陳楓　莫韻莎

摘 要 我國(guó)生物仿制藥企業(yè)欲走向國(guó)際化尚面臨著技術(shù)層面的問題。新興生物仿制藥企業(yè)缺乏足夠研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，原有生物仿制藥企業(yè)則是在下游專利技術(shù)平臺(tái)方面尚不完善。如何才能解決這個(gè)問題呢，尋求國(guó)際專利合作不失為一項(xiàng)有效策略。

關(guān)鍵詞 生物仿制藥企業(yè) 專利合作

中圖分類號(hào)：R954 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

2010至2020這十年被譽(yù)為生物仿制藥的“黃金十年”，專利到期將帶來生物仿制藥的市場(chǎng)規(guī)模急劇擴(kuò)大，我國(guó)生物仿制藥產(chǎn)業(yè)擁有國(guó)際化的良好契機(jī)，但是我國(guó)生物仿制藥企業(yè)仍面臨著技術(shù)層面問題。

一、企業(yè)存在的技術(shù)層面問題

（一）新興生物仿制藥企業(yè)缺乏研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。

這里所說的“新興”主要是指從傳統(tǒng)化學(xué)仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型成為的新興生物仿制藥企業(yè)。根據(jù)阿里巴巴企業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)最新版《2012-13中國(guó)制藥企業(yè)及產(chǎn)品大全》，截止到2013年3月5日，我國(guó)制藥企業(yè)有35605家，但生物制藥類企業(yè)僅有925家，占整個(gè)制藥行業(yè)比例約2.6%。相對(duì)于國(guó)際成熟市場(chǎng)占整個(gè)行業(yè)20%的比重而言，我國(guó)現(xiàn)有的比例明顯低下。顯然，相比國(guó)際成熟市場(chǎng)占整個(gè)行業(yè)20%的比重 ，我國(guó)生物制藥企業(yè)在整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)中的比例還是較低的?！疤煜氯寥?，皆為利往”，先前從傳統(tǒng)醫(yī)藥進(jìn)入生物制藥的企業(yè)如長(zhǎng)春高新、華神集團(tuán)等均已取得了較大成功，有了前人典范，再加上世界一些重磅生物藥炸彈的專利陸續(xù)到期，國(guó)內(nèi)越來越多傳統(tǒng)化學(xué)仿制藥企業(yè)開始嘗試進(jìn)入生物仿制藥領(lǐng)域。但新興生物仿制藥企業(yè)以往幾乎從未涉及生物仿制藥領(lǐng)域，普遍缺乏相關(guān)的研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，不少企業(yè)仍然延續(xù)了化學(xué)仿制藥的思路，考慮得更多的還是生產(chǎn)出來之后的問題。其實(shí)對(duì)于新興生物仿制藥企業(yè)而言，考慮更多的應(yīng)該是如何生產(chǎn)的問題。

從上表可以看出，生物藥物通常為大分子藥物，遠(yuǎn)比小分子的化學(xué)藥物復(fù)雜，專家們常用飛機(jī)與自行車來比喻兩者的結(jié)構(gòu)差異之大。傳統(tǒng)藥物由于擁有精確的化學(xué)分子式和分子結(jié)構(gòu)，很容易被精確復(fù)制。而生物制藥在生物組織/細(xì)胞中直接培養(yǎng)，通常難以精確復(fù)制。相對(duì)于傳統(tǒng)化學(xué)仿制藥，生物仿制藥生產(chǎn)的難度要大得多，因此，對(duì)于新興生物仿制藥企業(yè)而言，應(yīng)該考慮得更多的是如何生產(chǎn)的問題。

