張隨玉

【摘 要】目的：觀察異甘草酸鎂對急性有機磷農(nóng)藥中毒肝損傷的防治作用。方法：將確診的75例急性重度有機磷農(nóng)藥中毒患者按數(shù)字表法隨機分為治療組37例和對照組38例，進(jìn)行前瞻性研究，兩組均給洗胃、導(dǎo)瀉、應(yīng)用特殊解毒劑、保護胃黏膜等相關(guān)治療，治療組應(yīng)用異甘草酸鎂，對照組應(yīng)用硫普樂寧。動態(tài)監(jiān)測肝功能各項指標(biāo)，觀察兩組肝功能損傷發(fā)生情況及損傷嚴(yán)重程度評分，以及肝功能恢復(fù)正常時間及住院時間。結(jié)果：治療組肝功能損傷的發(fā)生率及嚴(yán)重程度評分2分的患者均較對照組明顯降低（肝功能損傷發(fā)生率：40.5%比63.1%，嚴(yán)重程度評分： 2比10，均P<0.05），肝功能恢復(fù)正常的時間（d）及住院時間（d），治療組較對照組明顯縮短（肝功能恢復(fù)正常時間：9.5±2.7比11.3±3.2，住院時間：11.5±4.8比 14.9±5.2，均P<0.01）。結(jié)論：異甘草酸鎂對急性有機磷農(nóng)藥中毒致肝損傷有明顯的防治作用。

【關(guān)鍵詞】異甘草酸鎂； 農(nóng)藥；中毒；肝；防治

急性有機磷農(nóng)藥中毒（AOPP）伴肝功能損害是臨床常見的并發(fā)癥，特別是重度AOPP時肝功能損害更加嚴(yán)重，甚至并發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）。在治療AOPP的同時，對肝功能損害進(jìn)行治療和保護，對穩(wěn)定病情、減少并發(fā)癥的發(fā)生、改善全身情況是十分有益的[1]。我們對近1年來收治的75例重度有機磷農(nóng)藥中毒患者應(yīng)用異甘草酸鎂進(jìn)行臨床觀察，收到明顯療效，報告如下：

1 資料與方法

1.1 病例資料 將確診的75例重度急性口服有機磷農(nóng)藥中毒患者按隨機原則數(shù)字表法分為治療組與對照組，治療組37例，男17例，女20例，年齡14～65歲，平均39.5歲，服毒量50～200ml，平均36.15±23.34ml，中毒藥物：1605 4例、3911 6例、敵敵畏10例、甲拌磷5例、甲胺磷4例、氧化樂果8例；對照組38例，男15例，女23例，年齡14～63歲，平均38.5歲，服毒量60～220ml，平均38.67±21.41ml，中毒藥物：1605 6例、3911 5例、敵敵畏13例、甲拌磷3例、甲胺磷4例、氧化樂果7例。兩組性別、年齡、服藥量、服藥種類經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析差異無顯著性（均P>0.05），有可比性。以上病例不包括到急診室門診時呼吸心跳已停心肺復(fù)蘇后入院及外院轉(zhuǎn)入患者。兩組患者均無肝臟器質(zhì)性疾病。

1.2 治療方法 75例患者入院后均給予以下處理：清水洗胃1～2次，導(dǎo)瀉徹底清除胃腸道殘留毒物；應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)能劑氯磷啶及抗膽堿藥物阿托品、長托寧；保肝、保護胃粘膜、補液及電解質(zhì)等對癥處理；持續(xù)心電監(jiān)護及血氧飽和度監(jiān)測，出現(xiàn)呼吸衰竭時，立即氣管插管機械通氣，必要時氣管切開。治療組應(yīng)用異甘草酸鎂（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號：H200051942）150mg入5%葡萄糖250ml靜脈滴入，連用7～10d，對照組應(yīng)用硫普樂寧0.4g入5%葡萄糖250ml靜脈滴入，連用7～10d。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 全血膽堿酯酶活力在30%以下為重度有機磷農(nóng)藥中毒。臟器損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評分按2008年1月北京市科委重大項目“多器官功能障礙綜合征/降低病死率研究”課題組發(fā)表的《多器官功能障礙綜合征（MODS）診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情嚴(yán)重程度評分及預(yù)后評估系統(tǒng)和中西醫(yī)結(jié)合證型診斷》標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.4 觀察指標(biāo) 監(jiān)測肝功能各項指標(biāo)動態(tài)變化，觀察兩組肝功能損傷發(fā)生情況及損傷嚴(yán)重程度評分，以及肝功能恢復(fù)正常時間及住院時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用x2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示（ ±s），采用t檢驗分析， P<0.05差異統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能損傷發(fā)生率及嚴(yán)重程度評分比較（見表1）：肝功能損傷發(fā)生率及嚴(yán)重程度評分2分治療組較對照組明顯降低（P<0.05）。

2.2 兩組ALT、AST 動態(tài)變化比較（見表2）：兩組ALT、AST升高值的變化在第一天差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），第3、5天時隨時間延長兩組ALT、AST升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），第7天ALT、AST下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

