梁玉榮

關(guān)鍵詞 -受體阻斷劑5 -還原酶抑制劑花粉制劑藥學(xué)服務(wù)良性前列腺增生

良性前列腺增生（BPH）是男性中老年人常見病其發(fā)病率隨年齡的增長而增加。隨著我國經(jīng)濟的不斷發(fā)展和社會老齡化的到來其龐大的患者人群將可能成為我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的重要問題。雖然目前BPH患者接受外科治療仍是疾病進展的最終治療方法但是藥物治療可以緩解患者的下尿道癥狀延緩疾病的臨床進展預(yù)防合并癥的發(fā)生在減少藥物治療不良反應(yīng)的同時使患者保持較高的生活質(zhì)量。因此應(yīng)該重視和加強對BPH患者的藥學(xué)服務(wù)。

治療良性前列腺增生（BPH）的藥物有酚芐明、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿呋唑嗪、坦洛新等a-受體阻斷劑；非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺等5 -還原酶抑制劑；前列康、舍尼通等花粉制劑及其他一些中藥制劑。藥學(xué)服務(wù)過程中應(yīng)注意的問題：①關(guān)注患者用藥時的不良反應(yīng)特別是服用 -受體阻斷劑時可能引起的體位性高血壓；②由于5a-還原酶抑制劑起效慢且需長期服藥才能獲得滿意效果因此選用這類應(yīng)關(guān)注患者能否堅持服藥；③關(guān)注老年患者因治療其他疾病的合并用藥可能對BPH患者泌尿系統(tǒng)的影響做好合并用藥的指導(dǎo)。

治療藥物

BPH的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明已知雄性激素在BPH的發(fā)生中起主要作用。睪酮在前列腺細(xì)胞內(nèi)經(jīng)5 -還原酶轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮?，F(xiàn)在認(rèn)為雙氫睪酮在前列腺內(nèi)聚積是引起前列腺增生的原因。BPH患者藥物治療指征是臨床癥狀較重前列腺癥狀評分8～19分；最大尿流率1～15ml/秒；殘余尿<5ml；腎功能正常的患者。臨床藥物治療的短期目標(biāo)是緩解患者下尿道癥狀長期目標(biāo)是延緩疾病的進展預(yù)防合并癥的發(fā)生同時保護腎功能。

