龍麗霞，原續(xù)波，錢小敏，柳朝永，張志華，盛 京

聚乳酸/雙親性葡聚糖中空納米囊泡包載親水性藥物及釋放

龍麗霞1,2，原續(xù)波1,2，錢小敏1,2，柳朝永1,2，張志華1,2，盛 京1,2

(1. 天津大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300072；2. 天津市材料復(fù)合與功能化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300072)

親水性藥物包載是緩釋納米微粒制備的難點(diǎn)，通過(guò)共透析膽固醇改性葡聚糖和聚乳酸得到表面多糖修飾的中空納米囊泡，在透析過(guò)程中以氯化釓溶液代替水相，所得納米囊通過(guò)透射電子顯微鏡觀察和熱失重分析測(cè)試，證明氯化釓可包載于中空納米囊泡的親水性內(nèi)核，且在納米囊泡壁形成微孔道．將此納米囊對(duì)親水性藥物頭孢拉定反透析，藥物通過(guò)微孔道擴(kuò)散進(jìn)入內(nèi)核得到載藥納米囊．藥物釋放研究表明，納米囊泡使親水性藥物持續(xù)釋放24,h以上，具有緩慢釋放的特性．

聚乳酸；雙親性葡聚糖；中空納米囊；親水性藥物；緩釋

囊泡是兩親性分子有序組合體的一種形式[1]，它是由密閉雙分子層所形成的球形或者橢球形的單室或者多室類的締合結(jié)構(gòu)．與膠束相比，囊泡具有很多的優(yōu)勢(shì)：囊泡具有很大的比表面積，可以吸附比膠束更多的反應(yīng)物；而且囊泡雙層膜具有很強(qiáng)的剛性，可以增溶大的藥物分子或酶；另外其表面電荷更多且電性可以通過(guò)改變組成來(lái)調(diào)節(jié)，使電場(chǎng)更強(qiáng)，因此在應(yīng)用方面有巨大的潛力．囊泡一般由小分子表面活性劑聚集形成，但近20年來(lái)，由雙親性高分子通過(guò)自組裝形成的囊泡越來(lái)越受到關(guān)注，與小分子表面活性劑形成的囊泡相比，高分子囊泡具有穩(wěn)定性好、結(jié)構(gòu)和尺寸可控等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于生物、催化、生態(tài)、食品及環(huán)境領(lǐng)域．

近年來(lái)，由天然高分子或可生物降解性高分子材料制備的囊泡由于其優(yōu)良的生物相容性和無(wú)免疫原性被越來(lái)越多地用于藥物載體的研究[2-4]．迄今為止，高分子微囊泡包載的大部分是疏水性藥物，如紫杉醇[5]、阿霉素[6]等，用以改變這些藥物在血液中的穩(wěn)定性及其組織分布，降低其毒副作用，用于親水性小分子藥物的研究卻不多見(jiàn)．事實(shí)上，一些親水性藥物經(jīng)靜脈進(jìn)入血液后會(huì)與蛋白結(jié)合或發(fā)生分解，從而降低藥效，影響治療效果，如順鉑被廣泛應(yīng)用于頭頸癌、食道癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌等多種癌癥的治療，據(jù)研究，超過(guò)65%～98%的順鉑進(jìn)入血液后與血蛋白共價(jià)結(jié)合[7]，使其抑瘤活性顯著降低[8]．因此，尋求并開(kāi)發(fā)包載和控釋親水性藥物載體具有重要的臨床價(jià)值．

本課題組前期以膽固醇改性的葡聚糖和聚乳酸為原料，通過(guò)內(nèi)界面沉積法制備了可生物降解納米囊泡[9]，本文中以此納米囊泡為載體預(yù)載GdCl3，以頭孢拉定為模型藥物，將包載GdCl3的納米囊泡對(duì)頭孢拉定藥液反透析，通過(guò)滲透增強(qiáng)作用制備包載親水性藥物的可生物降解的納米囊泡，并研究了其緩釋行為，為親水性藥物的包載提供了一條新途徑．

