展羽琪

如果葛蘭素史克能夠早日上市替諾福韋，或能對(duì)抗由博路定所帶來的市場(chǎng)沖擊，然而，類似曾經(jīng)的賀維力上市，葛蘭素史克又一次遭遇了圍攻。

毫無疑問，這一專利無效申請(qǐng)案件只是替諾福韋市場(chǎng)爭(zhēng)奪的前戰(zhàn)，背后是國內(nèi)外藥企對(duì)中國這一乙肝藥需求最旺盛地區(qū)的垂涎。

2013年全球生物技術(shù)公司排名第三、達(dá)菲的研發(fā)者——吉利德科學(xué)公司（以下簡稱“吉利德”）最近在中國遭遇了煩心事：替諾福韋專利被全部無效這一信息如投入乙肝藥物市場(chǎng)的一顆石子，激起層層波瀾。

《E藥經(jīng)理人》經(jīng)過多方求證后得知，實(shí)際上，被做出專利無效這一行政決定的僅是替諾福韋的富馬酸鹽這一子專利。而其核心專利，替諾福韋化合物專利并未被做出無效決定，不過這一專利也正在無效審查之中。提交無效申請(qǐng)的奧銳特公司董事長彭志恩表示：“這才僅僅是走了一小步，因?yàn)槟壳斑€只是一個(gè)初審，后邊可能還會(huì)有二審、終審等。”而對(duì)于另一正在復(fù)審中的核心專利，彭志恩表示“替諾福韋專利的核心活性成分PMPA為早先已知公開的抗病毒母核（1985年捷克專利），吉里德只是在核心成分之外加了一些輔助吸收的成分，并沒有巨大的創(chuàng)新，不足以得到專利保護(hù)。”

毫無疑問，這一專利無效申請(qǐng)案件只是替諾福韋市場(chǎng)爭(zhēng)奪的前戰(zhàn)，背后是國內(nèi)外藥企對(duì)中國這一乙肝藥需求最旺盛地區(qū)的垂涎。作為一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，替諾福韋最初只用于HIV感染的治、療，后來發(fā)現(xiàn)它也可以干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能，從而抑制乙肝病毒復(fù)制并降低血清及肝組織內(nèi)的病毒載量。這一發(fā)現(xiàn)為對(duì)以往治療乙肝的藥物產(chǎn)生耐藥性的患者帶來福音。

2008年，美國FDA和歐盟EMA根據(jù)大量的臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)替諾福韋用于治療乙型肝炎，隨即替諾福韋迅速成長為歐美抗乙肝病毒市場(chǎng)的領(lǐng)跑者。而在中國市場(chǎng)，替諾福韋還遲遲沒能以乙肝藥物的身份上市。目前，我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約3000萬例。由于乙肝病毒攜帶者在我國的人數(shù)居世界之首，所以歷來一直是全球乙肝藥物的必爭(zhēng)之地。替諾福韋在中國市場(chǎng)的無所作為讓人費(fèi)解。

圍局再現(xiàn)？

事實(shí)上，替諾福韋早在2008年就已拿到進(jìn)口藥品注冊(cè)批文，不過只是針對(duì)艾滋病治療的批文，其治療乙肝的適應(yīng)證申請(qǐng)還處在臨床試驗(yàn)階段。2009年11月24日，吉利德與葛蘭素史克宣布了替諾福韋在亞洲國家用于治療成人慢性乙肝病毒感染的專利使用權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，其中，葛蘭素史克保留替諾福韋在中國上市的獨(dú)有權(quán)利，并負(fù)責(zé)替諾福韋用于治療乙肝的注冊(cè)。

然而近4年過去了，替諾福韋還處于沉寂狀態(tài)。在目前應(yīng)用于臨床的幾種抗乙肝病毒的核苷（酸）類似物藥物中，耐藥性表現(xiàn)最好的替諾福韋是唯一一個(gè)還未在國內(nèi)上市的藥品，也是極有可能打破國內(nèi)現(xiàn)有市場(chǎng)格局的后來者。顯然如果葛蘭素史克能夠早日上市替諾福韋，對(duì)于由博路定（恩替卡韋）所帶來的市場(chǎng)沖擊或有一搏，然而，類似曾經(jīng)的賀維力（阿德福韋酯）上市，葛蘭素史克又一次遭遇了圍攻。

在現(xiàn)今的全球市場(chǎng)上乙肝藥物主要包括兩大類，一種是免疫調(diào)節(jié)劑——干擾素，另一種則是核苷類似藥物，替諾福韋即屬于后者。而第一個(gè)將核苷類似藥物帶給中國乙肝患者的就是葛蘭素史克。1998年葛蘭素史克的賀普丁（拉米夫定）——世界上第一個(gè)用于乙肝治療的核苷類似藥物進(jìn)入中國市場(chǎng)后，迅速成為繼干擾素之后醫(yī)生治療乙肝的最佳選擇，并以中國市場(chǎng)上惟一針對(duì)乙肝的核苷類抗病毒藥物獨(dú)占市場(chǎng)達(dá)5年之久。然而由于拉米夫定的耐藥發(fā)生率較高，患者在服用一定時(shí)間之后，乙肝病毒的變異使拉米夫定長期治療乙肝的療效難以持續(xù)。

