張小康， 朱春暉， 陳 強

江西省兒童醫(yī)院兒內科，南昌 330006

手足口病是新型腸道病毒71型（EV71）、A組柯薩奇病毒（CoxA）等腸道病毒感染引起的急性傳染病，世界上大部分地區(qū)均有此病的流行報道，學齡前兒童是其好發(fā)人群。臨床上，手足口病分為普通型和重癥型。其中，普通型手足口病患兒癥狀輕微，以發(fā)熱和口腔、手足、臀部皰疹為主要特征，易治愈；重型手足口病則起病急，病情進展迅速，可出現(xiàn)心肌炎、無菌性腦膜腦炎、循環(huán)衰竭、肺水腫等嚴重并發(fā)癥，目前臨床缺乏特異的治療方法，可危及生命，導致手足口病病死率有逐年增加的趨勢［1－2］。既往個別研究提出EV71感染者更易發(fā)展為手足口?。ㄖ匦停?］，但重型病例的其它危險因素仍不清楚。為掌握影響手足口病，特別是重型病例發(fā)生的危險因素，及時進行有效治療以降低病死率，本研究選取2012年1月至6月南昌地區(qū)某大型兒童醫(yī)院（江西省兒童醫(yī)院）新發(fā)兒童重型和普通型手足口病患兒的臨床資料，分析影響發(fā)病的危險因素，以期為手足口病的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取江西省兒童醫(yī)院2012年1月1日至6月30日發(fā)病的重型手足口病患兒275例，同期醫(yī)院內就診的普通型手足口病患兒200例，普通和重型診斷標準參照衛(wèi)生部《手足口病診療指南 （2010年版）》［4］；選擇同期就診的非腸道病毒感染且年齡接近的兒童210例為對照組。

1.2 調查方法與內容

1.2.1 調查方法 由統(tǒng)一培訓的醫(yī)師進行研究對象信息收集，先查閱研究對象門診及住院病歷，并電話核實信息。調查內容主要包括年齡、性別、出生體重、出生季節(jié)、是否早產、純母乳喂養(yǎng)時間、既往健康狀況、是否流動人口、現(xiàn)住地、病前10d是否去過醫(yī)療單位、初診醫(yī)院類型和情況等。

1.2.2病原學檢測 參照《手足口病預防控制指南（2009版）》［5］，采用ELISA 法測定研究對象血清中抗EV71和CoxA16的IgG和IgM抗體，試劑盒購自北京貝爾生物科技有限公司及萬泰生物藥業(yè)，按照試劑盒說明的步驟進行抗體測定。酶標儀讀取的數(shù)值為0.16時結果判定為陽性。對不能用血清學定型的分離株用RT-PCR方法定型，用病毒采樣液采集發(fā)病3d內咽拭子標本，采用德國QIAGEN公司生產的 QIAamp Viral RNA Mini kit提取病毒核酸，檢測采用中山大學達安基因股份有限公司生產的熒光定量檢測試劑盒，病毒核酸的提取及熒光定量檢測均由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的人員操作，并經(jīng)質控考核。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用 Epi Data 3.02建立數(shù)據(jù)庫，錄入數(shù)據(jù)并核對。采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，對各種可能的危險因素進行單因素分析（χ2檢驗或t檢驗），然后用條件Logistic回歸進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基本情況

排除信息不完全和家屬拒絕合作的患者，最終納入重型手足口病275例，普通型手足口病200例，包括上呼吸道感染在內的非腸道病毒感染的對照兒童210例。病例組和對照組患兒性別、年齡分布均衡，差異無統(tǒng)計學意義（表1）。1～6月份均有重型手足口病病例發(fā)生，以4、5月份居多（186／275）。

表1 不同類型手足口病及對照組患兒的一般資料（±s）Table 1 General data of common and severe hand-foot-mouth disease cases and controls（±s）

表1 不同類型手足口病及對照組患兒的一般資料（±s）Table 1 General data of common and severe hand-foot-mouth disease cases and controls（±s）

組別 男／女 平均年齡（月） 年齡范圍重型手足口病 162／113 16.9±5.3 3個月～10歲普通型手足口病 107／93 14.6±5.7 4個月～8歲對照組 122／88 19.6±7.1 3個月～10歲