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)原料

聚乳酸(PDLLA，相對(duì)分子質(zhì)量3×104)購(gòu)自山東醫(yī)療器械研究所；葡聚糖(Dextran，相對(duì)分子質(zhì)量4×104)購(gòu)自Amersham Biosciences，Sweden；丁二酸酐(分析純)購(gòu)自天津市福晨化學(xué)試劑廠產(chǎn)品；氯化釓(GdCl3)購(gòu)自北京泛德辰科技有限公司；膽固醇(分析純)購(gòu)自上?；瘜W(xué)試劑有限公司，經(jīng)重結(jié)晶提純后備用．注射用頭孢拉定購(gòu)自華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司；氯化亞砜及二甲基亞砜(DMSO)均為分析純，購(gòu)自天津科威化學(xué)試劑廠；實(shí)驗(yàn)中所用其他試劑均為分析純．

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 膽固醇改性葡聚糖(Chol-DEX)的合成

將1,g膽固醇溶解于30,mL的吡啶中，加入1,g丁二酸酐．溶液在70,℃下攪拌3,h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾將吡啶蒸出，粗產(chǎn)品溶解在少量的水/無(wú)水乙醇(1∶10)的溶液中，加熱到50～70,℃，趁熱過(guò)濾，將濾液置于冰水浴中重結(jié)晶，過(guò)濾得到膽固醇-丁二酸酯，50,℃真空干燥．

稱取306,mg(0.628,9,mmol)膽固醇-丁二酸酯溶于20,mL干燥的三氯甲烷中，量取摩爾數(shù)10倍過(guò)量于膽固醇-丁二酸酯的氯化亞砜溶于5,mL三氯甲烷中，然后加入到恒壓漏斗中，緩慢滴加到反應(yīng)體系中．滴加完畢后，將體系升溫至60,℃，反應(yīng)5,h結(jié)束．將反應(yīng)產(chǎn)物旋蒸，蒸出過(guò)量未反應(yīng)完的二氯亞砜和三氯甲烷，得到淡綠色黏稠狀液體，然后加入5,mL三氯甲烷定容，得到0.085,mmol/mL的膽固醇-丁二酸酯酰氯的三氯甲烷溶液．

稱取300,mg葡聚糖溶解于60,mL二甲基亞砜中．將反應(yīng)容器中滴加8、9滴三乙胺．量取4.5,mL膽固醇-丁二酸酯酰氯置于恒壓滴液漏斗中．將反應(yīng)體系中通入氮?dú)?，然后開(kāi)始緩慢滴加膽固醇-丁二酸酯酰氯，將體系恒溫80,℃，反應(yīng)7,h，待反應(yīng)結(jié)束以后，停止加熱，反應(yīng)產(chǎn)物在水中透析72,h后冷凍干燥，得到白色蓬松固體．產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過(guò)紅外光譜和核磁共振分析，膽固醇的取代度(每100個(gè)葡聚糖結(jié)構(gòu)單元中膽固醇的含量)為8.2%．

1.2.2 聚乳酸/膽固醇改性葡聚糖(PDLLA/Chol-DEX)納米囊泡的制備

稱取30,mg Chol-DEX和30,mg PDLLA共同溶解于6,mL DMSO中，在磁力攪拌器上攪拌至完全溶解，并攪拌過(guò)夜使兩者充分混合，將所得高分子溶液裝入截流相對(duì)分子質(zhì)量為1,400的透析袋中對(duì)500,mL去離子水透析，前3,h每小時(shí)換一次水相，隨后的12,h每3,h換一次水相，余下的時(shí)間內(nèi)每8,h換一次水相．透析結(jié)束后將產(chǎn)物凍干備用．

1.2.3 聚乳酸/膽固醇改性葡聚糖(PDLLA/Chol-DEX)載藥納米囊泡的制備

將上述納米囊泡置于20,mL頭孢拉定溶液中(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%)孵化24,h，然后對(duì)1,000,mL去離子水透析4,h，除去未包載的頭孢拉定，將所得納米囊泡溶液從透析袋中取出凍干，得到表面吸附頭孢拉定的載藥納米囊泡．

