劉變蘭

醫(yī)藥領域是投資界永遠關注的熱點，其中尤以生物制藥最令人振奮，未來潛力不言而喻。2010年國務院發(fā)布了《國務院關于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產業(yè)的決定》，把生物產業(yè)列為七大新興產業(yè)之一并上升為國家發(fā)展戰(zhàn)略，強調要大力發(fā)展用于重大疾病防治的生物技術藥物、新型疫苗和診斷試劑、化學藥物、現(xiàn)代中藥等創(chuàng)新藥物大品種，提升生物醫(yī)藥產業(yè)水平，并計劃把節(jié)能環(huán)保、新一代信息技術、生物、高端裝備制造產業(yè)打造成為國民經濟的支柱產業(yè)。

而在現(xiàn)實中，生物醫(yī)藥行業(yè)的確呈現(xiàn)出龐大復雜的面目：繁多的產品種類、各異的研究方向、眾多的細分領域以及無數(shù)的參與主體。面對這樣的行業(yè)，我們該如何去選擇和判斷？特別是站在投資角度有沒有合適的切入點？答案可能見仁見智，而單克隆抗體則被投資界普遍認為是未來生物制藥行業(yè)重要的投資領域。

單克隆抗體

現(xiàn)代醫(yī)學告訴我們，當細菌、病毒、異源蛋白等異物入侵人體時，人體的免疫體系會識別異物，并分泌特異性的抗體來結合異物，最后達到清除異物的目的。一般抗原以異源蛋白居多，通常情況下免疫系統(tǒng)能夠識別抗原上面的多個位點，針對不同的位點會特異性地產生針對該位點的抗體來結合抗原，由此產生的抗體集合我們稱之為多克隆抗體。而如果能夠純化出只針對單個位點的抗體，我們就得到了針對某個特定蛋白結構的抗體——單克隆抗體。

1975年，Kohler和Milstein運用單克隆雜交瘤技術獲得了抗綿羊紅細胞的單克隆抗體，成為單克隆抗體應用領域的奠基者。經過30多年發(fā)展，單克隆抗體已經成為生物醫(yī)藥的重要組成部分。繼重組蛋白后，單克隆抗體引領了第二次生物醫(yī)藥產品浪潮。它在疾病治療上具有廣闊的應用前景，已被成功用于治療腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反應等領域，成為生物制藥最大的產品類別。

據統(tǒng)計，2006年底在美國和歐盟市場上銷售的治療性單克隆抗體有20種，其中包括4種鼠源性單抗、5種嵌合性單抗、10種人源化單抗和1種全人源化單抗。到2008年底，嵌合性單克隆抗體占有49%的市場份額，人源化單抗占有31%，全人源化單抗占有11%，鼠源單抗只有不到10%。

可以預見，由于人源化抗體和完全人源化抗體的副反應小、效價高，代表了未來單抗產品的發(fā)展趨勢。

臨床應用

單克隆抗體在臨床上主要應用于以下三個方面：腫瘤治療、免疫性疾病治療以及抗感染治療。用于治療癌癥的抗體占有44%的份額，用于治療關節(jié)炎和免疫性疾病的單抗占40%，而在進入臨床試驗和上市的單抗產品中，用于腫瘤治療的產品數(shù)量占比大概為50%。未來用于治療癌癥和自身免疫性疾病的單抗將繼續(xù)引領單抗市場，IMS預計這兩類單抗銷售額有望突破100億和110億美元。

單抗產品之所以能夠發(fā)展迅速，是因為相對于小分子藥物而言其最大的優(yōu)點是“精確”，能夠針對特異性的靶點進行治療，降低副反應的同時增強了功效。目前，單抗產品的治療機制大概分為兩類，一類是通過單抗本身與靶點蛋白的結合，達到利用自身免疫系統(tǒng)清除目標蛋白的作用，代表性的產品有基因泰克的美羅華和赫賽汀。另一類是將單抗與治療用的小分子藥物或放療藥物耦合，單抗幫助治療藥物找到病灶，以此來達到特異性治療的目的，代表性產品有成都華神的碘[131I]美妥昔單抗皮試制劑。

