孫紅梅, 陳文彰, 燕麗香, 常中飛, 鮑云華

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血清腫瘤標志物對老年非小細胞肺癌檢測的臨床意義

孫紅梅1*, 陳文彰1, 燕麗香1, 常中飛1, 鮑云華2

（1首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院腫瘤科, 北京 100043;2解放軍第307醫(yī)院腫瘤中心, 北京 100071）

探討血清腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）、糖類抗原125（CA125）、細胞角蛋白19血清片段抗原21-1（CYFRA21-1）與非小細胞肺癌（NSCLC）患者病理分型以及分期的關系。2009年8月至2012年12月住院的90例年齡≥65歲NSCLC患者，全部經組織學診斷確認。應用電化學發(fā)光方法檢測其血清中5種腫瘤標志物水平。血清中5種腫瘤標志物在肺癌患者中表達水平明顯高于健康人組（＜0.05），在不同性別以及不同年齡段患者中的表達水平差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。CEA，CA199，CA125在腺癌中的水平明顯高于鱗癌（＜0.05）；SCC-Ag和CYFRA21-1在鱗癌中的水平明顯高于腺癌（＜0.05）。CYFRA21-1和CA125在N2和N3患者中表達水平明顯高于N0和N1患者（＜0.05）。CEA在有遠處轉移的患者明顯高于無轉移的患者（＝0.041）。CEA和SCC-Ag轉移部位越多，其表達越高（＜0.05）。CEA在Ⅳb患者中表達明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ和Ⅳa患者（＝0.046）。CEA，CA199，CA125對晚期腺癌的診斷價值較高，SCC-Ag和CYFRA21-1是診斷鱗癌有價值的標志物。5種腫瘤標志物表達與性別、年齡無明顯相關。CEA與臨床分期正相關，高表達預示分期晚，低表達則對分期參考作用小。CEA和SCC-Ag高濃度應高度警惕有無多部位轉移。

老年人; 腫瘤標志物; 癌, 非小細胞肺; 腺癌; 腫瘤, 鱗狀細胞

流行病學研究表明，肺癌是世界和我國最常見的惡性腫瘤之一，衛(wèi)生部公布的全國第三次死因調查中，肺癌居我國腫瘤死因首位，中國已成為世界第一肺癌大國[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%，尋找預測其疾病進展、療效以及預后的指標成為當今科學家所關注的焦點。恰當的血清腫瘤標志物檢測在腫瘤的篩查、診斷、療效監(jiān)測和預后判斷等方面有著重要的臨床價值。本文對肺癌患者血清中腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）、細胞角蛋白19血清片段抗原21-1（cytokeratin fragment antigen21-1，CYFRA21-1）進行了檢測，旨在評價他們在NSCLC病理分型以及臨床病例特點之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集北京石景山醫(yī)院腫瘤科2009年8月至2012年12月住院的90例年齡≥65歲NSCLC患者，全部經組織學診斷確診。病理分型：腺癌53例，鱗癌37例，其他病理類型11例（其中2例大細胞癌，9例腺鱗癌）。因其他病理類型病例數少，并未納入本組研究。入組的90例NSCLC患者分期依據美國聯(lián)合癌癥分類委員會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟2009年制訂的TNM分期標準。其中男性51例，女性39例；年齡65～84歲，中位年齡73歲；同時設立健康對照組和＜65歲年輕NSCLC組，健康組均為北京石景山醫(yī)院健康體檢人員共60例，男女各30例，中位年齡69歲。＜65歲年輕NSCLC組共29例，男18例，女11例，年齡28～59歲，中位年齡48歲。

1.2 檢測方法

所有患者抽取靜脈血3ml，所有標本離心后分離血清，采用羅氏E-70電化學發(fā)光免疫分析儀和羅氏E-70專用試劑盒，應用電化學發(fā)光方法測定血清CEA，CA199，SCC-Ag，CA125和CYFRA21-1。正常值判定標準：CEA＜10μg/L，CA199＜40kU/L，SCC-Ag＜1.5μg/L，CA125＜35kU/L，CYFRA21-1＜3.3μg/L。

