馬文良

在中關(guān)村生命科學(xué)園中，有一棟紅色的建筑，這里便是北京生命科學(xué)研究所。如何描繪這個(gè)成立于2005年12月的機(jī)構(gòu)呢？《人民日?qǐng)?bào)》曾經(jīng)撰文：“（北京生命科學(xué)研究所）不像一般的研究院的行政級(jí)別和編制，它更多的是像學(xué)人治所的形式，以及科學(xué)研究上的極大自由尺度。它給予科學(xué)家體面和有尊嚴(yán)的生活，科學(xué)家們也回報(bào)以更有價(jià)值的智慧和眷戀?！薄白鳛槲覈萍俭w制改革的一塊試驗(yàn)田，生命所擔(dān)負(fù)的歷史使命，不僅要進(jìn)行原創(chuàng)性基礎(chǔ)研究、培養(yǎng)優(yōu)秀科研人才、建設(shè)世界一流的研究所，更要探索出一種與既與國際接軌又符合中國發(fā)展的科研運(yùn)作機(jī)制。”

高紹榮便身在其中，是眾多科學(xué)家中的一位。來到“高紹榮實(shí)驗(yàn)室”，走過狹長的過道，推開門，他站在我面前，笑容可掬，熱情地伸出手，用力一握。這位樸實(shí)的科學(xué)家恰如鄰家大哥，不做作，不張揚(yáng)，沿著走過的路慢慢追憶。這一道的風(fēng)光無限，潛心學(xué)問的人自有豐厚的收成。青青終究會(huì)逝去，但有一種情懷，叫做落棋無悔。

下面將要講述的是高紹榮的故事。他說有一個(gè)夢(mèng)想，希望通過自己的研究，可以徹底根治像“地中海貧血”這樣的遺傳性疾病，將干細(xì)胞的研究最終應(yīng)用到臨床，造福人類，才更有價(jià)值。

克隆領(lǐng)域的先遣兵

1997年2月，英國《自然》雜志報(bào)道了一項(xiàng)震驚世界的研究成果：1996年7月5日，英國愛丁堡羅斯林研究所（Roslin）的伊恩·維爾穆特（Wilmut）領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科研小組，利用克隆技術(shù)培育出一只小羊，這是世界上第一只用已經(jīng)分化的成熟的體細(xì)胞（乳腺細(xì)胞）克隆出的羊。這是科學(xué)界克隆成就的一大飛躍，克隆羊多莉的誕生，證明終末分化的細(xì)胞能夠被卵母細(xì)胞重編程為具有全能性的胚胎，并進(jìn)而發(fā)育成一個(gè)完整的個(gè)體。科學(xué)家們普遍認(rèn)為，多莉羊的誕生標(biāo)志著生物技術(shù)新時(shí)代的來臨?？寺?，這個(gè)以前只在科學(xué)研究領(lǐng)域出現(xiàn)的術(shù)語變得廣為人知。

那時(shí)高紹榮正在中國科學(xué)院動(dòng)物研究所生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行動(dòng)物胚胎學(xué)研究，多莉的出現(xiàn)，也讓他眼前一亮?！斑@在當(dāng)時(shí)是不可想象的。根據(jù)傳統(tǒng)的發(fā)育生物學(xué)觀點(diǎn)，哺乳動(dòng)物體細(xì)胞的功能是高度分化了的，不可能重新發(fā)育成新個(gè)體?？寺⊙虻恼Q生推翻了這個(gè)理論，成為發(fā)育生物學(xué)的重大突破?！?/p>

決心在這領(lǐng)域攻城拔寨的高紹榮，迎來了他人生中最重要的一個(gè)機(jī)會(huì)。1998年他只身去到美國，在羅得島州的布朗大學(xué)，開始進(jìn)行核移植的研究工作?！爱?dāng)時(shí)國內(nèi)科研條件有限，能去到美國從事這方面的研究，我感覺受益匪淺。”