稱取30,mg Chol-DEX和30,mg PDLLA共同溶解于6,mL DMSO中并充分混合后，所得高分子溶液裝入截流相對(duì)分子質(zhì)量為1,400的透析袋中對(duì)500,mL去離子水透析4,h后，將水相更換為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的GdCl3溶液，繼續(xù)透析40,h(其間更換兩次GdCl3溶液)，將透析袋取出，立即放入到20,mL頭孢拉定溶液中(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%)孵化24,h，然后對(duì)1,000,mL去離子水透析4,h，每小時(shí)換一次去離子水，以除去未包載的頭孢拉定，將所得納米囊泡溶液從透析袋中取出凍干，得到包載頭孢拉定的載藥納米囊泡．

1.2.4 納米囊泡表征

將凍干所得的納米囊泡在去離子水中分散均勻后，以激光粒度儀(BI-90,Plus)測(cè)定納米囊泡的粒徑與粒徑分布．測(cè)試條件：25,℃，散射角為90°，波長(zhǎng)635.0,nm．每一個(gè)樣品都重復(fù)3次，取平均值．

取納米囊泡的去離子水溶液，將樣品滴至噴有碳膜的銅網(wǎng)上，室溫?fù)]發(fā)干燥后以透射電子顯微鏡(TEM，JEOL-100CXⅡ型)觀察納米囊泡的形貌．

1.2.5 納米囊泡載藥率測(cè)定及藥物釋放

稱取2,mg凍干后的載頭孢拉定囊泡溶于5,mLPBS溶液中，超聲(400,W)以破壞囊泡結(jié)構(gòu)，20,000,r/min高速離心30,min，取上清液；沉淀物中再次加入5,mL PBS溶液，離心取上清液．此過(guò)程重復(fù)3次，將所取上清液合并，在260,nm處測(cè)得藥物的吸光度值．依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物含量，計(jì)算微粒載藥率，即

式中：mi為藥物質(zhì)量；mj為聚合物質(zhì)量．

按下述方法進(jìn)行載藥納米囊泡的藥物釋放：稱取凍干后的載頭孢拉定的囊泡10,mg，均勻分散于5,mL pH值為7.4的PBS溶液，裝至事先溶脹的透析袋中(截留相對(duì)分子質(zhì)量1,400)，對(duì)30,mL PBS溶液透析，釋放體系在恒溫水浴搖床中模擬體內(nèi)環(huán)境搖動(dòng)，轉(zhuǎn)速75,r/min，溫度37,℃．在特定的時(shí)間間隔(20,h每隔1,h)取樣，將透析袋的外介質(zhì)倒出并換以新的等體積的PBS溶液，始終保持同樣的浸泡環(huán)境，取出的PBS溶液用UV-Vis分光光度計(jì)測(cè)定在260,nm處的吸收，并通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物釋放量．

2 結(jié)果與討論

聚合物微囊泡通常由雙親性高聚物通過(guò)自組裝形成，組裝過(guò)程中親水性的極性頭與周圍水環(huán)境接觸，而疏水部分組成了雙層的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并形成疏水性微區(qū)[10-11]，當(dāng)作為藥物載體時(shí)，疏水性藥物通常通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入這些微區(qū)，從而與體液的親水性環(huán)境隔離，提高疏水性藥物的穩(wěn)定性[12]．相分離法是制備中空微囊的另一種方法，Atkin等[13]通過(guò)微相分離和內(nèi)界面沉積法制備了聚四氟乙烯/聚甲基丙烯酸甲酯中空微囊，本課題組前期研究[9]發(fā)現(xiàn)，以Chol-DEX和疏水性可生物降解高聚物PDLLA共透析時(shí)，兩者在自組裝初始階段形成由雙親性多糖和聚乳酸構(gòu)成的膠束，隨著透析過(guò)程Chol-DEX與PDLLA發(fā)生相分離，大部分Chol-DEX擴(kuò)散至膠束表面，少部分Chol-DEX因膽固醇側(cè)基與PDLLA相互作用滯留于膠束內(nèi)部，膠束衍變?yōu)楸砻娓采wChol-DEX、內(nèi)核由溶脹的PDLLA聚乳酸和Chol-DEX組成的具有核/殼結(jié)構(gòu)的微粒，繼續(xù)去溶劑化使PDLLA在微粒內(nèi)界面沉積，從而形成中空微囊泡結(jié)構(gòu)(圖1(a)、(b))．

