王靜，米玉紅，林運(yùn)，聶斌，張琳琳，梁穎

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，治療不及時(shí)可導(dǎo)致多臟器功能衰竭甚至死亡。近年來，膿毒癥患者的心肌損傷情況日益受到關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，膿毒癥心肌損傷的發(fā)生率達(dá)40%，如出現(xiàn)膿毒性休克則病死率明顯上升，高達(dá)50%～70%[1]。而血清肌鈣蛋白I（cTnI）為心肌損傷的特異性標(biāo)記物，B型腦鈉肽（BNP）可反映患者早期心功能受損的情況。本研究將就膿毒癥患者cTnI和BNP水平進(jìn)行分析，探討cTnI和BNP水平與預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2010年1月～2012年9月北京安貞醫(yī)院符合膿毒癥診斷的患者48例作為膿毒癥組，原發(fā)病分布：慢性阻塞性肺疾病合并感染18例，重癥肺炎8例，腹腔感染15例，腎結(jié)石并泌尿系感染1例，婦科手術(shù)后敗血癥1例，其他5例。同期納入非膿毒癥感染性疾病患者52例作為對(duì)照組，原發(fā)病：慢性阻塞型肺疾病合并感染 23例，肺炎14例，肺部感染15例。膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：已明確或疑似的感染，并伴有下列某些征象：包括①一般指標(biāo)：發(fā)熱（中心體溫＞38.3°C），低體溫（中心體溫＜36.0°C），心率＞90次/min，氣促（＞30次/分），意識(shí)改變，明顯水腫或液體正平衡（＞20 ml/kg，持續(xù)24 h以上），高糖血癥（血糖＞7.7 mmol/L）而無糖尿病史；②炎癥反應(yīng)參數(shù)：白細(xì)胞增多（＞12×109/L）或減少（＜4×109/L）或白細(xì)胞計(jì)數(shù)雖正常但不成熟的白細(xì)胞＞10%，血漿C反應(yīng)蛋白升高，前降鈣素升高；③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：低血壓（收縮壓＜90 mmHg，平均動(dòng)脈壓＜70 mmHg，或成人收縮壓下降＞40 mmHg），混合靜脈血氧飽和度＞70%，心排指數(shù)＞3.5L/（min.m2）；④器官功能障礙：低氧血癥（PaO2/FiO2＜300 mmHg）；急性少尿[尿量＜0.5 mL/（kg.h）]，肌酐（Cr）增加＞5 mg/L，凝血異常[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）＞1.5或活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT）＞60 s]，腹脹，血小板減少癥（＜100×109），高膽紅素血癥（總膽紅素＞40 mg/L），高乳酸血癥（＞3 mmol/L）毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)或皮膚出現(xiàn)花斑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟手術(shù)后，包括冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、瓣膜置換術(shù)、先天性心臟病外科手術(shù)；②心肺復(fù)蘇術(shù)后；③急性冠脈綜合征；④嚴(yán)重腎功能不全。

1.2 研究方法 膿毒癥組和對(duì)照組患者均在治療前后采用雙位點(diǎn)酶免疫法檢測(cè)cTnI，采用免疫熒光法檢測(cè)BNP，將膿毒癥組分為cTnI和（或）BNP升高亞組（組1）與cTnI和BNP正常亞組（組2）；對(duì)照組分為cTnI或BNP升高亞組（組3）與cTnI和BNP正常亞組（組4）。預(yù)后不良指標(biāo)為院內(nèi)和出院30 d內(nèi)死亡及急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHEⅡ）≥20分；APACHEⅡ評(píng)分是根據(jù)患者的一些主要癥狀、體征和生理參數(shù)等加權(quán)或賦值，從而量化評(píng)價(jià)危重疾病的嚴(yán)重程度，分值越高，病情越重，死亡危險(xiǎn)性越大；次要觀察指標(biāo)包括平均動(dòng)脈壓、氧合指數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、Glasgow評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS16.0軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分析采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（率）表示，采用χ2檢驗(yàn)。cTnI、BNP水平和APACHII評(píng)分與預(yù)后的評(píng)估采用Cox回歸分析。膿毒癥組與非膿毒癥組中cTnI和（或）BNP升高亞組與cTnI和（或）BNP正常亞組的生存結(jié)局采用生存分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 所納入的48例膿毒癥患者中，男性32例，女性16例，平均年齡（72.6±6.3）歲，住院及隨訪期間死亡9例，死亡率為18.75%（9/48）；非膿毒癥組患者52例，其中男性27例，女性25例，平均年齡（68.2±5.8）歲，住院期間及隨訪期間死亡6例，死亡率為11.54%（6/52），見表1。