1999年底，英國一則實(shí)驗(yàn)室招收博士后的廣告，讓高紹榮興奮不已，因?yàn)榘l(fā)布廣告的不是別人，正是“克隆羊之父”伊恩·維爾穆特。投遞簡歷之后，通過面試的高紹榮2000年進(jìn)入到“伊恩·維爾穆特實(shí)驗(yàn)室”，“這是我科研生涯最重要的一個(gè)階段，在那之后的兩年，我開始做小鼠克隆胚胎發(fā)育的課題?！?/p>

為什么要拿小鼠實(shí)驗(yàn)，而不是直接選擇克隆羊或是克隆牛呢？“克隆大動(dòng)物，周期一般很長，單單受孕就需要一段時(shí)間，出生之后很久才能性成熟，而小鼠則不存在這些問題，它遺傳背景清晰，生長周期短、繁殖力強(qiáng)，并且體形小，便于飼養(yǎng)管理，所以小鼠是研究克隆胚胎發(fā)育最好的動(dòng)物模型?！?/p>

雖說如此，但是一旦開始小鼠克隆實(shí)驗(yàn)，難點(diǎn)卻也不少。小鼠卵母細(xì)胞非常脆弱，顯微操作難度非常大。雖然成功克隆出多莉，但是對(duì)于小鼠克隆，實(shí)驗(yàn)室尚未成功。功夫不負(fù)有心人，在羅斯林研究所高紹榮成為英國第一位成功克隆小鼠的中國留學(xué)生，正因?yàn)檫@個(gè)原因，他獲得了“小鼠核移植成就獎(jiǎng)”。

在羅斯林研究所研究成果固然令人欣喜，但也并非盡如人意?！斑@個(gè)研究所主要是做大動(dòng)物克隆，做小鼠實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)并不好，我建立這個(gè)平臺(tái)之后，希望進(jìn)一步進(jìn)行克隆胚胎重編程分子機(jī)制的研究，但是受到一些限制?！睕Q心進(jìn)一步研究的高紹榮2002年再次回到了美國，去到費(fèi)城坦普爾大學(xué)菲爾斯癌癥與分子生物學(xué)研究所做博士后研究，“那邊實(shí)驗(yàn)室是專門做小鼠胚胎發(fā)育研究的，設(shè)備很先進(jìn)，實(shí)驗(yàn)條件很成熟。我在那里工作了兩年時(shí)間，這對(duì)我的科研生涯也是非常重要，在這段時(shí)間，我接觸到分子生物學(xué)，并且做一些基因表達(dá)的工作，每年會(huì)發(fā)表5到6篇科研文章?！?/p>

2004年，美國康涅狄格州大學(xué)再生生物學(xué)中心聘請(qǐng)高紹榮擔(dān)任助理教授，這個(gè)中心的主任室美籍華人生物學(xué)家楊向中。楊向中先生在美國赫赫有名，1999年，他成功利用牛耳細(xì)胞，成功在美國培育出首只克隆農(nóng)場動(dòng)物─克隆?！皭勖馈保ˋmy），被譽(yù)為“克隆牛之父”。

楊向中非?？春弥委熜钥寺⊙芯俊Ｋf，治療性克隆是指將病人的皮膚細(xì)胞或其它體細(xì)胞通過克隆途徑轉(zhuǎn)變成可以分化為任何一種細(xì)胞、組織或器官的胚胎干細(xì)胞，然后把這種細(xì)胞用于器官移植、再生等治療領(lǐng)域?！斑@個(gè)理論，對(duì)我影響很大?！备呓B榮說：“這是一個(gè)遠(yuǎn)大的夢(mèng)想?！?/p>

只能在中國完成的實(shí)驗(yàn)

