任鮮卉,申玉勤,丁伯君,鄧艷春

（第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經(jīng)內科,西安 710032）

丙戊酸是一類廣譜的抗癲癇藥物，可用于各種類型的癲癇發(fā)作。但是，丙戊酸類藥物具有肝毒性，自上世紀70年代開始，便有丙戊酸致死性肝損害的報道，且近年的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，近44%服用丙戊酸的患者會出現(xiàn)肝功能異常，多表現(xiàn)為肝酶升高[1]。臨床上一旦出現(xiàn)肝功能異常，都要進行保肝治療。而多烯磷脂酰膽堿是臨床常用的肝病輔助治療藥物。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用鹽酸多奈哌齊和多烯磷脂酰膽堿治療老年癡呆患者合并肝臟損害，患者的認知障礙改善較為明顯；并且已有實驗證實多烯磷脂酰膽堿從一定程度上能夠改善阿爾茲海默病模型大鼠的認知功能[2]。而對于癲癇患者來說，頻繁的癲癇發(fā)作及長期服用某些抗癲癇藥物均可導致不同程度的認知損害，這使癲癇患者的生活質量受到嚴重影響[3,4]。且防治認知功能障礙是癲癇綜合治療的重要組成部分，也是臨床癲癇?？漆t(yī)生目前亟待解決的問題。于是我們提出一種假設：將丙戊酸與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合應用治療癲癇，是否在控制癲癇發(fā)作、防治肝功能異常的同時，還可以改善癲癇后的認知障礙。我們前期做了動物實驗，發(fā)現(xiàn)多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合丙戊酸給藥對癲癇大鼠的認知功能障礙有治療作用[5]?；谶@一基礎，我們開展了臨床相關的療效觀察，利用丙戊酸鎂緩釋片（valproic acid magnesium，VPA-Mg）聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊（polyene phosphatidylcholine，PPC）治療癲癇患者，探討臨床上多烯磷脂酰膽堿治療癲癇認知功能障礙的可能性，為癲癇患者認知功能障礙的臨床治療提供途徑。

1 對象與方法

1.1 對象

收集第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院門診2011年12月至2012年10月期間42例癲癇患者，男33例，女9例。對其進行為期24周的臨床隨訪觀察。收集的42例患者經(jīng)臨床病史和腦電圖檢查診斷為癲癇；每個患者在進入觀察前都單一使用VPA-Mg，且穩(wěn)定用藥4周以上；可伴有輕度的肝功能異?；蛘J知障礙；除外合并嚴重心、肝、腎等軀體疾病者。42例患者臨床隨機分為VPA-Mg+PPC組20例和單獨使用VPA-Mg組22例。

1.2 治療方法

根據(jù)患者的發(fā)病情況及年齡、體質量等因素決定給藥劑量。VPA-Mg選用湖南省湘中制藥有限公司產(chǎn)品，0.25g/片；PPC選用北京安萬特制藥有限公司產(chǎn)品，228mg/粒。給藥劑量為VPA-Mg按每日10～20mg/kg，分兩次服用，一般患者可給劑量750～1000mg/d；多烯磷脂酰膽堿膠囊按2粒/次，2次/d服用，最高給藥劑量每日不超過6粒。囑患者于飯后服藥，隨病情的變化，反應的好壞決定增減，并長期堅持以鞏固療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 觀察療效 將整個觀察期分成4次訪視，分別是訪視1（入組時），訪視2（入組后第4周），訪視3（入組后第12周），訪視4（入組后第24周）。療效常通過治療前后發(fā)作頻率是否減少、間歇期是否延長、發(fā)作有無減輕等來判定。整個觀察期間，根據(jù)患者的情況來調整用藥劑量，以期盡快找到患者的最佳用藥劑量。

1.3.2 認知功能評定 在訪視1和訪視4時，通過蒙特利爾認知評定量表（北京版）（MoCA）及阿爾茲海默病評定量表（認知部分）（ADAS-cog）對兩組患者進行認知功能評定。所有參加認知評定的測查員均通過規(guī)范化培訓。

1.3.3 觀察不良反應 從訪視1開始囑患者做血常規(guī)及肝腎功能等實驗室檢查，之后每次訪視都做復查。除此，還應注意不良反應發(fā)生，如惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡、水腫、黃疸、或突然的癲癇發(fā)作加重。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，各組數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，統(tǒng)計分析時采用t檢驗，對偏態(tài)資料使用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

患者一般資料如表1所示。VPA-Mg+PPC組中包括全身性強直陣攣發(fā)作7例，失神發(fā)作2例，復雜部分發(fā)作7例，部分發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作4例，月平均發(fā)作（1.2±1.1）次；VPA-Mg組中包括全身性強直陣攣發(fā)作4例，失神發(fā)作2例，復雜部分發(fā)作7例，部分發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作9例，月平均發(fā)作（1.5±1.4）次。使用非參數(shù)檢驗比較兩組患者的發(fā)作類型及月平均發(fā)作次數(shù)，分別得P值0.79和0.34（P＞0.05）。綜上所述，兩組患者在病程、發(fā)作類型，月平均發(fā)作次數(shù)以及受教育程度（表1）等差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 治療效果

