田笑笑，杜 浩，鄭玉峰，周 清，張 瑜，白艷麗

非甾體抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林、萘普生、布洛芬等因具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗凝等作用，已廣泛應(yīng)用于各種風(fēng)濕性疾病、疼痛及軟組織疾病的治療以及心腦血管疾病的預(yù)防。隨著NSAIDs在臨床中的大量使用，其相關(guān)不良反應(yīng)尤其是胃黏膜損傷的發(fā)生率逐年上升[1]。NSAIDs相關(guān)性胃黏膜損傷的表現(xiàn)可從無自覺癥狀、消化不良、黏膜糜爛潰瘍直至出血或穿孔，臨床常用的胃黏膜保護(hù)劑有H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、前列腺素衍生物以及近年來研發(fā)的作用于多靶點(diǎn)的細(xì)胞保護(hù)性藥物，如瑞巴派特等。埃索美拉唑作為全世界第一個(gè)S-異構(gòu)體的PPI，因其獨(dú)特的代謝途徑、高效持久的抑酸效果、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)[2]，在NSAIDs導(dǎo)致的胃黏膜損傷領(lǐng)域受到普遍公認(rèn)，其與不同作用機(jī)制黏膜保護(hù)劑聯(lián)合使用的療效也正受到越來越多的關(guān)注。

表1　各組患者一般資料比較

注：*為F值

本研究選擇長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs的患者作為研究對(duì)象，對(duì)照觀察法莫替丁、埃索美拉唑、瑞巴派特及后兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用在預(yù)防NSAIDs引起胃黏膜損傷中的療效差異，從而指導(dǎo)臨床選擇合理藥物進(jìn)行治療。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2010年10月—2012年8月在本院消化內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科及心血管內(nèi)科就診的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)18歲以上的成年人；(2)已經(jīng)服用NSAIDs 2周以上，由于原發(fā)疾病需要繼續(xù)接受NSAIDs治療，本研究入選的NSAIDs包括阿司匹林、氯諾昔康、雙氯芬酸3種常用藥物，均按常規(guī)劑量服用；(3)既往無幽門螺桿菌(H.pylori)感染史，或曾經(jīng)感染已行正規(guī)H.pylori根除治療。排除其他原因引起的胃黏膜損傷，且既往2周內(nèi)未曾服用過胃黏膜保護(hù)藥物者和心肝腎功能異常者。結(jié)果共入選138例患者，其中男74例，女64例；年齡25～78歲，平均(54.7±20.2)歲。將入選患者根據(jù)用藥不同分為對(duì)照組23例、法莫替丁組26例、埃索美拉唑組28例、瑞巴派特組27例、埃索美拉唑+瑞巴派特組(埃+瑞組)34例，各組患者在年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2方法對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用NSAIDs治療原發(fā)性疾病；其余各組在應(yīng)用NSAIDs治療的基礎(chǔ)上，法莫替丁組加用法莫替丁(商品名：高舒達(dá)，山之內(nèi)制藥公司產(chǎn)品)20 mg，2次/d；埃索美拉唑組加用埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康公司產(chǎn)品)20 mg，1次/d；瑞巴派特組加用瑞巴派特(商品名：膜固思達(dá)，浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn))100 mg，3次/d；埃+瑞組加用埃索美拉唑+瑞巴派特〔(20 mg，1次/d)+(100 mg，3次/d)〕，每組療程均為4周。4周后要求患者全部行胃鏡檢查，并對(duì)各組患者胃黏膜損傷發(fā)生情況，包括臨床表現(xiàn)及損傷程度進(jìn)行評(píng)估并比較。

1.3胃黏膜損傷的臨床表現(xiàn)(1)消化不良癥狀：腹脹、胃灼熱、惡心、反酸、上腹部疼痛、噯氣等；(2)上消化道出血、穿孔及幽門梗阻：以便隱血試驗(yàn)陽性或嘔吐物隱血試驗(yàn)陽性者，確認(rèn)為上消化道出血；(3)NSAIDs相關(guān)性潰瘍[3]：多為無痛性潰瘍，可能與NSAIDs本身具有鎮(zhèn)痛作用有關(guān)，內(nèi)鏡下NSAIDs相關(guān)性潰瘍的表現(xiàn)與傳統(tǒng)的消化性潰瘍不同，NSAIDs相關(guān)性潰瘍多分布在胃底、胃竇和近幽門部，表現(xiàn)為形態(tài)多樣、大小不等的多發(fā)性潰瘍，其共同特點(diǎn)為淺表性潰瘍。