-受體阻斷劑是目前應(yīng)用最廣泛的臨床藥物之一。常用的有酚芐明、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿呋唑嗪、坦洛新等。用于輕中度BPH。這類藥物通過阻滯在膀胱頸、前列腺包膜、尿道及腺體平滑肌中崾芴澹檔頹傲邢俸湍虻榔交〉惱帕扒傲邢倌虻賴難沽Γ傭獬駼PH引起的膀胱出口梗阻（BOO）的動力學(xué)因素改善梗阻癥狀緩解排尿困難殘余尿量減少。本類藥物療效確切起效快一般使用周后癥狀即有所改善6～8周可達較好效果。適用于以動力性梗阻為主的BHP患者。但僅能對癥治療不能縮小前列腺體積不能抑制增生的進展不能祛除靜力性梗阻。①酚芐明為 1、 受體阻斷劑。由于不良反應(yīng)較大本品現(xiàn)已少用。②特拉唑嗪一種長效、選擇性 1-受體阻滯劑。本藥還可降低外周血管的張力使血壓下降同時維持正常的心輸出量。對血脂、血糖血尿酸等物質(zhì)代謝障礙及男性性功能障礙有改善作用。特別適用于伴高血壓的BPH患者。其療效與劑量有關(guān)個體存在差異。用法：每天服1mg每晚睡前服用。逐漸增加劑量一般5～1mg/日。其控釋劑可減少首劑效應(yīng)。③多沙唑嗪 可改善BPH患者的下尿道癥狀增加峰值尿流率9ml/秒（安慰劑.7ml/秒）同時血壓降低5mmHg。對伴高血壓的BPH患者也有相似改善癥狀和峰值尿流率的效果但對血壓影響較大。初始劑量1mg以減少體位性低血壓和首劑暈厥的發(fā)生率體位性低血壓多發(fā)生在用藥后～6小時。常用劑量的多沙唑嗪可用于腎功能不全的患者及老年患者。本藥半衰期長達小時可制成控釋劑。其控釋劑引起首劑效應(yīng)發(fā)生率明顯降低在短期內(nèi)即可發(fā)揮明顯的治療效果。④阿呋唑嗪是第一個為BPH患者研制成功的 1-受體阻斷劑。能競爭性的高選擇性地拮抗存在于前列腺、前列腺包膜、近端尿道和膀胱底部平滑肌的 1受體；對血壓的影響較小。由于其半衰期較短（～5小時）故常用緩釋制劑。⑤坦洛新為 1受體阻滯劑是受體亞型 1 -受體的特異性拮抗劑。它抑制尿道內(nèi)壓上升的能力是抑制血管舒張壓上升能力的1倍。因此不僅藥效明顯而且可減少服藥后發(fā)生直立性低血壓的幾率?？山档湍虻纼?nèi)壓曲線中的前列腺部壓力而對節(jié)律性膀胱收縮和膀胱內(nèi)壓曲線無影響。用法：服用緩釋劑每次.mg1次/日飯后服。連續(xù)服用血藥濃度可在第天達到穩(wěn)態(tài)。1例BPH患者用坦索羅辛與特拉唑嗪對照治療結(jié)果表明坦洛新在治療效果方面優(yōu)于特拉唑嗪而坦索羅辛的不良反應(yīng)輕復(fù)發(fā)率低。

5 -還原酶抑制劑也是目前應(yīng)用廣泛的臨床藥物之一。常用的有非那雄胺、依立雄胺、他度雄胺等。這類藥物通過抑制體內(nèi)睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)變進而降低前列腺內(nèi)雙氫睪酮的含量達到縮小前列腺體積、改善排尿困難可抑制BPH的臨床進展減少尿出溜的發(fā)生。該類藥物安全可靠毒性小但起效較慢用藥～6個月后改善排尿效果明顯且停藥后易復(fù)發(fā)因此需終身服藥。①非那雄胺：是一種特異性的5-嶧乖敢種萍痢<跎傺漢頹傲邢僦械乃庳和葉孕坌約に厥芴迕揮星綴土ΑA俅彩匝榻峁な搗悄切郯匪跣∏傲邢傯寤 ～改善患者的癥狀評分約15提高尿流率約1.～1.6ml/秒并能將BPH患者發(fā)生尿潴留和手術(shù)干預(yù)需要的風(fēng)險降低5左右同時還能顯著降低前列腺癌的發(fā)生率。還能能減少BPH患者血尿的發(fā)生率。其長期療效已得到證實6個月后獲得最大療效。連續(xù)藥物治療6年療效持續(xù)穩(wěn)定。7歲以上老人患者對各種腎功能程度不全患者（肌酐清除率低至9ml/分）不需調(diào)整劑量。用法：口服5mg/次1次/日。②依立雄胺：為一種新型非競爭性5-嶧乖涪蛐脫≡裥砸種萍粒 1型酶作用微弱其抑制Ⅱ型5-嶧乖缸饔糜龐詵悄切郯貳=鱟饔糜誶傲邢伲蠱淥庳和暮肯陸擔(dān)匝貉吩詰呢和退庳和跋觳淮蟆S梅ǎ嚎詵 5mg/次次/日療程個月。連續(xù)給藥第6天血藥濃度可達穩(wěn)態(tài)。蛋白結(jié)合率高達97與人體的體液量基本相當(dāng)。③度他雄胺是一種新的5a-還原酶的雙重抑制劑它可同時抑制1型和Ⅱ型5-嶧乖福 1型5-嶧乖傅囊種譜饔檬欠悄切郯返 6倍對Ⅱ型5-嶧乖缸饔靡埠芮俊6人郯房詵戰(zhàn)蝦茫錮枚炔皇蓯澄锏撓跋臁K孕а桿 1個月內(nèi)能緩解癥狀個月即可降低前列腺組織中雄激素水平的9個月內(nèi)可降低9。用于中重度BHP患者。