1.3 統(tǒng)計學處理

5項腫瘤標志物血清濃度呈偏態(tài)分布，以中位數（M）和四分位數間距（Q）分別表示數據的集中趨勢和離散趨勢，組間血清水平比較采用非參數秩和檢驗，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗，多組間比較采用Kruskal Wallis檢驗。應用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件對結果進行分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 5種腫瘤標志物在肺癌組和健康組中的表達

CEA，CA199，SCC-Ag，CA125和CYFRA21-1在肺癌患者中表達水平明顯高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（＜0.05；表1）。

表1 5種腫瘤標志物在NSCLC和健康體檢者中的表達

NSCLC: non small cell lung cancer; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen21-1. Compared with control group,*＜0.05,**＜0.01

2.2 5種腫瘤標志物在＜65歲和≥65歲NSCLC中的表達

5種腫瘤標志物在＜65歲年輕NSCLC患者和≥65歲老年NSCLC患者中的表達無明顯差異（＞0.05；表2）。

表2 5種腫瘤標志物在＜65歲和≥65歲NSCLC患者中的表達

NSCLC: non small cell lung cancer; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen 199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen 125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen 21-1

2.3 5種腫瘤標志物和臨床病例特點之間的關系

表3結果表明，腫瘤標志物CEA，CA199，SCC-Ag，CA125，CYFRA21-1在不同性別以及不同年齡段患者中差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。CEA（＝0.002），CA199（＝0.015），CA125（＝0.0004）在腺癌中的水平明顯高于鱗癌；SCC-Ag（＝0.0002）和CYPRA21-1（＝0.031）在鱗癌中的水平明顯高于腺癌。

2.4 5種腫瘤標志物和T，N，M以及TNM分期的關系

表4結果表明，5種腫瘤標志物的表達與原發(fā)腫瘤的大小（T）無關（＞0.05）。CYFRA21-1和CA125在N2和N3患者中表達水平明顯高于N0和N1患者（＜0.05）。CEA在有遠處轉移的患者明顯高于無轉移的患者（＝0.041）。CEA和SCC-Ag轉移部位越多，其表達越高（＜0.05）。CEA在Ⅳb患者中表達明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ和Ⅳa患者（＝0.046）。

2.5 分層分析5種腫瘤標志物在不同病理類型中與T，N，M以及TNM分期的關系

由表5可以看出，在腺癌患者中，CEA與有無遠處轉移、轉移部位多少及與TNM分期相關（＜0.05），而在不同T分期以及N分期表達無明顯差異（＞0.05），CEA在有轉移的腺癌患者中表達水平明顯高于無轉移的患者，且轉移部位越多，表達越高，在Ⅳb患者中表達明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ和Ⅳa患者，CYFRA21-1在N2和N3患者中表達水平明顯高于N0和N1患者（＝0.010），SCC-Ag轉移部位越多，其表達越高（＝0.034）。

由表6可以看出，在鱗癌患者中，CYFRA21-1表達與N分期、有無遠處轉移以及TNM分期有關（＜0.05），與T分期無關（＞0.05）；SCC-Ag在Ⅳb患者中表達明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳa患者（＝0.048），而與T分期、N分期、有無遠處轉移無關。

3 討 論

腫瘤標志物是指腫瘤細胞分泌或脫落到體液或組織液中的物質，或者是宿主機體發(fā)生新生物反應產生并進入體液或組織中的物質，這些物質可以反映腫瘤細胞轉化過程中的階段和特性，并與腫瘤的發(fā)展關系密切。臨床實踐表明，一種腫瘤標志物可出現在多種腫瘤中，同一種腫瘤也可同時出現多種腫瘤標志物。腫瘤標志物的檢測具有高效、方便、可重復性高、標本易獲取及創(chuàng)傷小等優(yōu)點，廣泛應用于臨床[2-4]。

CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白，為胚胎性致癌抗原。在各種腫瘤的診斷和預后判斷中發(fā)揮重要作用。本研究顯示，CEA在腺癌中的水平明顯高于鱗癌，與既往研究相符[5]。CEA水平的動態(tài)變化，可以反映患者病情進展、轉移、治療效果及預后[6]。Grunnet等[7]在最近的一篇綜述中，共檢索到217個研究，并選擇了與預后、診斷以及預測因素相關的其中34篇研究進行了闡述，得出的結論表明，血清CEA可以作為NSCLC復發(fā)風險和死亡風險的預測和預后因子，而且與治療無關，而治療后腫瘤組織標本中CEA的水平的升高與肺癌患者預后、診斷以及預測意義無關。Tomita等[8]報道血清CEA并不總是和TNM分期有關，但是在M0和M1有差異。本研究表明CEA在有轉移的患者明顯高于無轉移的患者，CEA轉移部位越多，其表達越高，盡管CEA在Ⅰ～Ⅲ期各期之間表達無明顯差異，而在Ⅳb患者中表達明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ和Ⅳa患者，提示高水平CEA可能是預測遠處轉移的一個指標。

CYFRA21-1是細胞角蛋白片段，主要分布在支氣管樹、肺泡等上皮細胞胞質，在肺良性疾病患者中含量很低。SCC-Ag是用單克隆技術從腫瘤相關抗原TA4提純出的一個糖蛋白片段，病程早期陽性率較低，陽性率隨病情的發(fā)展而上升[9]。CYFRA21-1和SCC-Ag是近十幾年廣泛研究的一種腫瘤標志物，被認為在NSCLC，尤其是鱗癌的診斷中有高靈敏度和特異性，但對腺癌和其他類型的肺癌診斷價值尚存在爭議[5,10]。本研究表明，CYFRA21-1和SCC-Ag在鱗癌中表達高于腺癌，與既往研究一致。血清CYFRA21-1水平與肺癌的發(fā)生發(fā)展、分化、轉移及臨床分期和預后有關，并隨T（腫瘤大?。┖蚇（轉移淋巴結）水平的遞進而增高，表明CYFRA21-l在一定程度上能指導和監(jiān)測肺癌的治療，提示患者的療效和預后[11]。本研究表明，CYFRA21-1在N2和N3患者中表達水平明顯高于N0和N1，而在T分期、有無遠處轉移以及轉移部位多少、TNM分期中無明顯差異，與既往研究有所差異，可能與選擇的病例差異有關。然而在病理類型分層分析中，對于鱗癌患者，CYFRA21-1表達與N分期、有無遠處轉移以及TNM分期有關；SCC-Ag在Ⅳb患者中表達明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳa患者，表明CYFRA21-1和SCC-Ag在鱗癌患者表達水平高，提示分期偏晚，預后差。有研究表明，預測肺腺癌復發(fā)，CYFRA21-1和SCC-Ag價值不如CEA[12]。本研究在腺癌患者的分層分析中，CEA與有無遠處轉移、轉移部位多少以及TNM分期等多種因素相關，而CYFRA21-1僅與N分期相關，SCC-Ag僅與轉移部位多少相關，與既往研究一致。

表3 5種腫瘤標志物和臨床病例特點之間的關系

NSCLC: non small cell lung cancer; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen 199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen 125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen 21-1; squamous carcinoma. Compared with adenocarcinoma,*＜0.05,**＜0.01

表4 5種腫瘤標志物和T，N，M以及TNM分期的關系

CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen21-1; T periodization: tumor size; N periodization: lymphatic metastasis; M: distal metastatic tumor or non- distal metastatic tumor. Compared with N0+N1,*＜0.05,**＜0.01; compared with NO distal metastatic tumor,#＜0.05; compared mutually,△＜0.05,△△＜0.01; compared with Ⅳb,▲＜0.05

表5 5種腫瘤標志物在腺癌患者中與T,N,M以及TNM分期的關系

CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen21-1 ; T periodization: tumor size; N periodization: lymphatic metastasis; M: distal metastatic tumor or non- distal metastatic tumor. Compared with N0+N1,*＜0.05; compared with NO distal metastatic tumor,#＜0.05; compared mutually,△＜0.05,△△＜0.01; compared with Ⅳb,▲＜0.05

表6 5種腫瘤標志物在鱗癌患者中與T,N,M以及TNM分期的關系

CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen 199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen 125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen21-1; T periodization: tumor size; N periodization: lymphatic metastasis; M: distal metastatic tumor or non-distal metastatic tumor. Compared with N0+N1,*＜0.05; compared with No distal metastatic tumor,#＜0.05; Compared with Ⅳb,△＜0.05