2.2 手足口病發(fā)病危險因素分析

2.2.1 相關因素賦值 為探討影響手足口病發(fā)生及進展為重型病例的危險因素，對相關因素賦值，見表2。

表2 手足口病發(fā)生及進展為重型病例的影響因素賦值Table 2 The values of the influence factors for the occurrence of HFMD and its progression to severe HFMD

2.2.2 單因素分析 在重型與普通型手足口病組間，及普通型手足口病與非腸道病毒感染兒童對照組間對所有可能的變量分別進行 χ2檢驗，結果顯示：年齡、出生體重、現(xiàn)住地類型、病前10d是否到過醫(yī)療單位是手足口病發(fā)生的影響因素；年齡、出生季節(jié)、現(xiàn)住地類型、病原學檢測結果是手足口病發(fā)展為重型的影響因素，見表3、4。

2.2.3 手足口病的多因素Logistic回歸分析 根

表3 手足口病可能影響因素的單因素分析Table 3 The univariate analysis of the possible factors for the occurrence of HFMD

表4 不同類型手足口病影響因素分析Table 4 The univariate analysis of the influence factors for the common and severe HFMD

據(jù)單因素分析結果，篩選有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Logistic回歸模型，采用逐步后退法擬合模型，α入＝0.05，α出＝0.10。分別以是否患手足口病及是否為重型手足口?。?＝否，1＝是）為因變量（Y），研究因素為自變量（X），多分類變量均設置啞變量。因出生體重系回顧性資料，部分家屬對此項因素存在不確定性，故將其剔除。結果如表5、6所示，年齡、病前10d到過醫(yī)療單位、居住在農村與手足口病的發(fā)生有關；年齡、居住在城鎮(zhèn)、EV71感染是重型手足口病的影響因素。

表5 手足口病發(fā)生影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 The multiple Logistic regression analysis of influence factors for occurrence of HFMD

表6 手足口病進展為重型病例影響因素的Logistic回歸分析Table 6 The multiple Logistic regression analysis of factors for the progression of HFMD to a severe case

3 討論

手足口病 （hand，foot and mouth disease，HFMD）是由小RNA病毒科的多種腸道病毒引起的傳染病，1957年加拿大首次描述［1］。近幾年，亞太地區(qū)手足口病發(fā)病率呈逐年上升趨勢［6］。普通型患兒以發(fā)熱和手、足、口腔皰疹為主要特征，大多1周左右自愈。部分患兒可在短時間內發(fā)展為重型，出現(xiàn)肌陣攣、嘔吐、共濟失調、肌無力、顱神經(jīng)麻痹等癥狀，隨后出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)失調，迅速發(fā)生肺水腫／出血，隨后心肺衰竭，死亡。經(jīng)積極搶救，經(jīng)歷了腦干腦炎的手足口病幸存患兒會遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、認知功能損害，最終呼吸機依賴，致死、致殘率高［1］。目前，針對手足口病的疫苗正在研發(fā)過程中，現(xiàn)有的抗病毒藥物因其致畸及致癌作用限制，導致臨床缺乏特效的治療手段，因此，針對易發(fā)生手足口病的人群進行宣教、改善其周圍環(huán)境及衛(wèi)生習慣能降低手足口病發(fā)病率，早期識別手足口病患兒中可能發(fā)展為重型的人群成為降低病死率及病殘率的重中之重。