由于生物仿制藥從根本上不同于傳統(tǒng)的化學(xué)仿制藥，其要求技術(shù)含量比較高，故研發(fā)時(shí)間和費(fèi)用也較多。與此同時(shí)，生物仿制藥研發(fā)的過程中更容易產(chǎn)生新的技術(shù)，這類技術(shù)往往可以尋求知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，因此平均降價(jià)較小，伴隨而來的自然是高額的利潤(rùn)（見下圖：化學(xué)仿制藥和生物仿制藥研發(fā)成本比較）。生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的不足，使得國(guó)內(nèi)不少新興生物仿制藥企業(yè)仍然延續(xù)化學(xué)仿制藥的思路，缺乏應(yīng)有的專利對(duì)策，其導(dǎo)致的結(jié)果很可能就是錯(cuò)失研發(fā)生物仿制藥的大好時(shí)機(jī)，錯(cuò)失擁有專利等自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)生物仿制藥的大量機(jī)會(huì)。

（二）原有生物制藥企業(yè)下游技術(shù)平臺(tái)尚不完善。

對(duì)于原有的生物制藥企業(yè)而言，走向國(guó)際化需要解決的一大瓶頸問題已不是上游研發(fā)基礎(chǔ)，而是下游專利技術(shù)平臺(tái)。下游技術(shù)在生物技術(shù)產(chǎn)品中所占的比例極大，就生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化來講，“下游工程”比“上游開發(fā)”更顯得重要。然而，我國(guó)“下游工程”與國(guó)際水平相比至少相差15年以上 。2011年11月在北京舉行的“先進(jìn)的生物制藥工藝論壇”中，與會(huì)的業(yè)內(nèi)專家指出：“我國(guó)生物制藥在上游研發(fā)技術(shù)方面與世界水平差不多，但下游技術(shù)與世界水平相差較遠(yuǎn)，具體表現(xiàn)出4個(gè)不夠：創(chuàng)新不夠、資源不夠、投入不夠、技術(shù)平臺(tái)不夠?！币l(fā)展生物仿制藥，除了必須開發(fā)培養(yǎng)基、細(xì)胞培養(yǎng)工藝等上游技術(shù)外，還要開發(fā)除菌過濾、超濾濃縮、分離純化、一次性技術(shù)乃至制劑和灌裝等下游技術(shù)。下游專利技術(shù)平臺(tái)的不完善無(wú)疑制約著生物制藥企業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

我國(guó)生物制藥行業(yè)內(nèi)最大的五家上市企業(yè)（華蘭生物、天壇生物、科華生物、雙鷺?biāo)帢I(yè)、達(dá)安基因）2010年?duì)I業(yè)收入共40.72億元，僅占3.8%的市場(chǎng)份額。相比之下，僅美國(guó)生化公司Amgen一家2010年銷售就達(dá)到150億美元，接近中國(guó)生物制藥全行業(yè)的銷售額。2010年我國(guó)生物制藥行業(yè)內(nèi)各類企業(yè)營(yíng)收占行業(yè)營(yíng)收比例分布如下圖：

國(guó)內(nèi)的生物制藥企業(yè)規(guī)模普遍較小，單純依靠自身難以獨(dú)自開發(fā)下游技術(shù)平臺(tái)。相比之下，不少國(guó)外生物制藥企業(yè)在下游技術(shù)方面則擁有更加完善的專利技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，他們可以根據(jù)擬生產(chǎn)的生物制藥特點(diǎn)自由選擇相應(yīng)的技術(shù)平臺(tái)，不因技術(shù)限制而只能用某一特定技術(shù)平臺(tái)。以美國(guó)為例，這些年在下游處理流水線方面均有較大發(fā)展。我們?nèi)绾尾拍茉诙虝r(shí)間突破下游專利技術(shù)研發(fā)平臺(tái)的限制呢？以筆者之見，我們可以尋求合作。當(dāng)然，合作需要一定的基礎(chǔ)，如何才能構(gòu)建合作的基礎(chǔ)呢？

