加服補(bǔ)腎中藥可有效撤減口服糖皮質(zhì)激素［36］。研究結(jié)果顯示，補(bǔ)腎中藥淫羊藿不僅可改善哮喘Thl／Th2細(xì)胞失衡，還可增加下丘腦CRH mRNA，從而改善哮喘HPAA功能［8］。補(bǔ)腎中藥在改善HPAA功能的同時(shí)，對(duì)HPAA相關(guān)的炎性因子IL-6水平作用較弱，故推測補(bǔ)腎中藥主要是調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌軸，其作用靶點(diǎn)可能是下丘腦［9］。海馬為HPAA功能調(diào)節(jié)的重要組成部分，不僅參與調(diào)節(jié)HPAA晝夜節(jié)律，而且參與了HPAA應(yīng)激反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。Liu等［37］研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷對(duì)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷有保護(hù)作用，說明補(bǔ)腎中藥不僅對(duì)HPAA有改善作用，而且對(duì)其更高位調(diào)節(jié)系統(tǒng)海馬也有調(diào)節(jié)作用。隨后基礎(chǔ)研究進(jìn)一步表明，淫羊藿可改善哮喘大鼠轉(zhuǎn)錄因子T-bet／GATA-3比例失衡，從而扭轉(zhuǎn)Th1／Th2細(xì)胞比例失衡，進(jìn)而改善氣道炎癥［38］。另有研究顯示淫羊藿苷可下調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞表面CCR3和Eotaxin表達(dá)，從而抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化，減輕嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及氣道炎癥［39-40］。近期本團(tuán)隊(duì)對(duì)淫羊藿苷抗炎機(jī)制進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷對(duì)炎癥正向調(diào)控通路（MAPK通路）無明顯抑制作用，而對(duì)炎癥負(fù)向調(diào)控通路（PI3K-Akt通路）則顯示了激活作用，可在細(xì)胞分子水平增加內(nèi)源性抗炎物質(zhì)-磷酸化Akt蛋白表達(dá)［41］。因此，從人、動(dòng)物、細(xì)胞、分子各水平研究顯示補(bǔ)腎藥物對(duì)哮喘有干預(yù)作用，這為哮喘疾病采用補(bǔ)腎治療提供了科學(xué)依據(jù)。

表2 腎陽虛證哮喘與異常黑膽質(zhì)證哮喘模型異同性

3.3 異常黑膽質(zhì)與哮喘 維醫(yī)認(rèn)為異常黑膽質(zhì)作為黑膽質(zhì)、膽液質(zhì)、黏液質(zhì)、血液質(zhì)等體液“燃燒”的最終病理產(chǎn)物，如這些中間產(chǎn)物含量增多，沉積到呼吸道黏膜下組織中，并在此逐步濃縮，通過本身的刺激性作用，使支配支氣管平滑肌的神經(jīng)纖維受刺激而造成平滑肌不規(guī)則地收縮，從而引發(fā)哮喘病發(fā)作［42］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，異常黑膽質(zhì)哮喘是重度哮喘中淋巴細(xì)胞亞群及其介質(zhì)紊亂最明顯，而內(nèi)源性皮質(zhì)醇相對(duì)較高的一部分［11］，并且，維醫(yī)認(rèn)為異常黑膽質(zhì)哮喘為哮喘之重癥。因此，異常黑膽質(zhì)與哮喘關(guān)系的研究日益受到重視。哈氏等［42］研究發(fā)現(xiàn)異常黑膽質(zhì)哮喘患者血嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）、血總免疫球蛋白E（T-IgE）、血特異性免疫球蛋白E（S-IgE）水平明顯高于非異常黑膽質(zhì)哮喘患者，第1秒用力呼氣流量（FEV1）明顯低于非異常黑膽質(zhì)哮喘患者，說明異常黑膽質(zhì)哮喘患者氣道炎癥更明顯，阻塞情況更嚴(yán)重。通過液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)的血清代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)異常黑膽質(zhì)哮喘