圖1 Chol-DEX/ PDLLA納米囊泡的透射電鏡照片及其結(jié)構(gòu)示意Fig.1 TEM images and schematic diagram of Chol-DEX/ PDLLA nanocapsules

微囊泡(包括脂質(zhì)體)被認(rèn)為是藥物的良好載體，如阿霉素脂質(zhì)體被FDA批準(zhǔn)上市、紫杉醇脂質(zhì)體已被應(yīng)用于臨床治療卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌，但是迄今為止大多數(shù)微囊泡被用于包載疏水性藥物．聚合物微囊泡往往由雙親性高分子通過(guò)自組裝過(guò)程形成，這種自組裝過(guò)程包括去溶劑法[14]、層-層靜電自組裝法[15]，文獻(xiàn)[16]還報(bào)道了改變pH值誘發(fā)的自組裝和氫鍵誘發(fā)的自組裝微囊泡．對(duì)于通過(guò)去溶劑法和透析法形成的藥物載體體系，自組裝過(guò)程往往在水相中進(jìn)行，對(duì)親水性藥物的包載率一般較低或者難于包載，而且在自組裝過(guò)程中，水相與聚合物的質(zhì)量比可能達(dá)到103～104，水溶性藥物即使能載入微囊，其包封效率(被包封入微囊的藥量/總投藥量)也會(huì)非常低，因而會(huì)浪費(fèi)大量藥物．

迄今為止可成功用于親水性藥物包載的技術(shù)有層-層靜電自組裝技術(shù)，親水性藥物(如布洛芬、地塞米松、消炎痛和利尿磺胺)以微晶方式存在于非溶劑中，表面通過(guò)正負(fù)荷電性高分子層-層自組裝包封藥物微晶，形成親水性藥物的控釋體系[15]．另一種成熟的包載親水性藥物的方法是復(fù)乳法，如以聚乳酸為原料，以W/O/W的方式制備親水性載藥微囊[17]，但是上述兩種方法制備的載藥微粒多在微米級(jí)，粒徑較大，不適于靜脈給藥．本課題所用的雙親性多糖和PDLLA制備的中空微囊，平均粒徑在228,nm，可用于靜脈給藥注射．

Tiourina等[18]以靜電層-層自組裝法制備聚丙烯胺/聚苯乙烯磺酸微囊泡，通過(guò)調(diào)控pH＜4改變高分子相互作用，在囊壁上形成微孔，使糜蛋白酶易于進(jìn)入微囊液核，然后調(diào)控pH＞8使微孔閉合，得到包載親水性蛋白的微囊泡，其蛋白包封率可達(dá)到100%.先制備包載GdCl3的PDLLA/Chol-DEX微囊泡，此囊泡對(duì)藥液反透析時(shí)由于微囊膜內(nèi)外的濃度(或離子強(qiáng)度)差使GdCl3向外擴(kuò)散，并在囊壁形成微孔，有利于藥液向納米囊內(nèi)核的擴(kuò)散和滲透，最終形成包載親水性藥物的納米囊泡．但將PDLLA和Chol-DEX共溶于DMSO中直接對(duì)GdCl3溶液透析時(shí)難以得到穩(wěn)定的微粒，這可能由于高鹽溶液使Chol-DEX在水中溶解度變差，難以形成穩(wěn)定膠束．在納米囊形成之后將凍干納米囊與GdCl3共孵育24,h也難于看到GdCl3進(jìn)入納米囊內(nèi)核(圖2(a))，這是由于疏水性的PDLLA阻止了GdCl3向納米囊內(nèi)核的擴(kuò)散．

圖2 GdCl3溶液處理后的PDLLA/Chol-DEX納米囊泡的透射電鏡照片F(xiàn)ig.2 TEM images of PDLLA/Chol-DEX nanocapsules treated with GdCl3solution