二、國(guó)際專利合作策略

（一）合作對(duì)象的選擇。

無(wú)論是新興生物仿制藥企業(yè)還是原有的生物仿制藥企業(yè)，國(guó)外中小型生物技術(shù)企業(yè)都不失為良好的合作對(duì)象。通過與國(guó)外的生物技術(shù)企業(yè)合作通常能夠縮短藥物的研發(fā)周期以期在更短時(shí)間內(nèi)取得生物仿制藥的突破甚至是專利技術(shù)的突破。不過合作的側(cè)重點(diǎn)應(yīng)有所不同，新興生物仿制藥企業(yè)應(yīng)側(cè)重于彌補(bǔ)經(jīng)驗(yàn)，原有的生物仿制藥企業(yè)則應(yīng)偏向于選擇能與自己上下游專利技術(shù)協(xié)同的企業(yè)，復(fù)星投資的美國(guó)漢達(dá)藥業(yè)就是一家具有較強(qiáng)協(xié)同性的小型研發(fā)企業(yè)。

生物技術(shù)企業(yè)往往是由科研機(jī)構(gòu)或大學(xué)的研究人員成立的。其優(yōu)勢(shì)在于有比較好的項(xiàng)目和研發(fā)優(yōu)勢(shì)，能夠緊跟世界技術(shù)發(fā)展潮流；其劣勢(shì)在于需要大量的資金支持。國(guó)外有著為數(shù)不少的中小型生物技術(shù)企業(yè)，尤其是一些新成立不久的生物技術(shù)企業(yè)；毋庸置疑，他們?cè)诎l(fā)展壯大過程中需要資金的支持。

然而，受金融危機(jī)的持續(xù)影響，不少生物技術(shù)企業(yè)面臨融資的困境。以美國(guó)為例，2008年，在370家公開上市交易的生物科技公司中，近60%的公司市值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于1億美元。2008年底，120家公司手中擁有的現(xiàn)金不足維持6個(gè)月的時(shí)間，這一數(shù)字比2007年增長(zhǎng)了90%。在美國(guó)，無(wú)盈利和公開上市交易的生物科技公司現(xiàn)金可維持的時(shí)間平均為1.7年。雖然2008年通過合作方式籌措的資金比2007年只是略有下降（2008年為200億美元，2007年為224億美元），但美國(guó)生物科技公司獲得的私人和公共融資資金卻下降了50%以上（2008年為101億美元，2007年為220億美元） 。此后聯(lián)邦政府應(yīng)對(duì)金融危機(jī)采取了一系列措施，但形勢(shì)依然比較嚴(yán)峻。至于在美國(guó)金融危機(jī)之后又爆發(fā)歐債危機(jī)的歐洲，其生物制藥企業(yè)融資的困境可想而知。在難以通過公開融資和私募渠道籌措資金的情況下，建立合作伙伴關(guān)系已經(jīng)成為生物科技公司一個(gè)具有巨大吸引力的選擇。加拿大亞太基金會(huì)研究員拉希姆-里扎夫（RahimRezaie）博士稱，如果西方生物技術(shù)公司能與中印兩國(guó)的同業(yè)者展開合作，新藥上市花銷將大大削減。

相比之下，中國(guó)生物制藥企業(yè)受金融危機(jī)的影響則較小，雖然融資難是生物制藥產(chǎn)業(yè)普遍存在的問題，不過乘著醫(yī)改的春風(fēng)和出臺(tái)的“十二五”規(guī)劃之機(jī)（國(guó)家將在“十二五”期間投入400億元專項(xiàng)資金扶持生物制藥行業(yè) ），再加上近幾年投資者對(duì)生物產(chǎn)業(yè)十分熱捧，一些制藥企業(yè)甚至得到了軟銀這樣大投資者的親睞，中國(guó)制藥企業(yè)資金缺乏的困境已逐漸得到改善；況且中國(guó)不少剛轉(zhuǎn)型而成的生物制藥企業(yè)經(jīng)過轉(zhuǎn)型之前多年的經(jīng)營(yíng)本身已經(jīng)積累了相當(dāng)?shù)馁Y本。此種情況無(wú)疑為生物仿制藥企業(yè)通過國(guó)際合作借助國(guó)外生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及下游專利技術(shù)研發(fā)平臺(tái)提供了更為有利的基礎(chǔ)。