為了應(yīng)對(duì)這一問題，葛蘭素史克通過專利轉(zhuǎn)讓獲得了由吉利德研發(fā)的阿德福韋酯即“賀維力”在中國、日本、韓國和臺(tái)灣的獨(dú)有上市權(quán)力。然而由于阿德福韋酯是在1993年以前研發(fā)的，在中國申請(qǐng)獲得的專利僅有四種晶型保護(hù)專利。雖然葛蘭素史克一直在提交阿德福韋酯的化合物專利，然而一直到其最終上市也沒有獲得批準(zhǔn)。而此時(shí)國內(nèi)正大天晴與天津藥物研究院都研發(fā)出阿德福韋酯新的晶型，繞開專利搶先上市了自己的阿德福韋酯“名正”和“代丁”。

其他國內(nèi)企業(yè)也隨即跟進(jìn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2000年至2004年3月31日，國內(nèi)共有54家制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)向國家食品藥品監(jiān)管局申請(qǐng)阿德福韋酯及其制劑的國產(chǎn)注冊(cè)，項(xiàng)目總數(shù)共122項(xiàng)。2005年3月，葛蘭素史克向這些公司與機(jī)構(gòu)發(fā)出了“關(guān)于阿德福韋酯中國專利申請(qǐng)的溝通函”，但這并沒有起到任何作用，賀維力就此還未享受任何創(chuàng)新藥物的紅利便陷入市場(chǎng)紅海之中。

前途未卜

同屬吉利德研發(fā)的替諾福韋會(huì)否陷入相同的境遇？根據(jù)國家藥品審評(píng)中心網(wǎng)站的數(shù)據(jù)顯示，目前申報(bào)替諾福韋這一品種的原料藥與制劑的廠家已達(dá)12家，而到達(dá)申請(qǐng)上市階段的有江蘇正大天晴、安徽貝克、齊魯制藥以及浙江南洋藥業(yè)4家公司，其中安徽貝克生物制藥有限公司已獲得了替諾福韋原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)。

安徽貝克的市場(chǎng)部工作人員向記者表示：“目前公司的替諾福韋原料藥已經(jīng)經(jīng)過審批并拿到批號(hào)，制劑方面原來是要等到2017年替諾福韋專利到期才可獲批生產(chǎn)。但如果吉利德的替諾福韋專利失效的話，公司會(huì)在替諾福韋制劑的審批與上市準(zhǔn)備上加快腳步?！?/p>

假如在后期，替諾福韋的專利被全部無效，那么賀維力當(dāng)年的境遇無疑會(huì)再現(xiàn)。一位在醫(yī)藥企業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)部門工作的專業(yè)人士告訴記者：“替諾福韋的化合物專利在創(chuàng)新性上確實(shí)存在爭(zhēng)議，在后期的復(fù)審中被無效掉的可能性很大，而替諾福韋富馬酸鹽這一子專利即便吉利德上訴，翻盤的希望也不大。因?yàn)閺囊酝鶃砜矗瑢＠麖?fù)審委的決定被維持的概率是95%。”

不過彭志恩表示：“目前替諾福韋的富馬酸鹽專利還沒有被徹底無效，專利持有者吉利德可以在接到通知的三個(gè)月內(nèi)向?qū)＠麖?fù)審委提起復(fù)審，在終審決定出來前，國內(nèi)藥企還都不能生產(chǎn)或上市替諾福韋?！贝送?，替諾福韋專利保護(hù)的核心——化合物專利的口審時(shí)間還仍未確定，所以替諾福韋仍然極有可能以專利藥的身份上市。一名在葛蘭素史克工作的人員向記者透露：“目前公司進(jìn)行的替諾福韋治療乙肝的臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，大約年底就可以上市?！?/p>

新藥上市，對(duì)于現(xiàn)有市場(chǎng)必然有一場(chǎng)沖擊與洗牌。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，目前乙肝藥市場(chǎng)按品牌來劃分，博路定的市場(chǎng)份額依然占據(jù)第一，葛蘭素史克的賀普丁與賀維力各自市場(chǎng)份額雖不敵博路定，但兩者的總份額疊加后仍然能勉強(qiáng)維護(hù)葛蘭素史克在乙肝藥市場(chǎng)的領(lǐng)袖地位。然而這一地位在博路定依然強(qiáng)勁的增長率的沖擊下正搖搖欲墜。不過，自2009年專利到期后，博路定開始面臨國產(chǎn)仿制藥物的競(jìng)爭(zhēng)。目前，國內(nèi)開始生產(chǎn)、上市或計(jì)劃上市恩替卡韋的藥廠已達(dá)二十多個(gè)。

而目前還處在專利保護(hù)期下的替諾福韋，顯然在中國市場(chǎng)還大有可為。作為阿德福韋的同類藥，替諾福韋抗病毒活性比恩替卡韋更強(qiáng)，也是當(dāng)前發(fā)生耐藥最少的核苷類藥；對(duì)拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋耐藥的患者同樣有效；與阿德福韋交叉耐藥，但只是敏感性降低到1/3～1/4，加大劑量對(duì)許多患者仍然有效。但最近葛蘭素史克中國行賄事件所帶來的震蕩，為替諾福韋在中國的上市時(shí)間又帶來了變數(shù)。