患者15個(gè)表征代謝表型變異的生物標(biāo)記物，其中，溶血磷脂酰膽堿的降低可能與炎癥介導(dǎo)的肺表面活性物質(zhì)的功能異常有關(guān)，這為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)異常黑膽質(zhì)哮喘的發(fā)病機(jī)制及維醫(yī)獨(dú)特的治療原則提供了基礎(chǔ)［43］。

3.4 腎陽虛、異常黑膽質(zhì)證與哮喘病證結(jié)合模型異同性 腎陽虛哮喘與異常黑膽質(zhì)哮喘是中國不同民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中常見的哮喘證型，是中國不同傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論對(duì)同一疾病的獨(dú)特認(rèn)識(shí)。鑒于腎陽虛、異常黑膽質(zhì)證型在哮喘疾病中的重要性，我們建立了病證結(jié)合模型，在上述建立腎陽虛、異常黑膽質(zhì)證的基礎(chǔ)上，結(jié)合卵蛋白致敏激發(fā)建立了腎陽虛哮喘、異常黑膽質(zhì)哮喘大鼠模型［21，44］。從動(dòng)物模型分析，除了觀察上述指標(biāo)外，還使用美國Buxco公司有創(chuàng)肺功能儀檢測各組大鼠氣道阻力；Bio-Plex懸液芯片技術(shù)檢測各組血清以及肺泡灌洗液中若干細(xì)胞因子（IL-2、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、GM-CSF、IFN-γ等）含量；肺組織病理切片進(jìn)行HE、PAS及MASSON染色觀察氣道炎癥嚴(yán)重程度、黏液滲出以及氣道重塑等情況，結(jié)果顯示兩者存在異同性（見表2）。具體表現(xiàn)在：1）兩者均呈現(xiàn)虛證表現(xiàn)，如消瘦、精神萎頓、蜷縮弓背、自主活動(dòng)減少、反應(yīng)遲鈍等；在曠場試驗(yàn)中活動(dòng)減少，糖水消耗試驗(yàn)中對(duì)糖水的偏愛程度下降，其中，以上表現(xiàn)以異常黑膽質(zhì)哮喘組更加明顯，并且，不同的是異常黑膽質(zhì)組表現(xiàn)為飲食量、飲水量增加，而腎陽虛哮喘組飲食量、飲水量減少。2）兩者均出現(xiàn)HPAA、交感／副交感神經(jīng)功能紊亂，腎陽虛哮喘組腎上腺、甲狀腺萎縮，睪丸增生；異常黑膽質(zhì)哮喘組腎上腺、甲狀腺、睪丸增生；兩者血CORT、TSH、FSH、LH水平升高，以腎陽虛哮喘組升高更為明顯，而血ACTH變化不同，腎陽虛哮喘組降低，異常黑膽質(zhì)升高。3）兩者作為病證結(jié)合模型，一方面具有哮喘的表現(xiàn)，卵蛋白激發(fā)時(shí)出現(xiàn)噴嚏、呼吸急促、蜷縮弓背、口唇紫紺、喉中痰鳴音、頻繁洗面等哮喘發(fā)作的癥狀，另一方面具有氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥、氣道重塑等哮喘病理特征。但兩者又有區(qū)別，腎陽虛哮喘組除了哮喘癥狀外，還伴有腎陽虛的表現(xiàn)，而異常黑膽質(zhì)哮喘組則伴有異常黑膽質(zhì)的表現(xiàn)，哮喘發(fā)作的程度以異常黑膽質(zhì)哮喘組表現(xiàn)為重。Mch激發(fā)濃度為12.5 mg／mL，25 mg／mL時(shí)，異常黑膽質(zhì)哮喘組氣道阻力高于腎陽虛哮喘組（P＜0.05）。異常黑膽質(zhì)哮喘組血清及BALF中Th2型細(xì)胞因子含量高于腎陽虛哮喘組，其中血清IL-13、GM-CSF，BALF IL-13水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Th1型細(xì)胞因子IL-2、IL-10下降以腎陽虛哮喘組更為明顯。病理結(jié)果顯示腎陽虛哮喘組炎細(xì)胞浸潤、黏液分泌、膠原沉積程度重于異常黑膽質(zhì)哮喘組，但上皮損傷、水腫程度以異常黑膽質(zhì)哮喘組更明顯，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量太少有關(guān)。由此，我們可以看出異常黑膽質(zhì)哮喘組、腎陽虛哮喘組在生物學(xué)表象、HPAA、氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥、氣道重塑等方面存在異同點(diǎn)，有必要開展深入的研究。