2.2 兩組cTnI和BNP水平比較 膿毒癥組存在cTnI/BNP升高的比例更高（47.92% vs. 28.84%），同時(shí)cTnI和BNP的平均值也更高（表2）。

2.3 影響膿毒癥組患者生存時(shí)間的因素分析COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示APACHEⅡ評(píng)分、cTnI/BNP升高與患者積累生存率有明顯相關(guān)性（P＜0.05），而且cTnI/BNP水平增高與APACHEⅡ評(píng)分≥20分有顯著相關(guān)性（r=0.45，表3）。

2.4 累積生存時(shí)間比較 第1組刪失病例為4例，其中出院后失訪2例，院外交通意外死亡1例，急性心肌梗死合并心源性休克1例；第2組刪失病例1例，為外地患者失訪；第3組刪失病例2例，其中失訪1例，因膀胱腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移死亡1例；第4組刪失病例2例，均為出院后失訪。第1組和第2組30d累積存活率分別為34.8%和64.0%，平均生存時(shí)間為16.71 d（12.46 d～20.97 d）和26.12 d（23.27 d～28.96 d）；第3組和第4組30 d累積存活率分別為80.4%和91.9%，平均生存時(shí)間為28.23 d（26.19 d～30.27 d）和29.43d（28.72 d～30.15 d，圖1）。

3 討論

膿毒癥是以感染導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和器官功能損害為特征的復(fù)雜臨床綜合征，亦是臨床患者主要死因，膿毒性休克的發(fā)生率和病死率分別為30%～50%和50%～65%[3]，膿毒癥?？蓪?dǎo)致多器官功能衰竭，而其中又以心臟功能障礙最常見。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，心肌生化標(biāo)志物水平升高不僅反映缺血性心肌損傷情況，而且還可預(yù)示膿毒癥等非心源性疾病的心肌損傷[4]。本研究通過建立Cox模型進(jìn)行多元回歸分析，消除各研究因素間的相互混雜，客觀地反映了與疾病預(yù)后相關(guān)的因素，顯示cTnI、BNP水平升高均是膿毒癥患者預(yù)后不良的相關(guān)因素。

表1 患者臨床資料分析（±s，n%）

表1 患者臨床資料分析（±s，n%）

項(xiàng)目 對(duì)照組（n=52） 膿毒癥組（n=48） P值年齡（歲） 68.2±5.83 72.62±6.36 0.324男性（n，%） 27（51.92） 32（66.67） 0.158平均動(dòng)脈壓（mmHg） 66.57±15.68 68.9±14.73 0.287 APACHEⅡ評(píng)分 20.89±15.68 22.76±13.46 0.725 Glassgow評(píng)分 13.78±18.65 12.64±17.34 0.524白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L） 13.26±8.97 15.23±7.56 0.603紅細(xì)胞壓積（%） 27.38±5.76 29.45±6.90 0.523 Na+（mmol/L） 133.557±8.36 136.7±8.47 0.079 K+（mmol/L） 3.92±0.94 3.80±0.88 0.568

表2 兩組 cTnI和BNP水平比較（±s）

表2 兩組 cTnI和BNP水平比較（±s）

比較項(xiàng)目 對(duì)照組（n=52） 膿毒癥組（n=48） P值cTnI/（μg/L） 0.035±0.017 0.076±0.028 0.046 BNP/（ng/L） 264.8±42.73 788.1±35.69 0.037