中藥及植物制劑及花粉制劑：常用的花粉制劑有前列康、舍尼通等。常見的植物制劑有保前列、護前列、伯泌松等。中藥制劑有前列通、前列欣、癃閉舒膠囊、前列回春膠囊等。①前列康是由天然植物油菜花粉經(jīng)加工提取制成BPH患者服用本品能明顯改善下尿道癥狀前列腺體積有不同程度的縮小殘尿量顯著減少性功能障礙、神經(jīng)衰弱、失眠等癥狀有一定改善。用法：口服～片/次次/日。以1個月1個療程一般可服～個療程。②舍尼通由瑞典裸麥花粉經(jīng)破壁提純而制成起效快效果更加明顯通過阻礙體內(nèi)睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮及抑制白三烯、前列腺素合成能舒張逼尿肌抑制前列腺上皮細(xì)胞增殖抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)的合成并具有抗炎、抗水腫的作用⁵。且對性激素代謝、抑制生長因子、協(xié)調(diào)膀胱功能等均有良好的作用。用法：口服片/日早晚各1片。6個月可以收到最佳療效。腎功能不全無需調(diào)整劑量。它僅阻滯二氫睪酮與受體結(jié)合而不降低二氫睪酮的水平對性功能無影響。不影響患者PA的水平不掩蓋前列腺癌的早期癥狀和臨床診斷⁶。③中藥制劑多以益氣、益腎、活血、清熱利濕、通淋等中藥為主組方制成。中藥對BPH患者既重視局部的調(diào)整又兼顧全身功能的調(diào)理達到對癥、對因全面治療的目的體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念。目前中藥的作用機理還不能完全闡明所以臨床應(yīng)用中藥治療時更加應(yīng)該重視中醫(yī)“辨證施治”的原則和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床證據(jù)從臨床療效去進一步評估中藥的功效。

聯(lián)合用藥治療

對于臨床癥狀明顯、臨床進展風(fēng)險大的BPH患者可采用 -受體阻斷劑和5 -還原酶抑制劑聯(lián)合治療。聯(lián)合應(yīng)用 -受體阻滯劑和5-嶧乖敢種萍粒欠直鷲攵怨鉤葿PH的平滑肌張力和前列腺體積這兩個因素和兩類藥物的起效時間。MTOP的研究通過長達5年的臨床記錄顯示：多沙唑嗪和非那雄胺聯(lián)合治療不但能夠明顯緩解患者的下尿道癥狀還能明顯降低BHP的臨床進展的危險性。同時長期的藥物治療尤其是聯(lián)合治療能夠被BHP患者良好耐受⁷。對于BPH患者膀胱過度活動癥（OAB）可采用 -受體阻滯劑加用抗膽堿能制劑（如托特羅定、索利新那）治療。聯(lián)合治療比單一治療能更有效地改善癥狀減少急性尿潴留和手術(shù)干預(yù)的機會抑制BPH的進展；但聯(lián)合治療的不良反應(yīng)相對較多和較高的費用因此采用聯(lián)合治療前應(yīng)充分考慮具體患者BPH臨床進展的危險性、患者的意愿、經(jīng)濟狀況、聯(lián)合治療帶來的費用增長等。

不良反應(yīng)

