吳芃

吳 芃

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院藥劑科 天津 300020）

【摘 要】近幾十年來，隨著新的化療藥物、化療方案、放療及造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用，B-急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的療效取得了很大的進(jìn)步。但較大一部分患者仍會(huì)復(fù)發(fā)；而目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)于復(fù)發(fā)患者療效欠佳，多數(shù)患者無法長期生存。最新研究表明：CD19、CD3雙標(biāo)單抗（Blinatumomab）成為治療B-ALL的新的發(fā)展方向，臨床試驗(yàn)中取得巨大成功。本文就Blinatumomab的機(jī)理、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床研究作一綜述。

【關(guān)鍵詞】Blinatumomab；雙標(biāo)單抗；B-ALL

過去幾十年來，對(duì)于B-ALL的治療主要依靠化療、放療、造血干細(xì)胞移植及CD20單克隆抗體等。隨著治療方案的改進(jìn)，急性淋巴細(xì)胞白血病患者的療效較以往取得了明顯進(jìn)步。兒童ALL患者長期生存率達(dá)到80%左右；成人患者約在40-50%【1】。但仍有近半數(shù)患者復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)治療方案對(duì)于復(fù)發(fā)ALL患者的治療，療效較差。導(dǎo)致此類患者多死于疾病進(jìn)展。最新研究表明：Blinatumomab對(duì)于復(fù)發(fā)ALL患者治療取得巨大成功。其可能改變ALL治療方式，改善ALL患者的長期效果。

1 Blinatumomab的作用機(jī)理

T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫監(jiān)視作用在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及療效中發(fā)揮著重要作用。研究表明：對(duì)于NHL（非何杰金淋巴瘤）、ALL及一些實(shí)體瘤患者，CD8+T細(xì)胞的數(shù)量與患者的預(yù)后呈正相關(guān)【2】。T細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療主要包括【3】：疫苗、體外T細(xì)胞的擴(kuò)增和一些活化T細(xì)胞的藥物（IL-2、INF、GM-csf）。但是由于腫瘤逃逸機(jī)制的存在，是的上述治療方法在臨床應(yīng)用過程中療效欠佳。

CD19在幾乎所有的B淋巴細(xì)胞腫瘤中都表達(dá)（B-NHL、B-ALL），多發(fā)性骨髓瘤表達(dá)較少。其通過與PI3激酶相結(jié)合并使之活化，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖及生存起了巨大的作用【4】。不同于其它的治療靶向抗原CD20、CD22，CD19在所有的B細(xì)胞ALL中都表達(dá)，使之成為治療ALL的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

傳統(tǒng)的單克隆抗體靶向治療藥物（CD20、CD22）主要通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用（CDCC）及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）來殺傷腫瘤細(xì)胞。與之不同的是，Blinatumomab選擇性動(dòng)員自體T細(xì)胞，并利用CD19和CD3使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，通過T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。研究表明：當(dāng)T細(xì)胞與靶向細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞）緊密聯(lián)結(jié)在一起時(shí)，細(xì)胞毒T細(xì)胞釋放穿孔素和粒端酶進(jìn)入突觸間隙，引起腫瘤細(xì)胞一系列化學(xué)反應(yīng)，是腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而消滅腫瘤細(xì)胞【5】。 Blinatumomab不僅是簡單的把T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，其還通過與T細(xì)胞表面CD3受體相結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)一步激活T細(xì)胞信號(hào)通路，使T細(xì)胞表達(dá)CD69、CD25、上調(diào)細(xì)胞粘附分子（CD2）、短暫釋放炎癥因子，使T細(xì)胞活化，并促使T細(xì)胞增殖【6】。多克隆T細(xì)胞聚集、活化都發(fā)生在T細(xì)胞通過Blinatumomab與腫瘤細(xì)胞表面相結(jié)合后。Blinatumomab單獨(dú)與T細(xì)胞結(jié)合無法引起T細(xì)胞活化。

2 藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)

Blinatumomab（CD19、CD3雙標(biāo)單抗）為一種分子量約55-KDa的融合蛋白。由兩個(gè)單鏈的抗體（CD19、CD3）連接而成。通過重組DNA技術(shù)把四個(gè)可變區(qū)域及三個(gè)連接區(qū)域融合在一起。兩個(gè)長的連接區(qū)域與CD19、CD3抗體可變區(qū)相結(jié)合，中間通過一個(gè)短的連接區(qū)域（5個(gè)氨基酸大?。⑵浯?lián)。Blinatumomab生物半衰期為2-3小時(shí)（可能與其分子量較小，很快被腎臟所清除有關(guān)），為獲得一個(gè)穩(wěn)定的血清水平。Blinatumomab需要在每一個(gè)治療療程中持續(xù)靜脈輸注4-8周。研究發(fā)現(xiàn)【7】：當(dāng)Blinatumomab劑量≥0.005ug/M2/天時(shí)，患者外周血B細(xì)胞快速并持久的消滅。外周血CD8+和CD4+的T細(xì)胞在給要幾小時(shí)后小時(shí)，1-2天后恢復(fù)至基線水平，故認(rèn)為T細(xì)胞改變是重新分布而非死亡。多數(shù)患者外周血T細(xì)胞可能超過基線水平并在治療結(jié)束后恢復(fù)正常。T細(xì)胞亞群分析發(fā)現(xiàn)，增多的T細(xì)胞多為CD4+和CD8+的效應(yīng)記憶T細(xì)胞。