（二）專利合作形式的確定。

對(duì)于國(guó)外企業(yè)成功研發(fā)的專利技術(shù)，可根據(jù)自身?xiàng)l件采取恰當(dāng)?shù)膶＠献鞑呗?。企業(yè)的專利合作策略具體包括了參股、合資、并購(gòu)等形式。

參股方式既有投資收益又可與原有制藥產(chǎn)業(yè)尋求協(xié)同，對(duì)于我國(guó)原有生物制藥企業(yè)而言，不妨選擇參股方式尋求下游專利技術(shù)平臺(tái)，以達(dá)到上下游協(xié)同。如2011年海正出資200萬(wàn)美元認(rèn)購(gòu)美國(guó)PharmTak Inc公司發(fā)行的A類優(yōu)先股800萬(wàn)股，致力于借助PharmTak擁有專利技術(shù)的研發(fā)平臺(tái)，加快提升公司制劑的生產(chǎn)水平，有利于公司加快開拓國(guó)際制劑市場(chǎng)的步伐，促進(jìn)公司新建制劑生產(chǎn)設(shè)施及時(shí)有效發(fā)揮作用 。這次合作的PharmTak是一家高端仿制藥研發(fā)企業(yè)，顯然，海正藥業(yè)試圖通過參股彌補(bǔ)自身高端仿制藥制劑生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和專利技術(shù)研發(fā)平臺(tái)的不足。

與參股方式相比，合資方式往往可以更明顯地?cái)U(kuò)大合資雙方產(chǎn)業(yè)規(guī)模，如2009年底，復(fù)星醫(yī)藥與美國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)合作，在上海成立了名為“復(fù)宏漢霖” 的創(chuàng)新研發(fā)實(shí)驗(yàn)室來開發(fā)單克隆抗體藥物；2011年9月復(fù)星醫(yī)藥與瑞士龍沙集團(tuán)在上海張江生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地各自出資50%成立合資公司，龍沙負(fù)責(zé)原料藥開發(fā)及生產(chǎn)，復(fù)星則負(fù)責(zé)制劑開發(fā)和市場(chǎng)推廣。兩家公司通過合資方式結(jié)合各自優(yōu)勢(shì)，形成高度互補(bǔ)。

通過企業(yè)并購(gòu)的方式則可以將核心專利及其所有公司整體并購(gòu)，此種方式在其他行業(yè)早有先例。如轟動(dòng)一時(shí)的聯(lián)想收購(gòu)IBM 的PC 業(yè)務(wù)和TCL 收購(gòu)Thomson 彩電部門案例中，專利占據(jù)了極其重要的位置。通過收購(gòu)可以進(jìn)行技術(shù)集成和市場(chǎng)整合，減少自主研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，省去大量的研發(fā)經(jīng)費(fèi)和人力時(shí)間，但是費(fèi)用較高，且要注意各國(guó)政策及壟斷法的規(guī)定。

（作者單位：陳楓，華南理工大學(xué)法學(xué)院；莫韻莎，華南理工大學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)學(xué)院）

注釋：

數(shù)據(jù)來源：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局。

李雪林.生物技術(shù)“下游工程人才”緊俏[N].文匯報(bào)，2009-5-19。

美國(guó)制藥業(yè)增長(zhǎng)放緩 生物公司融資難[N].醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)報(bào)，2009-05-04，生物谷http：//www.bioon.com/industry/internation/394003_2.shtml，最后訪問于2013-2-18。

賈如. 加拿大生物制藥業(yè)錯(cuò)失中印市場(chǎng)發(fā)展良機(jī)[EB]. 中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)http：//intl.ce.cn/specials/zxgjzh/201202/01/t20120201_23034191.shtml，最后訪問于2013-07-10。

孫書博.生物制藥“十二五”年均增速或達(dá)27% [N ].中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào)， 2011-03-21。

寧波.海正藥業(yè)擬200萬(wàn)美元參股美國(guó)PharmTak公司[EB ].財(cái)經(jīng)網(wǎng)專稿http：//www.caijing.com.cn/2011-08-02/110796659.html，最后訪問于2012-03-12。