4 結(jié)論

綜上所述，根據(jù)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以及前期研究結(jié)果，我們推測腎陽虛證、異常黑膽質(zhì)證存在相似的物質(zhì)基礎(chǔ)，但程度有所不同，因此證候表現(xiàn)有所差異；腎陽虛哮喘、異常黑膽質(zhì)哮喘氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑均比單純哮喘嚴(yán)重，可能與HPAA軸功能紊亂有關(guān)。但是，完全基于動(dòng)物研究有一定的局限性，科學(xué)闡釋腎陽虛、異常黑膽質(zhì)證本質(zhì)異同性，需進(jìn)一步結(jié)合臨床研究。總之，科學(xué)闡釋腎陽虛、異常黑膽質(zhì)的證本質(zhì)，可促進(jìn)各民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相互交流，推動(dòng)中華民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系的構(gòu)建，并促進(jìn)其國際化和現(xiàn)代化，從而豐富人類醫(yī)學(xué)文明。

［1］Epstein M M.Targeting memory Th2 cells for the treatment of allergic asthma［J］.Pharmacology＆therapeutics，2006，109（12）：107-136.

［2］Marshall GD.Neuroendocrinemechanisms of immune dysregulation：applications to allergy and asthma［J］.Ann Allergy Asthma Immunol，2004，93（2Suppl1）：S11-S17.

［3］Peebles R S，Togias A，Bickel C A，et al.Endogenous glucocorticoids and antigen-induced acute and late phase pulmonary responses［J］.Clinical and experimental allergy，2000，30（9）：1257-1265.

［4］沈自尹.對(duì)祖國醫(yī)學(xué)腎本質(zhì)的探討［J］.中華內(nèi)科雜志，1976，2：80-82.

［5］沈自尹，張麗麗，査良倫，等.腎陽虛病人的垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的改變［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1979，2：34-36.

［6］沈自尹，胡國讓，許得盛，等.補(bǔ)腎法預(yù)防哮喘的變態(tài)和非變態(tài)反應(yīng)機(jī)理研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1989，9（2）：82-84.

［7］沈自尹，王文健，王惠，等.補(bǔ)腎藥改善老年腎上腺皮質(zhì)功能的臨床和實(shí)驗(yàn)研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1989，9（9）：518-521.

［8］趙福東，董競成，謝瑾玉，等.補(bǔ)腎益氣對(duì)哮喘模型大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)若干指標(biāo)的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（8）：715-719.

［9］宮兆華，董競成，謝瑾玉，等.補(bǔ)腎益氣藥調(diào)節(jié)哮喘大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸及白細(xì)胞介素-6功能紊亂的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28（4）：348-351.

［10］哈木拉提·吾甫爾，努爾買買提·艾買提，阿地里江·阿布力米提，等.異常黑膽質(zhì)載體動(dòng)物模型的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂的物質(zhì)基礎(chǔ)研究［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2007，13（9）：670-672.

［11］哈木拉提·吾甫爾，李風(fēng)森，楊劍，等.西醫(yī)重度哮喘、中醫(yī)虛哮型哮喘和維醫(yī)異常黑膽質(zhì)哮喘的交互性研究［J］.科技導(dǎo)報(bào)，2008，26（6）：50-57.

［12］沈自尹.同病異治和異病同治［J］.科學(xué)通報(bào)，1961，10：51.

［13］沈自尹.腎陽虛證的下丘腦垂體甲狀腺、性腺、腎上腺皮質(zhì)軸功能的對(duì)比觀察［J］.醫(yī)學(xué)研究通訊，1983，10：21-25.

［14］沈自尹.腎陽虛證的定位研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（1）：351-352.

［15］鐘歷勇，沈自尹，蔡定芳，等.補(bǔ)腎健脾活血三類復(fù)方對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺軸及CRF基因表達(dá)的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（1）：39-41.