CA199主要用于消化道惡性腫瘤的診斷，其后逐漸發(fā)現其也存在于肺癌等組織中，其抗原具有廣譜性，故臨床用于多種腫瘤的檢測。本研究表明，CA199在腺癌中的水平明顯高于鱗癌，與既往研究一致[13]。Pujol等[11]認為CA199是一種獨立的肺癌預后判斷指標，可用于肺癌治療后的復發(fā)評價。本研究表明，CA199表達水平與腫瘤大?。═）、淋巴結轉移情況（N）、有無遠處轉移（M）及TNM分期無關，與既往研究不符，考慮可能與選擇病例差異有關，需要大樣本的臨床研究加以證實。

CAl25是用卵巢漿液性囊腺癌細胞系ovca433免疫BALBc純種小鼠經與骨髓瘤細胞系雜交得到的單克隆抗體，該抗體所識別的抗原為CAl25對于卵巢及生殖系統(tǒng)腫瘤有重要的診斷價值。研究發(fā)現肺癌患者血清CAl25有較高的陽性率[14]。本研究表明，CA125在腺癌中的表達水平高于鱗癌，與既往研究一致[13]。CAl25可作為肺癌患者的獨立預后指標，而不受腫瘤大小、分期、年齡的影響[14]，CA125持續(xù)升高表明肺癌的預后差。而國內王軍等[15]研究表明肺癌患者血清中CAl25與臨床分期無直線正相關，即提示血清中CAl25的表達水平與肺癌的惡性程度無關。本研究表明CA125在N2和N3患者中表達水平明顯高于N0和N1，而在T分期以及有無遠處轉移以及轉移部位、TNM分期之間表達無明顯差異，提示在本組納入病例中，CA125可能提示淋巴結轉移。

綜上所述，CEA，CA199，SCC-Ag，CA125和CYFRA21-1均可作為NSCLC的標志物，雖不能作為肺癌的特異性指標，但聯(lián)合檢測不僅可為肺癌的診斷及分期提供有意義的實驗室依據，如同時對這5項標志物進行連續(xù)動態(tài)的觀測，對肺癌的病情評估、療效觀察及預后等也均有較高的臨床價值。與單獨指標相比，聯(lián)合檢測多項腫瘤標志物在肺癌有較好的預后價值[7,11]。而未來的研究方向將會受益于多個腫瘤標志物的聯(lián)合檢測。

[1] 衛(wèi)生部新聞辦公室. 第三次全國死因調查主要情況[J]. 中國腫瘤, 2008, 17(5): 344?345.

[2] 廖 泉, 趙玉沛, 楊盈赤, 等. 血清腫瘤標志物在胰腺癌診斷和分期中的意義[J]. 中華消化外科雜志, 2007, 6(4): 255?257.

[3] 何澤來, 王火強, 宋 玉. 腫瘤標志物對肺癌分期和骨轉移診斷的價值[J]. 臨床內科雜志, 2011, 28(3): 171?173.

[4] 劉明軍, 劉自民. 肺癌腫瘤標志物的臨床應用與研究進展[J]. 醫(yī)學綜述, 2011, 17(22): 3409?3411.

[5] 丁湘彧, 張寶秋, 張 潔, 等. 肺癌患者血清中腫瘤標志物檢測的臨床意義[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2011, 5(16): 4646?4650.

[6] Sheng X, Du X, Zhang X,. Clinical value of serum HMGBI levels in early detection of recurrent squamous cell carcinoma of uterine cervix：comparison with serum SCCA，CYFRA2l-1 and CEA levels[J]. Croat Med J, 2009, 50(5): 455?464.

[7] Grunnet M, Sorensen JB. Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer[J]. Lung Cancer, 2012, 76(2): 138?143.

[8] Tomita M, Matsuzaki Y, Edagawa M,. Prognostic significance of preoperative serum carcinoembryonic antigen level in lung adenocarcinoma but not squamous cell carcinoma[J]. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2004, 10(2): 76?80.

[9] Polberg K, Stepulak A, Stryjecka-Zimmer M,. Squamous cell carcinoma antigen levels in patients with different stages of laryngeal cancer[J]. Pol Merkur Lekarski, 2005, 19(111): 375?376.