2.3 兩組肝功能恢復(fù)正常時間及住院時間比較（見表3）：肝功能恢復(fù)正常時間及住院時間治療組較對照組明顯縮短（P<0.01）。

3討論

有機磷農(nóng)藥是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的殺蟲劑之一， 其毒性機制主要是通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，導(dǎo)致體內(nèi)乙酰膽堿的大量積聚，激活膽堿能受體，從而對人體產(chǎn)生毒性。另外，有機磷農(nóng)藥的毒性還包括抑制DNA和RNA的合成、阻斷信號傳導(dǎo)通路、誘導(dǎo)機體氧化應(yīng)激、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死等，能引起多臟器的功能損害[3]。有機磷中毒煙堿樣癥狀消除后，作為藥物的轉(zhuǎn)化代謝器官，肝臟的損傷仍持續(xù)存在，保護肝臟功能的繼發(fā)損害是改善AOPP患者預(yù)后的有效措施。有機磷農(nóng)藥中毒吸收后，農(nóng)藥隨血液迅速分布于全身各器官，肝臟的濃度最高，其系非親肝性毒物，但在較大劑量接觸時，部分患者也可發(fā)生肝損害，尤以胃腸吸收者存在肝一腸循環(huán)，肝損害更為明顯。發(fā)生肝細(xì)胞損害與中毒程度有關(guān)，中毒愈重，肝臟損害愈明顯。有機磷農(nóng)藥對肝臟有直接毒性作用，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，細(xì)胞內(nèi)Ca2+、ROS和Δψm也可能參與這一過程[4]，有機磷農(nóng)藥在體內(nèi)的代謝過程由肝臟完成，可產(chǎn)生大量氧自由基，氧自由基可能是肝細(xì)胞損傷的主要機制之一。由于經(jīng)口有機磷農(nóng)藥中毒后存在肝一腸循環(huán)，尤其是經(jīng)肝臟代謝后毒性增加的對氧磷，這樣可使肝臟反復(fù)多次受到毒物攻擊，愈加重肝損害。其次，肝臟微循環(huán)障礙也是致肝損傷的機制之一。此外，還可通過其它途徑，如缺血缺氧、能量供應(yīng)不足、細(xì)胞內(nèi)鈣離子潴留和細(xì)胞通透性增高等均可造成肝損傷[5]。中毒性肝損傷其臨床癥狀多呈急性型，并常被中毒所致的M樣、N樣癥狀所掩蓋而漏診。如處理不當(dāng)，加重肝損害，可導(dǎo)致MODS等危重病癥發(fā)生，使病情復(fù)雜化，增加搶救的難度。

異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，是從天然植物甘草中提取的甘草酸經(jīng)過催化、異構(gòu)化后成鹽精致而得，其有效成分是單一的18α-異構(gòu)體甘草酸，肝臟是18α-異構(gòu)體甘草酸藥物的特異性靶器官，在大鼠體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率為87.7%，通過肝-腸循環(huán)異甘草酸鎂在肝組織中較高的有效濃度[6]。異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有良好的保護作用[7]，在降酶、抗自由基及脂質(zhì)過氧化、抑制細(xì)胞因子NO方面都有很明顯的作用，能組止中毒后引起的大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高，減輕肝細(xì)胞變性、壞死及炎癥細(xì)胞侵潤。甘草酸18α-異構(gòu)體通過作用于激素受體，影響離子通道（抑制鈣離子內(nèi)流），激活或抑制酶的活性，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和膽堿能神經(jīng)的興奮性，具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，對大鼠肝星狀細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用[8]，多種資料顯示其能減輕炎癥細(xì)胞浸潤，抑制多種炎癥介質(zhì)釋放及膜穩(wěn)定作用，有抗炎、保護肝細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)膽紅素代謝、抗肝纖維化等作用。另外，18α-甘草酸具有親脂性好，抗炎活性強，肝臟靶向性高，和不良反應(yīng)少等優(yōu)點。18α-甘草酸含量超過99%，靜脈注射后藥物的分布較為迅速，分布半衰期為（1.46±0.35h），消除速度慢，清除半衰期為（23.95±4.72h），起效快，純度高，可避免由非活性異構(gòu)體所引起的不良反應(yīng)，比以往的甘草酸制劑有更好的療效和安全性[9]。大量臨床顯示異甘草酸鎂對病毒性肝病及藥物性肝損害治療效果明顯[10]。但其在急性農(nóng)藥中毒肝損傷方面的報道尚未見。本研究顯示：應(yīng)用異甘草酸鎂治療急性農(nóng)藥中毒，肝損害的發(fā)生率遠(yuǎn)低于對照組（P<0.05），即使出現(xiàn)肝損害，亦遠(yuǎn)輕于對照組（嚴(yán)重程度評分2分P<0.05）不致于引起MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥，肝功能恢復(fù)正常時間及住院時間明顯縮短（均P<0.01），說明異甘草酸鎂對急性有機磷農(nóng)藥中毒肝損傷有明顯的防治作用。

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