［16］蔡定芳，沈自尹，張玲絹，等.右歸丸對(duì)大鼠下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺軸抑制模型的影響［J］.中國免疫學(xué)雜志，1994，10（7）：236 -239.

［17］劉寶君，董競成，張紅英.淫羊藿苷和黃芪甲苷對(duì)皮質(zhì)醇所致原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（7）：45-48.

［18］哈木拉提·吾甫爾，阿依努爾·買提斯迪克，努爾買買提·艾買提，等.異常黑膽質(zhì)證載體動(dòng)物模型的建立及其自然恢復(fù)反證［J］.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，29（10）：910-914.

［19］努爾買買提·艾買提，哈木拉提·吾甫爾，阿迪力，等.異常黑膽質(zhì)載體動(dòng)物模型免疫學(xué)本質(zhì)的研究［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（12）：903-907.

［20］張有輝，哈木拉提·吾甫爾，吐爾遜·玉蘇甫，等.異常黑膽質(zhì)證載體大鼠模型的建立及其免疫、內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)的研究［J］.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33（6）：596-599.

［21］Li B，Luo QL，Dong JC，et al.Establishment and comparison of combining disease and syndromemodel of asthma with＂kidney yang deficiency＂and＂abnormal savda＂［J］.Evid Based Complement Alternat Med，Epub 2013 Apr 15.

［22］Paton J，Jardine E，Meneill E，et a1.Adrenal responses to low dose synthetic ACTH（Synacthen）in children receiving high dose inhaled fluticasone［J］.Arch Dis Child，2006，91：808-813.

［23］Prigis KN，Papadimitriou A，Nicolaidou P，et at.The hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）axis in asthmatic children［J］.Trends Endocrinol Metab，2008，19：32-38.

［24］Fei GH，Liu RY，Zhang ZH，H at Alterations in circadian rhythms of melatonin and cortisol in patientswith bronchial asthma［J］.Acta Pharmacol Sin，2004，25：65 l-656.

［25］Cai C，Zhang HY，Le JJ，et al.Inflammatory airway features and hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in asthmatic rats combined with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Chin Med J（Engl），2010，123：1720-1726.

［26］董競成，趙福東，崔焱，等.淫羊藿對(duì)哮喘大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)若干指標(biāo)的影響［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2007，13（9）：44-46.

［27］黃琦，劉仁慧，郭忻.培本方調(diào)節(jié)哮喘大鼠HPA軸紊亂的實(shí)驗(yàn)研究［J］.上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2005，17（12）：568-569.

［28］Kauffmann F，Guiocbon-Mantel A，Neukirch F.Is low endogenous cortisol a risk factor for asthma？［J］.Am JRespir Crit Care Med，1999，160：1428.

［29］Bailey MT，Kiemein s，Shacma S，etal.Social stress enhances allergeninduced airway inflammation in mice and inhibits corticosteroid responsiveness of cytokine production［J］.J Immunol，2009，182：7888-7896.

［30］Haczku A，Panettieri RJ［J］.Social stress and asthma：the role of corticosteroid insensitivity.JAllergy Clin Immunol，2010，125：550-558.

［31］Silverman ES，Breault DT，Vallone J，et al.Corticotropin-releasing hormone deficiency increases allergen-induced airway inflammation in a mousemodel of asthma［J］.JAllergy ClinImmunol，2004，114：747-754.

［32］Barnes P，F(xiàn)itzgerald G，Brown M，et a1.Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine，histamine，and cortisol［J］.N Engl JMed，1980，303：263-267.

［33］Fujitaka M，Nomura S，Sakura N，et a1.Morning and afternoon serum levels of cortisone and cortisol in asthmatic patients［J］.Clin Chim Acta，2000，299：101-108.

［34］沈自尹，施賽珠，查良倫，等.支氣管哮喘采用補(bǔ)腎法防治及其內(nèi)分泌和免疫方面的觀察［J］.中醫(yī)雜志，1981（5）：21-25.