前期研究[9]表明，PDLLA/Chol-DEX納米囊泡在透析4,h時(shí)初步形成，此時(shí)納米囊泡壁尚未完全固化，TEM制樣對(duì)納米囊的擾動(dòng)可使部分納米囊泡破裂，因此選擇在此時(shí)間點(diǎn)以GdCl3溶液代替去離子水，TEM觀察表明GdCl3進(jìn)入了納米囊內(nèi)核，形成了包載GdCl3的納米囊泡(圖1(c))．熱失重分析也進(jìn)一步證明了GdCl3納米囊泡的形成．圖3是PDLLA/ Chol-DEX納米囊泡、GdCl3和包載GdCl3納米囊泡的熱失重曲線．如圖3所示，空載納米囊泡開(kāi)始失重的溫度為254.3,℃，這是由于PDLLA受熱發(fā)生斷鏈分解，溫度升高至300,℃，熱重曲線發(fā)生明顯轉(zhuǎn)折，這主要是由于PDLLA的熱分解速率減慢，此時(shí)Dextran受熱開(kāi)始分解[19-20]，溫度升高至600,℃時(shí)熱分解基本完成，最終失重率為90.4%；GdCl3開(kāi)始失重溫度為131.3,℃，最終失重為33.6%；納米囊泡包載GdCl3后，熱失重曲線與GdCl3相似，在131.3,℃有明顯的熱失重，最終失重率減為68.8%，說(shuō)明GdCl3已經(jīng)成功包載進(jìn)囊泡中．然而樣品的初始失重溫度為58.4,℃，這可歸結(jié)為囊泡中包載的GdCl3凍干后以六水合氯化釓(GdCl3·6,H2O)的形式存在，在此溫度下氯化釓失去結(jié)合水．

圖3 PDLLA /Chol-DEX納米囊泡、GdCl3和包載GdCl3納米囊泡的熱失重曲線Fig.3TG curves of PDLLA/Chol-DEX nanocapsules，GdCl3，GdCl3-loaded nanocapsules

將對(duì)GdCl3溶液透析后的納米囊泡立即對(duì)頭孢拉定溶液反透析，得到載藥納米囊泡的TEM照片如圖1(d)所示，納米囊既沒(méi)有空載納米囊泡的中空結(jié)構(gòu)，也沒(méi)有GdCl3納米囊泡的全實(shí)心形貌，但仍呈現(xiàn)明顯的核殼結(jié)構(gòu)．以超聲破碎載藥納米囊并反復(fù)提取所載藥物后得到藥物的載藥率為8.1%，與納米囊泡和頭孢拉定簡(jiǎn)單孵育所得的表面吸附頭孢拉定的微囊樣品相比(載藥率1.7%)，載藥率明顯提高．

為分析載藥過(guò)程，以TEM對(duì)GdCl3納米囊泡在水中的形貌進(jìn)行觀察，可以發(fā)現(xiàn)GdCl3向外滲透在納米囊壁上形成很多微孔(圖2(b))，這可能是由于納米囊泡內(nèi)部存在高濃度鹽使內(nèi)外存在高的滲透壓，使納米囊壁易于形成泄漏孔道．由于疏水性聚乳酸骨架的存在，GdCl3的泄漏并不易使納米囊泡完全破裂．由GdCl3形成的微孔成為藥物進(jìn)入納米囊泡內(nèi)核的通道，而由GdCl3產(chǎn)生的納米囊泡內(nèi)外滲透壓差或離子強(qiáng)度差也使藥物易于向納米囊內(nèi)核擴(kuò)散，提高納米囊對(duì)藥物的包載率．

GdCl3和藥物的包載增大了PDLLA/Chol-DEX納米囊泡的水合動(dòng)力學(xué)粒徑，空載PDLLA/Chol-DEX納米囊泡的平均水合動(dòng)力學(xué)半徑為228,nm，當(dāng)包載GdCl3和頭孢拉定后納米囊泡的水合動(dòng)力學(xué)粒徑分別增大到252,nm和284,nm(見(jiàn)圖4)，這可能與親水性物質(zhì)進(jìn)入納米囊泡引起的滲透壓使納米囊泡溶脹有關(guān)．

