李靜芝　李中琴

對于實(shí)行上市許可人制度，一個核心問題到現(xiàn)在仍然沒有合適的答案，那就是現(xiàn)有18.7萬個藥品批準(zhǔn)文號怎么在該制度下進(jìn)行轉(zhuǎn)換？轉(zhuǎn)換過程中存在哪些風(fēng)險？如何去化解？具體的實(shí)施手段是什么？

《藥品管理法》的修訂又一次進(jìn)入到業(yè)界的視野，CFDA已經(jīng)在2013年初放出消息，會在年內(nèi)啟動修法工作，且知情人士透露：“這次修法，不會是小修小補(bǔ)，一定要借著修法的契機(jī)，把一些約束行業(yè)發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)定，在修法中得到改正與明確”。

《E藥經(jīng)理人》在遍訪企業(yè)界、學(xué)術(shù)界人士對修法的關(guān)注點(diǎn)時，除了那些最基礎(chǔ)的方面，比如假藥、劣藥的認(rèn)定，藥監(jiān)部門執(zhí)法主體的改變等需要在修法中明確外，無一例外地，所有人都提到了上市許可人（以下簡稱“MAH”）制度在修法中如何體現(xiàn)的問題。

MAH的必要性

“其實(shí)在2009年，當(dāng)時的SFDA在第一次有意向修法的時候，MAH制度就已經(jīng)提及到了，但是后來由于修法工作擱置起來后，關(guān)于MAH制度怎么體現(xiàn)也就暫停了，但業(yè)界對MAH制度的討論一直在進(jìn)行中?！币晃辉?jīng)參與上次《藥品管理法》修訂的行業(yè)專家表示。

在業(yè)界，研制開發(fā)制藥企業(yè)協(xié)會（RDPAC）是MAH制度的主要倡導(dǎo)者之一。由24家醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會主辦，《E藥經(jīng)理人》承辦的“聲音·責(zé)任”兩會代表委員座談會上，自2011年開始，連續(xù)3年，RDPAC都呼吁在中國建立MAH制度。

有些業(yè)內(nèi)人士表示：“RDPAC確實(shí)從中做了很多的工作，開展了很多的研究，那是因為現(xiàn)行的《藥品管理法》對藥品上市采取的上市許可持有與生產(chǎn)許可‘捆綁式的管理，對外企在中國業(yè)務(wù)的開展，約束性更大。如果外企想要在中國注冊上市一個新產(chǎn)品，必須具有符合資質(zhì)的生產(chǎn)工廠?！?/p>

但是也必須看到，中國醫(yī)藥企業(yè)在《藥品管理法》這種“捆綁”式管理的制約下，同樣出現(xiàn)了一些亟須解決的產(chǎn)業(yè)難題。最急迫的就是那些沒有通過新版GMP的企業(yè)的出路問題。

CFDA在2012年年底發(fā)出了《關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項的通知》，允許放棄全廠或部分劑型生產(chǎn)改造的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可將相應(yīng)品種生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給已通過新修訂藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)。但也規(guī)定了明確的時間限制，注射劑等無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2014年12月31日前、其他類別藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2016年12月31日前按上述要求提出藥品品種轉(zhuǎn)移注冊申請，逾期藥品監(jiān)督管理部門不予受理。

這就讓那些在2014年12月31日之后，因各種原因，沒有通過新版GMP，而又不希望退出醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的企業(yè)，面對政策限制，頗為無力。按照規(guī)定，如果企業(yè)在最后期限內(nèi)仍無法通過新版GMP，其上市許可將成為廢紙一張。

據(jù)了解，工信部也正在探索讓沒有通過新版GMP認(rèn)證的企業(yè)，在停產(chǎn)期間，可以委托通過新版GMP認(rèn)證的企業(yè)代加工，但其中最大的掣肘就是MAH制度條件的不具備。原因同上面相同，“捆綁”式管理下，沒有通過GMP認(rèn)證，不具備生產(chǎn)資質(zhì)的情況下，其藥品的上市許可也沒有任何效力。

除此之外，另一個一直存在的矛盾是，由于藥品上市必須具備上市許可和生產(chǎn)許可兩種資質(zhì)，一些不具備生產(chǎn)許可的機(jī)構(gòu)或自然人通過“批文掛靠”的形式，同一些具備生產(chǎn)資質(zhì)的企業(yè)，私下簽署“君子”協(xié)議，以達(dá)到產(chǎn)品上市銷售的目的。

“這里面存在巨大的安全隱患。藥品在上市后不出現(xiàn)質(zhì)量問題還好說，一旦有不良反應(yīng)事件發(fā)生，很難找到實(shí)際的責(zé)任人去承擔(dān)責(zé)任，各方需要承擔(dān)的義務(wù)很難界定，就更別提懲罰機(jī)制如何跟進(jìn)了?！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)專家表示。