2005年，一個(gè)非常偶然的機(jī)會(huì)，高紹榮知道了“北京生命科學(xué)研究所”?！澳且荒?，趙光泉博士來康涅狄格州大學(xué)做報(bào)告，他也是做干細(xì)胞生物學(xué)研究的，也是北京生命科學(xué)研究所最早一批的研究員，他鼓勵(lì)說，國內(nèi)需要做干細(xì)胞研究的科學(xué)家，你應(yīng)該回國干一番事業(yè)?！痹敿?xì)了解北京生命科學(xué)研究所之后，高紹榮動(dòng)心了。

“我有很強(qiáng)烈的中國情結(jié)，一旦有機(jī)會(huì)，我一定會(huì)選擇回國，這是毋庸置疑的事情?！庇谑歉呓B榮便主動(dòng)給北京生命科學(xué)研究所所長王曉東博士發(fā)送簡歷，并表達(dá)了自己回國成立實(shí)驗(yàn)室的意愿。在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心面談之后，王曉東熱情地邀請(qǐng)他回國成立實(shí)驗(yàn)室。

“北京生命科學(xué)研究所吸引我最大的原因，就是科研人員擁有絕對(duì)的研究自主權(quán)，并且我感覺中國有更好地發(fā)展空間，后來的事情證明了這一點(diǎn)，我們?cè)趪鴥?nèi)做的比美國做的還要好。”

2005年9月，“高紹榮實(shí)驗(yàn)室”正式成立。跟他一起回來的，還有妻子和兩個(gè)孩子。與一般的海歸求穩(wěn)的策略不同，高紹榮為什么做這樣的決定？他說：“有第二條路的選擇，你更走不好，只有一條路的時(shí)候，你才能走好?！?/p>

八年的時(shí)間轉(zhuǎn)瞬即逝，回頭看看，可謂碩果累累：在體細(xì)胞重編程分子機(jī)制與干細(xì)胞研究領(lǐng)域，已經(jīng)在包括Science， Nature Genetics， Cell Stem Cell， PNAS， Stem Cells等國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文60余篇，尤其在2009年，高紹榮實(shí)驗(yàn)室與中科院動(dòng)物研究所周琪實(shí)驗(yàn)室分別獨(dú)立報(bào)道了iPS（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）小鼠的研究成果，從而在世界上首次證明了iPS細(xì)胞的真正多能性，被美國TIMES評(píng)為2009年世界十大醫(yī)學(xué)突破之一?；诖顺删停呓B榮在2011年獲得了周光召基金會(huì)“杰出青年基礎(chǔ)科學(xué)獎(jiǎng)”。最近他們的研究證明DNA羥甲基化酶Tet1可以有效替代Oct4將體細(xì)胞重編程為iPS細(xì)胞并進(jìn)一步闡釋了其分子機(jī)制，而所形成的T-iPS細(xì)胞可以經(jīng)四倍體補(bǔ)償產(chǎn)生iPS小鼠并且沒有腫瘤的發(fā)生。文章被Cell Stem Cell選為封面文章。

“人為什么會(huì)變老呢？隨著年齡的增長，干細(xì)胞的能力越來越低，越來越差，最終人就變老了。所以說，干細(xì)胞是對(duì)于維持個(gè)人生活或者是功能來說都是非常重要的。從分化的能力來說，胚胎干細(xì)胞分化能力是最好的，而成體干細(xì)胞的分化潛力非常有限，胚胎干細(xì)胞就不一樣了，既可以分化為心肌細(xì)胞，也可以分化成毛發(fā)等各種各樣的細(xì)胞，所以具有非常好的多潛能性?！?/p>

在克隆羊成功的第二年，美國科學(xué)家第一次建立了人胚胎干細(xì)胞系，并且在體內(nèi)做了分化，而這意味著用這種細(xì)胞可以有可能治療帕金森這樣的疾病。但是這種細(xì)胞是不可以直接使用的，因?yàn)閺呐咛ブ腥〕鰜淼募?xì)胞，會(huì)跟病人存在免疫排斥。而通過核移植或iPS誘導(dǎo)的方法可以得到與病人遺傳信息相同的多能干細(xì)胞，從而可以消除細(xì)胞移植后免疫排斥的問題。