[10] 程黎明, 鄧玲燕, 李輝軍, 等. 血清腫瘤標志物檢測在肺癌診斷與臨床分期中的應用[J]. 華中科技大學學報(醫(yī)學版), 2010, 39(3): 402?407.

[11] Pujol JL, Molinier O, Ebert W,. CYFRA 21-1 is a prognostic determinant in non-small-cell lung cancer: results of a meta-analysis in 2063 patients[J]. Br J Cancer, 2004, 90(11): 2097?2105.

[12] Kao CH，Hsieh JF，Ho YJ，. Cytokemtin fragment 19 (Cyfra21-1) and carcinoembryonic antigen for early prediction of recurrence of lung adenocarcinorna[J]. Lung Cancer, 1999, 177(5): 333?337.

[13] 孫麗丹, 胡曉慧. 聯(lián)合檢測血清CA125、CA199、CEA、NSE在肺癌中的診斷價值的探討[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學, 2006, 29(2): 23?24.

[14] Ozsahin SL, Turgut B, Nur N,. Validity of the CA125 level in the differential diagnosis of pulmonary tuberculosis[J]. Jpn J Infect Dis, 2008, 61(1): 68?69.

[15] 王 軍, 徐曉慧, 劉云萍, 等. 肺癌血清中CEA、CA125、CA199的水平及臨床意義[J]. 醫(yī)學理論與實踐, 2008, 21(3): 259?260.

（編輯: 周宇紅）

Clinical significance of serum tumor markers in elderly patients with non-small cell lung cancer

SUN Hong-Mei1*, CHEN Wen-Zhang1, YAN Li-Xiang1, CHANG Zhong-Fei1, BAO Yun-Hua2

(1Department of Oncology, Beijing Shijianshan Hospital, Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University, Beijing 100043, China;2Center of Oncology, Chinese PLA 307th Hospital, Beijing 100071, China)

To investigate the relationship of serum levels of carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 199 (CA199), squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag), carbohydrate antigen 125 (CA125) and cytokeratin fragment antigen 21-1 (CYFRA21-1) with different pathological types and stages of non-small cell lung cancer(NSCLC) in elderly patients.A total of 90 patients with age over 65 years and pathologically identified NSCLC hospitalized in our department from August 2009 to December 2012 were subjected in this study. Electrochemiluminescence method was applied to detect the expression of above-mentioned 5 serum tumor markers in these patients.The expression levels of the five serum tumor markers were significantly higher in the cohort than in healthy volunteers (＜0.05). But no significant difference was found in the levels between different genders, or among those of different age groups (＞0.05). The levels of CEA, CA199, and CA125 were significantly higher in patients with adenocarcinoma than those of squamous cell cancer (＜0.05), but levels of SCC-Ag and CYFRA21-1 were significantly higher in patients with squamous cell cancer than in those of adenocarcinoma. (＜0.05). The expression of CYFRA21-1 and CA125 was significantly higher in the patients at N2 and N3 stages than those at N0 and N1 stages (＜0.05). Furthermore, serum level of CEA was obviously higher in the patients with distant metastasis than those without (＝0.041). The serum levels of CEA and SCC-Ag were increased along with more metastases the patients had (＜0.05). And the expression of CEA was remarkably higher in those at the stage of Ⅳb than at the stage of Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳa (＝0.046).Serum tumor markers, CEA, CA199 and CA125 are valuable in the diagnosis of late-stage adenocarcinoma of the lung, and SCC-Ag and CYFRA21-1 are more valuable for the diagnosis of squamous cell carcinoma. There is no correlation of the five tumor markers with gender and age. Serum level of CEA is positively correlated to clinical stages of lung cancer. Namely, high level predicts an advanced stage, but low level contributes little to staging. High levels of CEA and SCC-Ag may indicate multiple metastatic sites.

elderly; tumor marker; carcinoma, non-small cell lung; adenocarcinoma; neoplasms, squamous cells

R592; R734.2

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00154

2013?02?25;

2013?05?06

孫紅梅, Tel: 010-88689439, E-mail: shm7479@163.com