各種 -受體阻滯劑的臨床療效相近不良反應(yīng)有一定的不同。

特拉唑嗪：可見頭痛、頭暈、惡心、心悸、體位性低血壓等偶見胃腸癥狀、鼻充血/鼻炎、皮膚反應(yīng)和陽痿。治療開始時應(yīng)避免突然改變姿勢以免發(fā)生頭暈、無力。對本藥過敏及腸梗阻、胃腸道出血、阻塞性尿道疾病禁用。

多沙唑嗪：常見的不良反應(yīng)是頭暈頭痛、倦怠不適；少見嗜睡、水腫、惡心、鼻炎、呼吸困難、直立性低血壓、性功能障礙、腹瀉、多尿、胸痛和全身疼等。本品可能導(dǎo)致暈厥和直立性低血壓因此在開始治療時及首次給藥后1小時、增加劑量后或中斷治療后又重新開始使用時避免駕車或危險作業(yè)。

阿夫唑嗪：常見不良反應(yīng)是胃腸紊亂如惡心、胃痛、腹瀉昏厥現(xiàn)象如眩暈、頭暈眼花或昏厥頭痛。較少見的有口干、心動過速、胸痛、困倦虛弱無力、皮疹瘙癢、顏面潮紅。全麻患者、對 -受體阻滯劑過敏及有體位性低血壓史者禁用。正在服用抗高血壓藥物的患者應(yīng)慎重使用本品。對冠心患者不應(yīng)單獨的服用本品應(yīng)繼續(xù)對冠狀動脈供血不全進行特殊治療。如果心絞痛復(fù)發(fā)或加重時應(yīng)停用本品。

坦洛新：不良反應(yīng)偶見眩暈蹣跚消化系癥狀心動過速皮疹、鼻塞、浮腫、血清氨基轉(zhuǎn)移酶、DH升高等未見嚴(yán)重情況。此外偶有吞咽障礙咽喉部燒灼感全身倦怠等。本品過量可能引起血壓下降。與降壓藥合用時應(yīng)注意血壓變化。對本藥過敏者、腎功能不全者禁用。本藥引起心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低但值得注意的是由于坦洛新對 1-受體具有較高的親和力可使射精時膀胱頸部關(guān)閉失控輸精管道收縮乏力導(dǎo)致射精功能障礙。逆向射精等發(fā)生率與藥物的劑量有關(guān)且顯著高于其他 -受體阻滯劑。

非那雄胺：患者一般耐受性良好不良反應(yīng)有乳房不適如乳腺增大、乳腺疼痛偶見性功能障礙、皮疹、口唇腫脹等過敏反應(yīng)。部分人長期服用可能有抑郁的表現(xiàn)。有的患者可能出現(xiàn)睪丸或其他部位的疼痛。一旦發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥其癥狀消失率很高。

依立雄胺：不良反應(yīng)較輕可見腹脹、腹瀉、口干、全身乏力、皮疹、勃起功能障礙、耳鳴、耳塞、髖部痛等。其胃腸道反應(yīng)可能與藥物主要經(jīng)胃腸道排泄的特點有關(guān)。治療前須明確診斷注意排除外感染、前列腺癌、低張力膀胱及其他尿道梗阻性疾病等。

藥物的相互作用：酚芐明為 1、 受體阻斷劑它與擬交感胺類合用升壓效應(yīng)減弱或消失；與膩乙啶合用易發(fā)生體位性低血壓；與二氮嗪合用時拮抗后者抑制胰島素釋放的作用?？勺钄嘧笮ゼ啄I上腺素引起的體溫過高亦可阻斷利血平引起的體溫過低癥。多沙唑嗪與吲哚美辛或其他非甾體抗炎藥物同用可減弱降壓作用可能由于抑制腎前列腺素合成和（或）引起水、鈉潴留。西咪替丁可輕度增加多沙唑嗪血藥濃度和半衰期。多沙唑嗪與其他降壓藥同用時降壓作用增強需調(diào)整劑量。多沙唑嗪與雌激素合用時由于體液潴留而增高血壓。擬交感胺類與多沙唑嗪合用可使前者升壓作用與后者降壓作用均減弱。特拉唑嗪與卡托普利合用達穩(wěn)態(tài)時特拉唑嗪的最大血漿濃度隨劑量成線性增加。阿夫唑嗪與其他 -受體阻滯劑如哌唑嗪、特拉唑嗪等及鈣拮抗劑合用可能產(chǎn)生劇烈的藥物相互作用而引起低血壓。西咪替丁使鹽酸坦洛新清除率顯著降低AU顯著增加所以坦洛新與西咪替丁合用應(yīng)慎重尤其當(dāng)劑量>.mg時。