以單抗產品使用最為廣泛的腫瘤治療為例，在傳統(tǒng)的治療中，腫瘤患者一般會接受化療和放療兩種治療，但是不論哪種方式都會對患者的身體造成極大的傷害。在化療過程中，患者一般會出現(xiàn)腸胃功能混亂、免疫力降低、造血功能受抑制等副作用，而放療使患者本身要受到輻射傷害。究其原因，是因為這兩種傳統(tǒng)治療方法都是“廣譜”治療，也就是不論對腫瘤細胞還是正常細胞都會殺傷，效價較低。而單抗產品能夠精確到細胞級別，針對病灶進行治療，效價較高。

行業(yè)發(fā)展

治療性抗體的發(fā)展經歷了從多克隆抗體到單克隆抗體再到基因工程抗體三個階段，隨著基因工程技術的成熟，單抗產品已經進入高速增長階段。

1986年第一個治療性鼠源性單克隆抗體OKT3上市，然而其治療效果并不樂觀，抗體治療在1988年到1993年間陷入低谷。為了解決免疫原性問題，其后誕生了各種人源化技術，2002年，第一個全人源化抗體Humira上市。到2006年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經批準了21種單克隆抗體藥物上市，其發(fā)展又重新進入軌道。單克隆抗體是近年來復合增長率最大的一類抗體藥物，1999年全球單克隆抗體藥物的市場銷售額只有12億美元，2002年已經達到40億美元，2004年全球銷售額大約為103億美元，其中8種銷售額最大的單克隆抗體藥物銷售額達到101億美元，其年均增長率超過150%。據FDA預計，單克隆抗體藥物在未來10年內將會成為全球生物醫(yī)藥領域發(fā)展的主旋律，隨著已上市品種的不斷增長以及新品種的上市，單克隆抗體藥物的市場份額將會迅速攀升。

單克隆抗體藥物近幾年增長迅速，單克隆抗體產品已經成為一個全球銷售額突破400億美元的大產業(yè)，目前單抗產品的銷售額占生物制藥的比例已經超過30%，未來單抗產品將成為生物醫(yī)藥領域發(fā)展的主旋律。相比之下，化學制藥工業(yè)新藥的推出速度在逐步放緩，而隨著新靶點的大量發(fā)現(xiàn)，單抗類藥物的研發(fā)工作正在如火如荼地進行，未來單抗類藥品有望成為主要的新藥來源。

行業(yè)主體方面，由于單克隆抗體研發(fā)的技術壁壘較高、研發(fā)周期較長、需要強大的資金和技術支持，因此大型企業(yè)在單抗技術方面優(yōu)勢明顯。目前，國外的單抗產品主要集中在羅氏（基因泰克）、安進、GSK 、強生等公司，這些公司已經構建了成熟的單抗研發(fā)平臺，在靶位基因的篩選、基因的測序、抗體結構的構建、工業(yè)化生產等一系列流程上有著明顯的技術優(yōu)勢。從目前已經上市銷售的品種來看，單抗產品已經由初期的鼠源性和嵌合性產品逐步轉向了人源化和完全人源化產品，大型企業(yè)在蛋白結構重組方面也有著自己的優(yōu)勢。

同時，行業(yè)內的并購機會明顯增加，很多大型企業(yè)的單抗產品線都是通過收購獲得的。早在1999 年強生公司就收購了Centocor，獲得了其單抗技術平臺；2002 年安進收購了Immunex；禮來于2008 年收購了Imclone；羅氏在早期就控股基因泰克公司，在基因泰克因生物制品大獲成功后，羅氏更是斥資468 億美金收購了基因泰克剩余的股份，不斷發(fā)生的并購表明生物制藥產業(yè)正在吸引越來越多的投資。

雖然單抗藥物已取得了很大的成功，但仍存在許多難以克服的問題?？贵w靶抗原的不確定性，以及抗體自身的抗原性是主要問題之一。由于人們對很多存在于靶細胞和組織上的靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而在臨床應用上存在很多不確定性，并由此產生了安全問題，而這一點在免疫疾病的抗體治療中表現(xiàn)尤為突出。

2006年3月德國TeGenero公司研制的抗CD28抗體TGN1412（治療自身免疫性疾?。┰谟鳱orthwick Park醫(yī)院進行臨床研究，6個健康志愿者出現(xiàn)嚴重反應，發(fā)生昏迷，在使用了生命支持系統(tǒng)和大劑量激素后才控制住，但發(fā)生的機制尚不清楚，而在此前的大量動物實驗中卻沒有任何副反應的跡象。另一個治療免疫性疾病的抗體藥物候選者抗CD40，也在臨床研究時出現(xiàn)了嚴重的副作用。可以看出抗體藥物所存在的安全風險，針對同一靶分子的不同表位有可能介導完全相反的生物學效應。其他適應癥的抗體治療也存在脫靶可能，原因是靶分子也在其他組織中存在，而目前我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同抗體藥物在體內的分布、代謝、藥效和毒副反應表現(xiàn)是否一致，這就為抗體的開發(fā)帶來很大的臨床風險，這就是為什么很多藥物在一期臨床就失敗的原因。

