王挺 郭莉 陳漢彪

【關(guān)鍵詞】 封閉抗體（BA）；不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（URSA）；作用機(jī)制研究

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.09.106 文章編號(hào)：1004-7484（2013）-09-4880-01

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指臨床上連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)，是一種常見的妊娠并發(fā)癥，其發(fā)病率為1%。[1]復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)病因復(fù)雜，其中40%-60%是不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。目前認(rèn)為URSA與免疫因素相關(guān)，封閉抗體（blocking antibody，BA）是維持正常妊娠的關(guān)鍵，約80%的URSA患者存在BA缺乏。[2]

封閉抗體最初發(fā)現(xiàn)于腫瘤免疫中，因血清中一種IgG成分能阻抑自身淋巴細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷而得名。1976年Rocklin首次將封閉抗體的缺失與妊娠聯(lián)系在一起，并確認(rèn)此種封閉抗體存在于正常孕婦的血清中[3]。BA是人類白細(xì)胞抗原（HLA）、滋養(yǎng)層及淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原（TLX）等刺激母體免疫系統(tǒng)，所產(chǎn)生IgG型抗體，封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)培養(yǎng)的滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。從而使BA可以與母胎界面上來自父系的抗原相結(jié)合，阻止母體Th細(xì)胞識(shí)別胎兒抗原后引發(fā)的對(duì)胚胎的攻擊。因此如果妊娠時(shí)母體缺乏足夠的BA，則母體會(huì)引起同種免疫識(shí)別的保護(hù)功能低下，母體免疫系統(tǒng)容易對(duì)胎兒作異物排斥，而造成流產(chǎn)，因此BA的主要作用是保護(hù)胎兒胎盤功能，使胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊，妊娠得以維持的一類免疫抗體[4]。

根據(jù)RSA病因免疫學(xué)，RSA可以分為一下3種類型：①母——胎免疫識(shí)別低下型；②母——胎免疫識(shí)別過度型；③母——胎免疫識(shí)別紊亂型。其中以封閉抗體缺乏為主要特征的母——胎識(shí)別低下型最常見[3]。1981年，Taylor和Beer等創(chuàng)立了RSA主動(dòng)免疫療法，開辟了RSA治療的新途徑[5]。

現(xiàn)代生殖免疫學(xué)認(rèn)為，妊娠是半同種異體移植過程，胚胎所攜帶的來自父系的一半基因抗原對(duì)于母體而言屬外來非己物質(zhì)，可刺激母體的免疫系統(tǒng)，被母體免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷。正常妊娠時(shí)，夫婦HLA抗原不相容，胚胎所攜帶的來自父系的一半基因抗原能刺激母體產(chǎn)生封閉抗體的，保護(hù)胚胎免受排斥，使胚胎繼續(xù)存在[6]。免疫因素引起的RSA大體可分為自身免疫型和同種免疫型兩種。自身免疫型RSA可在患者體內(nèi)檢測(cè)出自身抗體，如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗甲狀腺抗體等。同種免疫型則主要與HIA（人類白細(xì)胞抗原）相容性等有關(guān)，患者與正常生育婦女的免疫狀態(tài)不同，表現(xiàn)在體液免疫的異常及血清中缺乏封閉抗體等方面[7]。

外周血T淋巴細(xì)胞均可表達(dá)CD3+抗原，并可分為CD4+/CD8+和CD4+/CD8+兩大亞群，其中CD4+細(xì)胞屬于輔助/誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，其比率增加可使母體細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，對(duì)胚胎的免疫排斥反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致妊娠不能繼續(xù)。而CD8+細(xì)胞屬于殺傷/抑制性T淋巴細(xì)胞，在妊娠婦女的免疫應(yīng)答過程中起著負(fù)調(diào)節(jié)作用，它既可抑制由B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，也可抑制CD4+細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)及增殖反應(yīng)等，從而保證胚胎半同種抗原不被排斥。

輔助T淋巴細(xì)胞Th1/Th2的調(diào)節(jié)紊亂與URSA的發(fā)生存在相關(guān)性。Th1型細(xì)胞對(duì)T淋巴細(xì)胞主導(dǎo)的細(xì)胞免疫有激活的作用，Th2型細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，釋放IL-6、IL-10等細(xì)胞因子。BA的封閉作用屬于體液免疫反應(yīng)，正常妊娠時(shí)Th1/Th2向Th2偏移，Th1處于抑制狀態(tài)，體液免疫作用激活具有保護(hù)胚胎的作用。CD4+CD25+highTreg淋巴細(xì)胞對(duì)調(diào)節(jié)Th1/Th2向Th2偏移有重要作用。

目前認(rèn)為，人類白細(xì)胞抗原組織相容性及Th1/Th2的失衡與RSA密切相關(guān)。正常妊娠時(shí)以Th2型細(xì)胞因子為主，而RSA患者血清則為Th1型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)。采用配偶淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療RSA，可下調(diào)Th1型細(xì)胞因子，提高母體Th2型細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)免疫耐受。國(guó)內(nèi)外對(duì)淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療RSA后妊娠成功率的報(bào)道不一。我國(guó)的彭桂元等對(duì)991例RSA患者行淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，與對(duì)照組比較，成功率及治療后的妊娠成功率均明顯提高，提示淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療對(duì)RSA療效確切。

對(duì)于BA陰性的RSA患者，應(yīng)用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療，能提高BA的陽(yáng)性率及再次妊娠的成功率，無明顯不良反應(yīng)，是一種簡(jiǎn)單可行、經(jīng)濟(jì)的方法，患者樂于接受，具有臨床應(yīng)用價(jià)值及較好的發(fā)展前景。BA檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)RSA患者妊娠及對(duì)再次妊娠的結(jié)局有良好的參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

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