1.4胃黏膜損傷程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參考改良Lanza標(biāo)準(zhǔn)：0分：無糜爛；1分：≤2個(gè)糜爛，局限于1個(gè)區(qū)域(胃底、胃體或胃竇)；2分：3～5個(gè)糜爛，局限于1個(gè)區(qū)域(同上)；3分：2個(gè)區(qū)域糜爛(每個(gè)區(qū)域的病灶數(shù)≤6個(gè)，整個(gè)胃內(nèi)病灶數(shù)≤10個(gè))；4分：糜爛見于3個(gè)區(qū)域或整個(gè)胃內(nèi)病灶數(shù)>10個(gè)。

2　結(jié)果

2.1各組入選者中法莫替丁組失訪1例，瑞巴派特組失訪1例，埃+瑞組失訪2例。

2.2胃黏膜損傷臨床表現(xiàn)5組患者胃黏膜損傷臨床表現(xiàn)的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.703,P<0.05)。其中法莫替丁組、埃索美拉唑組、瑞巴派特組及埃+瑞組患者胃黏膜損傷臨床表現(xiàn)的發(fā)生率均較對(duì)照組低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；法莫替丁組、埃索美拉唑組及瑞巴派特組患者胃黏膜損傷臨床表現(xiàn)的發(fā)生率均較埃+瑞組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3胃黏膜損傷程度評(píng)估5組患者胃黏膜損傷程度評(píng)估異常的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.184,P<0.05)。其中法莫替丁組、埃索美拉唑組、瑞巴派特組及埃+瑞組患者的胃黏膜損傷程度評(píng)估異常的發(fā)生率均較對(duì)照組低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；法莫替丁組、埃索美拉唑組及瑞巴派特組患者的胃黏膜損傷程度評(píng)估異常的發(fā)生率均較埃+瑞組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2各組患者胃黏膜損傷臨床表現(xiàn)的發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table2Comparison of incidence of the gastric mucosal lesion in each group

組別例數(shù)發(fā)生率對(duì)照組2312(52)　　法莫替丁組256(24)?△埃索美拉唑組286(21)?△瑞巴派特組266(23)?△埃+瑞組322(6)?　

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與埃+瑞組比較，△P<0.05

表3各組患者胃黏膜損傷程度評(píng)估的比較

Table3Comparison of degree evaluation of the gastric mucosal lesion in each group

組別例數(shù)1分2分3分4分發(fā)生率〔n(%)〕對(duì)照組23532111(48)　　法莫替丁組252210　5(20)?△　埃索美拉唑組282100　3(11)?△　瑞巴派特組262100　3(12)?△　埃+瑞組321000　1(3)?　　

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與埃+瑞組比較，△P<0.05

3　討論

自從Roth于1986年首次提出NSAIDs相關(guān)性胃病的概念，與此有關(guān)的胃黏膜損傷機(jī)制及藥物預(yù)防相關(guān)研究就不斷增加，但隨著NSAIDs在心血管、風(fēng)濕關(guān)節(jié)病領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛(統(tǒng)計(jì)表明全球每天有3 500萬人在使用NSAIDs)，NSAIDs導(dǎo)致的胃黏膜損傷發(fā)生率逐年提高。其發(fā)生的影響因素包括患者年齡、藥物種類、劑量與用藥時(shí)間、H.pylori感染以及高胃酸狀態(tài)等多個(gè)方面，另外認(rèn)為其發(fā)生的危險(xiǎn)性還與吸煙及服用糖皮質(zhì)激素有關(guān)[4]。加拿大一項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)期服用阿司匹林的高危患者的調(diào)查表明[5]，預(yù)防性使用黏膜保護(hù)劑的患者僅占35%，在我國(guó)這一比例甚至更低，所以對(duì)臨床醫(yī)師普及處方用NSAIDs的注意事項(xiàng)[6]及選擇行之有效的預(yù)防性藥物具有非常重要的意義。