本研究顯示：①年齡與手足口病發(fā)生相關。健康人群血清流行病學研究表明［7］，44%新生兒具有EV71抗體，1個月后抗體水平迅速下降，1～23月齡的嬰幼兒EV71抗體陽性率僅為0.8%，除抗體水平逐漸下降因素外，自身免疫尚未完善、喜歡觸摸抓握及吮吸手指也與該年齡段患兒發(fā)生手足口病相關。研究還發(fā)現(xiàn)，新生兒鮮有手足口病病例發(fā)生，這可能是母體通過胎盤輸送給新生兒的血清抗體在其中發(fā)揮重要作用。隨著年齡的增長，免疫功能日趨完善，勤洗手等良好的衛(wèi)生習慣日益形成，年齡大于36月的兒童鮮有手足口病的發(fā)生。②醫(yī)療單位為患病兒童聚集場所，環(huán)境較為擁擠，空氣流通差，不同個體攜帶病原體多種多樣，易發(fā)生直（間）接接觸傳播，尤其在手足口病高發(fā)季節(jié)，手足口病患兒發(fā)病期間病毒載量較大，傳染性較強，傳播模式復雜多樣。病前10d到過醫(yī)療單位的兒童與手足口病患兒及其分泌物接觸的機會增加，加大了感染手足口病的風險。③農村居住環(huán)境衛(wèi)生條件比較簡陋，個人衛(wèi)生習慣差，防病意識淡薄，缺乏對傳染病及其預防知識的了解，因此，現(xiàn)住地類型與手足口病發(fā)生相關。

與此同時，我們還發(fā)現(xiàn)，手足口病患兒發(fā)展為重型與以下因素有關：①年齡是其影響因素，1～6月齡年齡段患兒母傳抗體迅速下降，自身免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完善。病毒入侵機體后更易逃脫宿主的免疫防御，進而大量復制，兒茶酚胺大量釋放，產生瀑布級聯(lián)效應，發(fā)展為重型。②本研究中單因素分析顯示，出生季節(jié)是手足口病發(fā)展為重型的影響因素，而多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)秋季出生與手足口病進展為重型無明顯相關性。Cao等［8］研究表明，出生月份能影響手足口病高發(fā)季節(jié)時兒童感染的機率，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，手足口病患兒出生月份和發(fā)病月份間隔平均0.986 4個月（P＜0.01），間接說明手足口病發(fā)病與患兒發(fā)病年齡相關。本研究是基于臨床診斷的回顧性研究，如同時結合發(fā)病季節(jié)分析可能能提供進一步的信息。③居住在城鎮(zhèn)的兒童父母文化水平普遍較高，衛(wèi)生習慣較好，獲取手足口病防治知識渠道廣，能及時發(fā)現(xiàn)兒童的不適及早期預警癥狀，能及早就醫(yī)，而且所在地的醫(yī)療機構水平較高，醫(yī)療設備更為齊全，漏診誤診概率更小，對有預警癥狀的患兒可早期治療，早期干預，因此居住在城鎮(zhèn)的兒童不易發(fā)展成重型手足口病。④EV71作為腸道病毒具有很強的嗜神經(jīng)性，侵犯丘腦、腦橋、中腦、延髓等處，引起交感神經(jīng)異常興奮，炎癥因子大量釋放，隨體循環(huán)血液進入肺循環(huán)，經(jīng)歷缺血缺氧期、淤血缺氧期，最終導致休克。與此同時，肺循環(huán)負荷增加，毛細血管通透性增加，誘發(fā)肺水腫、肺出血的發(fā)生［9－10］。EV71感染誘發(fā)嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率較其它腸道病毒高很多，也嚴重得多［3，11］。

根據(jù)以上的研究結果，我們應重視以下諸點：①重點針對1～6月齡年齡組兒童的家長開展手足口病的宣傳教育工作，普及手足口病防治知識及重型病例早期識別方法；②手足口病高發(fā)季節(jié)時，健康兒童應盡量減少前往醫(yī)療單位的機會，養(yǎng)成勤洗手等良好的衛(wèi)生習慣；③對居住在農村的居民加強宣教，改善周邊居住環(huán)境，保持空氣流通，生活用品要消毒，以減少手足口病的發(fā)生。④對接診的手足口病患兒進行初步的流行病學分析，對診斷為手足口病的患兒，應對1～6月齡、病原學檢測為EV71感染的患兒進行病情密切監(jiān)測。有早期癥狀及疑診患兒及早轉診至有救治重型手足口病能力的醫(yī)療單位，減少手足口病的病死率、病殘率。

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［4］ 中華人民共和國衛(wèi)生部 .手足口病診療指南2010年版［R］.http：／／www.chinanews.com／jk／news／2010／04-21／2240255.shtml

［5］ 中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病預防控制指南2009年版［R］.http：／／www.gov.cn／gzdt／2009-06／04／content＿1332078.htm

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