［35］沈自尹，胡國讓，施賽珠，等.溫陽片預(yù)防支氣管哮喘季節(jié)性發(fā)作及其原理研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1986，6：17-20.

［36］董競成，石志蕓，沈自尹，等.大劑量皮質(zhì)類固醇吸入加補(bǔ)腎中藥治療激素依賴型哮喘的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1994，14（8）：458-461.

［37］Liu B，Zhang H，Xu C，Dong Jetal.Neuroprotective effects of icariin on corticosterone-induced apoptosis in primary cultured rat hippocampal neurons［J］.Brain Res，2011 Feb 23，1375：59-67.

［38］Chang-Qing Xu，Jing-jing Le，Dong J et al.Anti-inflammatory effects of icariin on airway inflammation in OVA-induced rat asthma model［J］.Chin Med J，2011，124（18）：2899-2906.

［39］謝瑾玉，董競成.淫羊藿對(duì)支氣管哮喘大鼠嗜酸性粒細(xì)胞表面趨化因子受體3和肺組織嗜酸性粒細(xì)胞特異性趨化因子表達(dá)的影響［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（12）：951-952.

［40］謝瑾玉，董競成，崔焱等.淫羊藿對(duì)哮喘大鼠肺組織RANTES及MCP-3表達(dá)的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28（3）：238-240.

［41］Chang-Qing Xu，Bao-Jun Liu，Jin-FengWu，etal.Icariin attenuates LPS-induced acute inflammatory responses：Involvement of PI3K／Akt and NF-Kb signaling pathway［J］.European Joural of pharmacology，2010，642（1-3）：146-153.

［42］克麗別娜·吐爾遜，哈木拉提·吾甫爾，熱娜古麗·艾則孜.異常黑膽質(zhì)性哮喘與ECP、IgE及FEV1的關(guān)系研究［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2008，15（8）：22-29.

［43］吳澤明，趙春霞，許國旺，等.基于液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)的維吾爾醫(yī)異常黑膽質(zhì)證哮喘病的血清代謝組學(xué)研究［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2009，11（1）：134-140.

［44］厲蓓，羅清莉，董競成，等.異常黑膽質(zhì)證哮喘病證結(jié)合模型的建立及評(píng)價(jià)［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2012，27（12）：3086-3091.

（2013-06-24收稿）

The Scientific Basis of“K idney Yang Deficiency Syndrome”，“Abnormal Savada Syndrom e”and
Combined M odelsw ith Asthma

“Kidney Yang Deficiency syndrome”（KYDS）and“Abnormal Savada syndrome”（ASS）are，respectively，typical syndromes in Traditional Chinesemedicine（TCM）and Traditional Uighurmedicine（TUM）.Many studies have been carried out in order to explore thematerial basis of these two syndromes.These studies find that there are similarities and differences between the material basis of KYDSand ASS.However，comparison of these two syndromeswas rarely reported.Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways，caused by Kidney Yang Deficiency or potential Kidney Yang Deficiency in TCM and Abnormal Savada in TUM.But there is few research to compare asthma with KYDS and ASS.Based on the literature review and preliminary research by our team，this article probes the similarities and differences between the scientific basis of KYDS，ASS and models of combining these two syndromes with asthma.By comparing analogous syndromes across traditionalmedicines，ithelps uswith a better understanding of both traditionalmedicines and establishing a holisticmedical framework in the future.

Kidney Yang Deficiency syndrome；Abnormal Savada syndrome；Asthma；Combining disease with syndrome；scientific basis

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.07.001

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）資助項(xiàng)目（編號(hào)：2009CB523000），國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81173390），上海市中醫(yī)藥發(fā)展辦公室（惲氏中西醫(yī)匯通流派傳承研究基地）

董競成，上海市靜安區(qū)烏魯木齊中路12號(hào)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科、復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，Tel：021-52888301，E-mail：jcdong2004＠126.com

Dong Jingcheng1，Li Bei1，Luo Qingli1，Mammat Nurahmat1，2，Muhammadjan Abduwaki1，2，Wei Ying1

（1 Department of Integrative Medicine，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai200040，China；2 Xinjiang Uighur Medical Training College，Wada 848000，China）