表3 影響膿毒癥生存時(shí)間的Cox回歸分析結(jié)果

膿毒癥誘導(dǎo)的心功能障礙不僅包括心臟收縮功能、心排量以及射血分?jǐn)?shù)明顯降低；同時(shí)還包括左心室舒張功能受損以及心臟對(duì)液體復(fù)蘇及兒茶酚胺刺激反應(yīng)降低[5]。對(duì)于膿毒癥誘導(dǎo)的心力衰竭，早期診斷和早期治療是降低死亡率的關(guān)鍵。但目前，心力衰竭的早期診斷主要基于患者的癥狀和體征，對(duì)于無心力衰竭早期征象或癥狀的患者尚缺乏可靠的定性或定量的判斷方法。大量實(shí)驗(yàn)表明，潛在的危險(xiǎn)因素或早期心臟的異?？赡荏w現(xiàn)在細(xì)胞、分子水平上的功能異常和形態(tài)結(jié)構(gòu)變化[6,7]。因此加強(qiáng)膿毒癥心肌損傷的客觀指標(biāo)研究具有十分重要的臨床意義。

圖1 不同組別的累積生存曲線（1、2、3、4均代表組別）

cTnI是目前診斷心肌損傷的標(biāo)志物。BNP是心室容量擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷時(shí)主要由左心室分泌的心臟神經(jīng)內(nèi)分泌激素，當(dāng)壓力和容量負(fù)荷加重，心室舒張末期壓力和容量增高，心室肌細(xì)胞的牽張力增加，刺激BNP的信使核糖核酸爆發(fā)式轉(zhuǎn)錄、合成及分泌BNP入血液[8]，可反映患者早期心功能受損的情況。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者伴cTnI、BNP水平增高時(shí)患者死亡率更高。目前普遍認(rèn)為，膿毒癥時(shí)BNP升高可能與早期液體復(fù)蘇有關(guān)，嚴(yán)重膿毒癥患者由于在6 h內(nèi)有大量的液體注入，可造成心室張力增加，導(dǎo)致BNP的生成增多。本研究選取患者入院24 h內(nèi)的cTnI和BNP水平作為研究對(duì)象，排除了早期液體復(fù)蘇對(duì)研究結(jié)果的干擾，對(duì)于膿毒癥患者早期心功能受損情況進(jìn)行評(píng)估更具說服力。結(jié)果顯示，膿毒癥組中cTnI及BNP仍明顯高于對(duì)照組，表明膿毒癥患者早期存在心肌損傷[9]。

有研究認(rèn)為左室面積變化分?jǐn)?shù)＜0.5的患者與左室面積變化分?jǐn)?shù)＞0.5的患者相比[10,11]，BNP水平明顯增高。部分學(xué)者認(rèn)為BNP可以作為評(píng)價(jià)膿毒癥心功能不全及預(yù)測(cè)膿毒癥死亡的可靠指標(biāo)，在無冠心病史的膿毒癥患者中，血BNP的水平與心功能不全的程度相關(guān)，血BNP水平越高預(yù)示膿毒癥患者預(yù)后越差，這一結(jié)論與本研究結(jié)果一致。還有研究表明膿毒癥休克時(shí)血漿BNP濃度升高與心臟收縮性功能密切相關(guān)[11]，BNP升高與LVEF值的降低相關(guān)，且隨LVEF值的改善而降低；而且BNP可預(yù)測(cè)膿毒癥患者的病死率，在病程第5天的BNP濃度值121 pg/m1可以作為生存的分界值，其靈敏度為76%，特異性為53%[12]。亦有報(bào)道顯示，無明顯的心臟疾病史的膿毒癥患者BNP水平也會(huì)明顯升高，對(duì)膿毒癥性休克患者的預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。

由于科室專業(yè)所限，本研究連續(xù)選取的對(duì)照組（即非膿毒癥組患者），多數(shù)為呼吸系統(tǒng)感染的患者，且未對(duì)患者心臟功能等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行研究，病例數(shù)偏少，因此該研究結(jié)果是否具有普適性仍有待進(jìn)一步深入研究。

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