一個未解的核心問題

當(dāng)然，很多人談到MAH制度時，也會提到它能夠鼓勵研究機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新和抑制低水平重復(fù)建設(shè)的巨大作用。其實(shí)，對于MAH制度，經(jīng)過多年的討論和認(rèn)識，業(yè)界、學(xué)界的觀點(diǎn)基本一致，“對于MAH制度的優(yōu)越性，在修法中如何去體現(xiàn)，同各個層級的法規(guī)條款如何銜接等，差不多有了基本的框架。”上述專家表示。

如RDPAC就在2013年關(guān)于《我國實(shí)施藥品上市許可持有人制度的建議》中提出：《藥品管理法》第31條“藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號后，方可生產(chǎn)該藥品”，可修訂為“藥品注冊申請人在取得藥品批準(zhǔn)文號后，方可組織藥品生產(chǎn)”?！端幤纷怨芾磙k法》中也涉及到不少相關(guān)內(nèi)容，亦可以進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。如第65條“符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書，申請人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的，同時發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號”，可修訂為“符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書，申請人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的或與符合生產(chǎn)條件其他藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托加工協(xié)議的，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號”。

但對于實(shí)行MAH制度，一個核心問題到現(xiàn)在仍然沒有合適的答案，那就是現(xiàn)有18.7萬個藥品批準(zhǔn)文號怎么在MAH制度下進(jìn)行轉(zhuǎn)換？轉(zhuǎn)換過程中存在哪些風(fēng)險？如何去化解？具體的實(shí)施手段是什么？

“MAH制度在美國、歐盟、日本執(zhí)行得都很好，很健全，但是一旦引入中國，就必須考慮在目前中國的社會環(huán)境和產(chǎn)業(yè)生態(tài)下，如何落地的問題。”國家行政學(xué)院副教授胡穎廉表示。

對于18.7萬個批準(zhǔn)文號怎么辦的問題，有業(yè)內(nèi)人士把希望寄托在仿制藥質(zhì)量一致性評價上。不過，矛盾點(diǎn)立馬被指出來：仿制藥質(zhì)量一致性評價也才剛剛啟動，目前只進(jìn)行著75個固體制劑的溶出曲線測定，“等到仿制藥質(zhì)量一致性評價做完，太久了”。

另外一種思路是從目前18.7萬個批準(zhǔn)文號的市場狀態(tài)入手，“這么多的批準(zhǔn)文號，大部分都在休眠狀態(tài)，企業(yè)根本沒有生產(chǎn)，所以有兩種方式都可以起到減少批準(zhǔn)文號的作用，一是收取文號管理費(fèi)，增加那些處在休眠狀態(tài)批準(zhǔn)文號的持有成本；另外一個是，利用強(qiáng)制性行政手段，例如，如果一個批準(zhǔn)文號兩年內(nèi)不在市場上銷售，則自動撤銷。”西安楊森注冊事務(wù)部總監(jiān)李衛(wèi)平表示。

其實(shí)MAH制度如何實(shí)施，中國藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心曾經(jīng)在其撰寫的《建立我國藥品上市許可制度》中，提到過兩種模式。

一種是借鑒歐美，采取“單純擴(kuò)大持有人范圍的模式”。大體的操作方式是在我國首先將藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品上市許可申請的兩個程序分離，藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號不再僅僅頒發(fā)給藥品生產(chǎn)企業(yè)，而擴(kuò)大為任何符合條件的單位，對申請人也不做過多條件的限制。

另外—種是借鑒日本，采取“MAH資格準(zhǔn)入模式”。大體的操作方式是改革我國現(xiàn)有的注冊審批程序，若想進(jìn)行藥品的上市申請，首先應(yīng)該申請MAH資格許可，獲得MAH資格后方可申請藥品的上市許可。同時，對MAH的申請人提出一些軟、硬件的要求。

這兩種模式各有利弊，第一種的難點(diǎn)在于如何對申請人資格進(jìn)行認(rèn)定，及批準(zhǔn)后如何對申請的人管理等；第二種從現(xiàn)在來看，可能更符合中國的產(chǎn)業(yè)生態(tài)，但必須承認(rèn)的是，日本在進(jìn)行《藥事法》改革的同時，對GVP（Good Validation Practice）、GQP（Good Quality Practice）、GPSP（Good Post-marketing StudyPractice）、不良反應(yīng)救濟(jì)等多項制度進(jìn)行了完善，為將“上市許可”和“生產(chǎn)許可”分離奠定了堅實(shí)的制度基礎(chǔ)，而我國相應(yīng)配套制度非常不完備，此時提出MAH資格準(zhǔn)入的要求，執(zhí)行難度很大。

如何實(shí)行，現(xiàn)在仍未可知。一個可能會被廣泛接受的執(zhí)行思路是試點(diǎn)推行、逐步展開，但同所有政策一樣，MAH制度的實(shí)行之始必須要考慮的是：MAH制度能解決產(chǎn)業(yè)的哪些難題？解決方案是什么？具體實(shí)施路徑又是什么？