圖4 PDLLA /Chol-DEX納米囊泡的水合動(dòng)力學(xué)粒徑Fig.4 Kinetic diameter of PDLLA/Chol-DEX nanocapsules

在模擬體液環(huán)境中分析納米囊的藥物釋放，并以表面吸附藥物的納米囊樣品為對(duì)照，結(jié)果如圖5所示．藥物從納米囊表面的解吸附是一個(gè)非?？焖俚倪^(guò)程，在2,h內(nèi)近80%的藥物從納米囊泡表面脫附．與此相比，內(nèi)核載藥的納米囊泡顯示出緩釋特性，前3,h釋放所載藥物的45%，這歸結(jié)于納米囊表面吸附藥物的快速解吸附以及由載藥體系內(nèi)外濃度差造成的突釋效應(yīng)．在隨后的24,h內(nèi)藥物逐步緩釋，在24,h內(nèi)釋放所載藥物的95.8%．

圖5 藥物頭孢拉定從PDLLA/Chol-DEX納米囊泡中的釋放行為Fig.5 Cefradine release profile from PDLLA/Chol-DEX nanocapsules

載藥PDLLA微囊泡的這種藥物釋放特點(diǎn)與其傳統(tǒng)的載藥微球有著很大的不同，其突釋效應(yīng)更強(qiáng)，釋放速率更快，釋放周期短，這可能與納米囊壁具有較強(qiáng)的通透性有關(guān)，當(dāng)然也與親水性藥物在外水相中的溶解度相關(guān)，通過(guò)選擇不同的微囊組成材料可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放速率的調(diào)控．

3 結(jié) 語(yǔ)

由于聚乳酸疏水層的阻礙，直接將親水性頭孢拉定與PDLLA/Chol-DEX納米囊泡孵育難以將藥物包封至納米囊內(nèi)核．在透析過(guò)程中以GdCl3水溶液代替去離子水可以得到包載GdCl3的納米囊，將此納米囊對(duì)頭孢拉定溶液反透析，由于GdCl3滲透導(dǎo)致納米囊壁形成微孔道，使親水性藥物通過(guò)濃度差和滲透壓作用進(jìn)入納米囊．親水性藥物在納米囊中顯示出緩釋特性．由于PDLLA/Chol-DEX納米囊泡具有較小的粒徑，包載GdCl3和親水性藥物使其成為具有良好生物相容性和生物可降解性的潛在的核磁成像劑和親水性藥物釋放載體．

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Polylactic Acid/Amphiphilic Dextran Hollow Capsules for Hydrophilic Drug Loading and Release

Long Lixia1,2，Yuan Xubo1,2，Qian Xiaomin1,2，Liu Chaoyong1,2，Zhang Zhihua1,2，Sheng Jing1,2
(1. School of Material Science and Engineering，Tianjin University，Tianjin 300072，China；2. Tianjin Key Laboratory of Composite and Functional Materials，Tianjin 300072，China)

Loading of hydrophilic drug is a challenge for the preparation of sustained release nanoparticles. In the present study, hollow capsules were prepared by dialysis-induced self-assembly of PDLLA and cholesterol-modified dextran. By replacing aqueous with GdCl3solution during dialysis, GdCl3was loaded into the aqueous core of hollow capsules and led to the formation of micro-channels on the wall of hollow capsules, which was confirmed by TEM observation and TG analysis. Those micro-channels facilitated the diffusion of hydrophilic drug into the aqueous core during reverse dialysis, and GdCl3capsules against cephradine solution were then obtained. The release of cephradine from capsules lasted for over 24,h, demonstrating the sustained release feature of the drug-loaded capsules.

polylactic acid；amphiphilic dextran；hollow capsule；hydrophilic drug；sustained release

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：0493-2137(2013)06-0510-06

DOI 10.11784/tdxb20130607

2012-01-12；

2012-06-06.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(51073118)；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃資助項(xiàng)目(NCET-08-0393).作者簡(jiǎn)介：龍麗霞（1986— ），女，工程師，lixialong@tju.edu.cn．

原續(xù)波，xbyuan@tju.edu.cn.