根治“地中海貧血”

地中海貧血是一種單基因遺傳性疾病。其發(fā)病機(jī)制是合成血紅蛋白的β-珠蛋白基因發(fā)生突變?cè)斐傻模@種含有異常血紅蛋白的紅細(xì)胞變形性降低，壽命縮短，可以提前被人體的肝脾等破壞，導(dǎo)致貧血甚至發(fā)育等異常，這種疾病也就是醫(yī)學(xué)上講的溶血性貧血。有資料顯示，在廣西、廣東、海南等南方省區(qū)，地中海貧血基因攜帶者高達(dá)20%以上。

“先期我們?cè)噲D利用病人的體細(xì)胞通過核移植制備病人特異的核移植胚胎干細(xì)胞，然后進(jìn)一步修復(fù)基因突變和分化來達(dá)到治療‘地中海貧血的目的，但是經(jīng)過很多次嘗試都沒有取得成功?，F(xiàn)在有了iPS細(xì)胞，獲得病人特異的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞變得非常容易。我們用四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，把病人的體細(xì)胞重編程為iPS細(xì)胞，然后通過基因打靶把基因突變修復(fù)。經(jīng)過體外分化我們可以得到正常的血細(xì)胞。所以從長遠(yuǎn)來看，我們已經(jīng)具備了治愈這個(gè)疾病的可能?！?/p>

針對(duì)許多人關(guān)注的癌癥， iPS細(xì)胞也有其應(yīng)用的前景?！拔覀兛梢园巡∪说膇PS細(xì)胞分化為免疫細(xì)胞，移植得到的免疫細(xì)胞，則可能把癌細(xì)胞清除?！?/p>

高紹榮說他最大的希望，就是將干細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用到臨床，這樣科學(xué)家的價(jià)值才能真正凸顯。

就像大多數(shù)科學(xué)家一樣，只要不外出開會(huì)，高紹榮一周幾乎都待在實(shí)驗(yàn)室里面，每天早晨七點(diǎn)不到他就來到實(shí)驗(yàn)室，晚上八點(diǎn)以后才離開，常年如此。太太孩子不會(huì)有意見嗎？“這么多年走過來，孩子也會(huì)抱怨，說我陪他們的時(shí)間太少了。而我太太對(duì)家庭的付出更大，不僅照顧孩子，還有幫我管理實(shí)驗(yàn)室。她犧牲很大，以前是醫(yī)生，后來成了全職媽媽?！?/p>

2012年，中央電視臺(tái)采訪高紹榮，并且做了20多分鐘的專題節(jié)目。孩子們看到后很興奮，也很自豪。他們告訴同學(xué)：“這就是我的爸爸，他是科學(xué)家！”講到這里，高紹榮停頓了片刻，“我們都要背負(fù)責(zé)任，這也是我們毅然回國的根源所在。”

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高紹榮，1970年3月出生，山東章丘人?，F(xiàn)任北京生命科學(xué)研究所高級(jí)研究員，博士生導(dǎo)師。2002年在美國坦普爾大學(xué)菲爾斯癌癥與分子生物學(xué)研究所做博士后研究，2004年在美國康涅狄格州大學(xué)再生生物學(xué)中心助理教授；2005年回國，擔(dān)任北京生命科學(xué)研究所研究員。主要從事體細(xì)胞重編程分子機(jī)制與干細(xì)胞研究。已經(jīng)在包括Science， Nature Genetics， Cell Stem Cell， PNAS， Stem Cells等國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文60余篇；2009年獲第三屆藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)；2011年獲得周光召基金會(huì)“杰出青年基礎(chǔ)科學(xué)獎(jiǎng)”；2012年入選北京“海聚工程”。