本次觀察的兩組病例，VPA-Mg+PPC組在訪視1與訪視4時的平均月發(fā)作頻率之間差異具有統(tǒng)計學意義[（1.2±1.1）vs（0.4±0.6），P＜0.05]；VPA-Mg組在訪視1與訪視4時的平均月發(fā)作頻率差異亦有統(tǒng)計學意義[（1.5±1.4）vs（0.6±0.6），P＜0.05]；但是，兩組間的療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 認知評定分析

兩組患者訪視1時MoCA評分和ADAS-cog評分差異均無統(tǒng)計學意義。同組內訪視4與訪視1比較，MoCA評分和ADAS-cog評分差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組同期ADA S-cog 差值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05；表2），說明多烯磷脂酰膽堿對癲癇患者的認知功能有明顯的改善作用。

2.4 不良反應

42例患者中沒有嚴重不良反應發(fā)生，但有輕度不良反應及實驗室數(shù)據(jù)異常存在。VPA-Mg組胸悶1例，脫發(fā)1例，腹痛1例，谷丙轉氨酶偏高2例。需要說明的是，VPA-Mg+PPC組中有2例患者在入組前有肝功能異常，但于觀察結束前肝酶已正常。

3 討 論

癲癇是一種復雜的臨床綜合征?，F(xiàn)今全世界約有5000萬癲癇患者，且每年仍有16～51/10萬的新發(fā)病例[6]。據(jù)資料統(tǒng)計，我國約900多萬癲癇患者中，約30%～40%存在認知功能障礙[7]。國外群體抽樣調查也顯示認知功能障礙是癲癇最重要的伴隨癥狀，約44%的癲癇患者有學習困難，45%的癲癇患者有思維遲鈍，63%的癲癇患者認為癲癇阻礙了他們取得成功或妨礙他們達到既定的生活目標[4]。所以，臨床上在控制癲癇發(fā)作的同時，也應防治認知功能障礙，以使癲癇患者能夠更好的生活。

丙戊酸類藥物屬于廣譜的抗癲癇藥，可應用于各種類型的癲癇發(fā)作。本研究使用VPA-Mg，在于它能夠有效減少癲癇發(fā)作次數(shù)及縮短發(fā)作時間，且相較于丙戊酸鈉，它的副作用較小，生物利用度高。多烯磷脂酰膽堿在體內的主要代謝產(chǎn)物為膽堿、磷脂、多不飽和脂肪酸[包括二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸（AA）]等。目前的研究表明：膽堿是腦內乙酰膽堿的合成的原料，而乙酰膽堿（Ach）是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質之一；磷脂是構成生物膜的主要組分，可調節(jié)并控制與生物膜結合的各種酶的活性；DHA不僅可以維持細胞膜的穩(wěn)定，修復細胞膜的功能，還能夠調節(jié)突觸傳遞、調適基因表達、抗炎癥反應等[8]；AA有利于增加神經(jīng)傳導突觸的可塑性，保護大鼠海馬神經(jīng)元細胞膜的流動性[9]。還有研究認為如DHA和AA等不飽和脂肪酸對于治療癲癇也有效[10]。本研究的兩組病例訪視4時較訪視1時癲癇發(fā)作次數(shù)均減少，而兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，說明多烯磷脂酰膽堿對于癲癇患者來說沒有加重癲癇發(fā)作。但丙戊酸類藥對改善認知功能有限。研究認為，癲癇患者認知功能損害與癲癇頻繁發(fā)作相關[11]。我們觀察發(fā)現(xiàn)，VPA-Mg組于觀察結束時，MoCA測定與ADAS-cog測定均顯示訪視4時較訪視1時改善，考慮可能是VPA-Mg減少癲癇發(fā)作所致。

蒙特利爾認知評估量表主要通過注意與集中，執(zhí)行功能，記憶，語言，視結構技能，抽象思維，計算和定向力來評定患者的認知，可用于快速篩查輕度認知功能異常。本量表總分30分，英文原版的測試結果顯示正常值為≥26分。我們采用蒙特利爾認知評定量表主要評判患者是否存在認知障礙。阿爾茲海默病評定量表的認知部分（ADAS-Cog）評分已成為國內外評價抗癡呆藥物改善認知功能的標準預后指標。ADAS-Cog評分可從數(shù)值上更明確地說明多烯磷脂酰膽堿在認知功能改善上的作用。本研究結果表明多烯磷脂酰膽堿對癲癇患者的認知功能有明顯的改善作用。

丙戊酸鎂的臨床不良反應較多，其中肝功能異常是其較為常見的表現(xiàn)。本次研究例數(shù)偏少，但是仍有2例在觀察過程中出現(xiàn)谷丙轉氨酶升高。而在訪視1時VPA-Mg+PPC組有2例患者伴有肝功能異常，于觀察結束前實驗室檢查肝功能已顯示正常。VPA-Mg+PPC組無不良反應事件發(fā)生，考慮到PPC為護肝藥物，應為二者聯(lián)合后作用疊加所致。

表2 兩組患者認知功能訪視前后對比Table 2 Comparison of cognitive function between the two visits in two groups

綜上所述，丙戊酸鎂與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合應用治療癲癇患者，不僅可以控制癲癇發(fā)作，而且可以改善癲癇患者的認知功能損害，同時也可以抵抗丙戊酸鎂對肝臟方面的不良反應。這為臨床改善癲癇患者的認知提供了一個新的途徑。但目前收集的病例數(shù)仍偏少，希望在以后的臨床應用中，能有越來越多的病例來說明這一結論。

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