藥學(xué)服務(wù)過程中應(yīng)注意的問題

對于接受藥物治療的BHP患者藥學(xué)人員應(yīng)告知患者所用藥物的特點用后可能產(chǎn)生的效果和不良反應(yīng)、發(fā)生率及應(yīng)注意的問題。① -受體阻斷劑最常見的不良反應(yīng)是體位性低血壓。服用這類藥物時應(yīng)告知患者盡量選擇晚上臨睡前服宜從小劑量開始身體適應(yīng)后逐漸增加至常用量服用后要稍事休息。這樣可以減少體位性低血壓的發(fā)生；告知患者當(dāng)出現(xiàn)低血壓癥狀時應(yīng)當(dāng)坐下或躺下從坐位或臥位站起來時要小心；如果出現(xiàn)頭暈、頭暈或心悸癥狀應(yīng)告訴醫(yī)生以便考慮調(diào)整劑量；還要告知患者盡管 -受體阻斷發(fā)生陰莖異常勃起的不良反應(yīng)非常罕見一旦發(fā)生應(yīng)立刻告知醫(yī)生并及時治療以免導(dǎo)致永久性勃起功能障礙。②5-嶧乖敢種萍療鸚災(zāi)菩 ～6個月。選用這類藥物時應(yīng)考慮患者的前列腺體積、PA水平、年齡、及經(jīng)濟條件特別關(guān)注患者能否堅持長期用藥。告知患者一定要堅持不懈地服藥如果不能堅持治療本已縮小的前列腺很可能反彈增生。③選用緩控釋制劑時藥師要告知患者不要掰開或咀嚼服用。

在對BHP患者的藥學(xué)服務(wù)過程中要做好合并用藥指導(dǎo)。BPH患者大多數(shù)是老年人常因合并其他全身性疾病同時使用多種藥物。藥師應(yīng)了解和評價患者合并用藥情況必要時告知醫(yī)生進行調(diào)整以減少合并用藥對泌尿系統(tǒng)的影響。

長期隨訪對于服用 -受體阻斷劑患者開始服藥后1個月應(yīng)該關(guān)注藥物的不良反應(yīng)如果患者有癥狀改善同時能夠耐受藥物的不良反應(yīng)就可以連續(xù)用該藥治療。連續(xù)使用 -受體阻滯劑1個月無明顯癥狀改善則不應(yīng)繼續(xù)使用宜及時更換其他治療措施。對于服用5-嶧乖敢種萍粱頰哂Ω錳乇鴯刈⒀錚A的變化并了解藥物對性功能的影響。

參考文獻

1張華祥，王行環(huán)，等.良性前列腺增生診斷治療指南[M].11，修改版：.

黃世杰.目前和未來良性前列腺增生藥物治療[J].國外醫(yī)學(xué)·藥學(xué)分冊，，（）：1-.

孫定人，齊平，靳穎華.藥物不良反應(yīng)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，：6-6.

陳鴻.度他雄胺治療良性前列腺增生的研究進展[J].中華男科雜志，11，17（1）：6-67.

5陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版設(shè)，7：8.

6朱威，等.花粉治療前列腺增生的研究進展[J].中華男科雜志，5，11：87-879.

7張華祥.良性前列腺增生藥物治療進展[J].泌尿男科時訊，7，6：1-1.