此外，抗體藥物的開發(fā)生產成本也值得我們關注，它甚至被稱為富貴藥。成本是決定抗體藥物未來發(fā)展的一個關鍵問題。因為與其他科學技術發(fā)展的規(guī)律相同，具有巨大市場前景的產品在遇到難以克服的瓶頸問題時，一定會刺激產生替代技術或物質，如Aptmer等，都可以產生具有類似抗體特異性結合和親和力的特征，但分子質量更小，生產更為方便和廉價。所以，抗體藥物在未來有可能只會成為一類概念藥物，新的更優(yōu)良的分子藥物會替代現(xiàn)有藥物，當然這也是本身生物技術開發(fā)的風險。

目前在研產品基本以人源化和完全人源化產品為主，鼠源性的產品基本已經沒有，這也表明隨著基因工程技術的進步，單抗類產品的類型也開始升級。各大公司都有眾多進入了II、III 期臨床的產品，在研產品主要還是以腫瘤治療和自身免疫性疾病的治療為主。腫瘤疾病的治療類型較現(xiàn)有產品有所拓展，增加了針對實體瘤、黑色素瘤等腫瘤的治療產品，但主要還是以淋巴癌、乳腺癌等疾病為主。自身免疫性疾病的治療仍然主要以關節(jié)炎，哮喘和皮膚疾病為主，新增了針對老年癡呆癥和糖尿病的治療產品。

國內市場

國內主要的治療性單抗產品市場仍然被進口產品所占據，進口產品主要以國外暢銷產品為主。而國產單抗產品正處于起步階段，早期產品以鼠源性產品為主，隨著中信國健和百泰生物推出了自己的人源化產品后，中國單抗產品類型也開始升級，但是還沒有國產的完全人源化產品。

目前，國內形成了北京、上海、西安等抗體藥物的中試及產業(yè)化基地。北京基地以北京百泰生物技術公司和北京天廣實生物技術有限公司等為主形成；上?；匾陨虾Ｖ行艊∷帢I(yè)有限公司等為主形成；西安基地由第四軍醫(yī)大學和成都華神集團合作形成。

第一個五年：受益的公司將是目前已經掌握單抗生產關鍵技術并擁有豐富產品儲備的公司：蘭生股份（中信國?。?、百泰生物、海正藥業(yè)。

第二個五年：屆時多個重磅單抗將過專利保護期，所以目前已經開始布局單抗的大公司，他們有強大的資金做后盾，并不惜重金力爭引進國外的技術和科研人員，以最快的速度將產品投放市場，未來價格相對合理的仿制藥以及原創(chuàng)藥產品的銷量能夠借助公司強大的銷售渠道實現(xiàn)快速增長，例如麗珠集團、一致藥業(yè)以及海正藥業(yè)、復星醫(yī)藥、華北制藥、雙鷺藥業(yè)等。

第三個五年：當單抗市場逐漸被打開，傳統(tǒng)制藥的大企業(yè)錯過單抗發(fā)展的第二波同時又進入增長乏力期時，為了尋找業(yè)績的增長點，它們可能會收購一些技術實力較好、產品質地優(yōu)良，但資金缺乏、研發(fā)費用不足的單抗小企業(yè)，借以實現(xiàn)單抗的大發(fā)展。雖然這是個遙遠的故事，但是這將是所有大企業(yè)的必經之路。

通過對單克隆抗體產品、應用、市場和發(fā)展等方面的介紹，我們認為該領域具備顯著的產品比較優(yōu)勢和成熟的技術環(huán)境，未來發(fā)展有著比較明確、樂觀的預期，應當作為醫(yī)藥領域投資的重點關注方向。我們也注意到，醫(yī)藥領域投資具有天然的不確定性和高風險，因此在進行具體項目判斷時要重點關注項目方在單抗產業(yè)鏈的哪個環(huán)節(jié)、真正優(yōu)勢所在、下游應用市場發(fā)展和替代產品的動態(tài)等，還需要在投資和技術領域進行大量細致的調研分析，以確保對真實風險的辨識和投資的安全。