3 Blinatumomab臨床研究

關(guān)于Blinatumomab最早用于臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)發(fā)表于2008年，并在2010年ASH年會(huì)上得到更新【8】。進(jìn)入第一階段臨床試驗(yàn)患者大部分為Ⅲ-Ⅳ期的難治或復(fù)發(fā)的NHL患者包括：套細(xì)胞性淋巴瘤（MCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤（DLBCL），90%以上患者之前接受過以CD20單抗（美羅華）為基礎(chǔ)的化療。Blinatumomab劑量為0.5-9.0ug/M2/d，中位療程數(shù)為三個(gè)療程（1-12）。結(jié)果顯示60ug/M2/d為治療NHL的推薦劑量。在此劑量下，總體有效率為82%；對(duì)于有效患者行單藥4-8周方案治療，隨訪至3年時(shí)，仍有61%的患者處于緩解狀態(tài)。由于此臨床試驗(yàn)中觀察到的一些藥物不良反應(yīng)，且Blinatumomab單藥應(yīng)用時(shí)患者達(dá)到CR時(shí)最小劑量為15ug/M2/d。一些專家建議患者應(yīng)用Blinatumomab時(shí)第一周接受5ug/M2/d，第二周接受15ug/M2/d，再用60ug/M2/d維持2-6周。Blinatumomab的其它一些應(yīng)用方案等臨床試驗(yàn)（如：15ug/M2/d，間隔兩周應(yīng)用4周）仍在進(jìn)行中。

兒童B-ALL療效近些年來得到明顯改善。仍有少部分復(fù)發(fā)或難治的患者預(yù)后很差。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中【9】，3例移植后難治或復(fù)發(fā)的兒童ALL患者應(yīng)用Blinatumomab治療，全部達(dá)到了完全生物學(xué)緩解。TOPP等【10】研究表明：25例復(fù)發(fā)的成人ALL患者（包括Ph+ALL及t（4；11）易位患者）應(yīng)用Blinatumomab，17例達(dá)到CR或CRh（完全緩解伴部分血細(xì)胞恢復(fù)）。達(dá)到CR或CRh的患者全部達(dá)到MRD（微小殘留?。╆幮?。中位隨訪9.7月，未達(dá)到生存的中位時(shí)間。最新研究報(bào)道顯示【11】：對(duì)于21例MRD持續(xù)陽性或再次陽性的ALL患者（常規(guī)治療手段預(yù)后差）應(yīng)用Blinatumomab單藥治療，20例可評(píng)估患者中16例（80%）達(dá)到MRD陰性。隨訪至33月，12例患者疾病仍處于CR狀態(tài)。血液學(xué)無復(fù)發(fā)生存率達(dá)61%。9例應(yīng)用Blinatumomab后行異基因造血干細(xì)胞移植患者，6例持續(xù)緩解（2例死于復(fù)發(fā)，1例死于移植相關(guān)死亡）；11例未行移植患者，6例仍處于完全緩解狀態(tài)（包括2例Ph+ALL）。

藥物不良事件

臨床研究表明，Blinatumomab的藥物不良事件往往發(fā)生在輸注過程的前幾天，主要表現(xiàn)為：類流感樣癥狀（發(fā)熱、寒顫、乏力、體重減輕、頭痛等）大多數(shù)為Ⅰ-Ⅱ級(jí)不良事件，其發(fā)生可能與藥物引起T細(xì)胞活化并釋放TNF、IL-6、IL-10等炎癥因子有關(guān)。其他一些臨床不良事件還包括：淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、C反應(yīng)蛋白升高、高血糖、血小板減少、r-GT升高。多數(shù)也為Ⅰ-Ⅱ級(jí)。Blinatumomab臨床研究中發(fā)生率較少但比較嚴(yán)重可能導(dǎo)致治療中斷的不良事件主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件，表現(xiàn)為腦病、失語癥、震顫、定向障礙、驚厥等。藥物大多數(shù)不良事件經(jīng)對(duì)癥處理或停藥后明顯改善，可繼續(xù)應(yīng)用該藥；只有少數(shù)患者因不耐受導(dǎo)致藥物無法應(yīng)用。

研究表明：對(duì)于復(fù)發(fā)或難治的B-ALL，Blinatumomab作為一種全新雙標(biāo)抗體療效顯著，隨著其在臨床應(yīng)用的進(jìn)一步廣泛（甚至可以納入一線治療手段），B-ALL的治療方式可能會(huì)發(fā)生明顯改變，療效將取得巨大的提高。

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