NSAIDs導(dǎo)致胃黏膜損傷的機(jī)制主要包括：細(xì)胞毒作用直接損傷、抑制環(huán)氧合酶、產(chǎn)生自由基、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方面，其中，胃酸在NSAIDs導(dǎo)致胃黏膜損傷中扮演了重要角色，因此使用抑酸療法控制胃內(nèi)酸度和保護(hù)/修復(fù)黏膜屏障是治療這類疾病的重點(diǎn)。防治藥物中臨床最常用的是PPI，包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑及埃索美拉唑等，埃索美拉唑作為新一代PPI正越發(fā)引起重視。與其他PPI一樣，埃索美拉唑?yàn)槲副诩?xì)胞質(zhì)子泵H+-K+-ATP酶的特異性抑制劑，在分泌胃酸的壁細(xì)胞或近酶區(qū)被轉(zhuǎn)化為次磺酰胺的活化形式，然后與壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶亞單位半胱氨酸殘基上的硫基結(jié)合，使酶被氧化失活，使壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔，從而發(fā)揮抑制胃酸的作用。與其他PPI相比，埃索美拉唑的生物利用度更高，在肝臟內(nèi)的清除效率更低，同樣劑量條件下的血藥濃度曲線下面積(AUC)更高，有更多藥物到達(dá)壁細(xì)胞泌酸小管，具有更強(qiáng)的抑制質(zhì)子泵泌酸作用。內(nèi)源性羥自由基在NSAIDs導(dǎo)致的胃黏膜損傷中起重要作用，實(shí)驗(yàn)表明埃索美拉唑可阻斷胃黏膜損傷時(shí)羥自由基、脂質(zhì)過氧化和蛋白氧化產(chǎn)生，其抗氧化作用在防止損傷過程中起重要作用。Koch等[7]的實(shí)驗(yàn)表明，服用吲哚美辛的大鼠會(huì)出現(xiàn)黑便和體質(zhì)量下降，死亡率達(dá)38%，這組大鼠胃內(nèi)脂質(zhì)過氧化物水平明顯上升，而埃索美拉唑能逆轉(zhuǎn)吲哚美辛誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化物水平增加效應(yīng)，并提高胃內(nèi)抗氧化物水平。黏膜細(xì)胞凋亡幾乎存在于所有類型的胃黏膜損傷中，DNA損傷和斷裂是黏膜細(xì)胞凋亡的征象，而埃索美拉唑可防止應(yīng)激性DNA斷裂以及羥自由基介導(dǎo)的氧化性DNA損傷。埃索美拉唑還有一些如抗炎癥性因子、抗中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等作用，也在防治NSAIDs導(dǎo)致胃黏膜損傷中起重要作用。一項(xiàng)評(píng)價(jià)PPI預(yù)防NSAIDs相關(guān)性潰瘍復(fù)發(fā)的臨床療效及安全性的薈萃分析顯示，服用20 mg/d與40 mg/d的埃索美拉唑，對(duì)預(yù)防NSAIDs相關(guān)性潰瘍復(fù)發(fā)的療效相當(dāng)(分別為4.4%與4.3%)[8]，因此從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，每日服用20 mg埃索美拉唑即可有效預(yù)防NSAIDs所致的胃黏膜損傷。

瑞巴派特是一種多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)胃黏膜防御機(jī)制的細(xì)胞保護(hù)性藥物，其不僅能作用于表皮生長(zhǎng)因子(EGF)及其受體促進(jìn)其表達(dá)，激活環(huán)氧化酶-2(COX-2)和絲裂原激活蛋白(MAP)激酶信號(hào)途徑增加胃黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)源性前列腺素合成，還能清除激活的氧自由基[9]、抑制細(xì)胞凋亡、加強(qiáng)上皮屏障作用減少炎癥因子產(chǎn)生從而促進(jìn)胃黏膜損傷的愈合，除此之外，瑞巴派特下調(diào)細(xì)胞間黏附分子ICAM-1表達(dá)、抑制線粒體損傷的作用也有助于胃黏膜損傷的修復(fù)，所以瑞巴派特可直接針對(duì)NSAIDs所致胃黏膜損傷的多種機(jī)制發(fā)揮作用。臨床研究亦證實(shí)，瑞巴派特可有效預(yù)防阿司匹林、吲哚美辛等導(dǎo)致的胃黏膜損傷。

NSAIDs相關(guān)性胃黏膜損傷被認(rèn)為是一種酸相關(guān)性疾病，其預(yù)防療效與胃酸被抑制的程度密切相關(guān)，埃索美拉唑能顯著減少基礎(chǔ)和餐后胃酸分泌，提高潰瘍愈合率，在NSAIDs相關(guān)性胃黏膜損傷的預(yù)防和治療中起主要作用，但單一依賴抑酸是不夠的，前列腺素合成減少、細(xì)胞線粒體損傷因素等均可影響胃黏膜損傷修復(fù)的質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑與瑞巴派特聯(lián)合使用治療時(shí)患者腹脹、胃灼熱、反酸的發(fā)生率最低，且該組無一例腹痛及消化道出血發(fā)生，內(nèi)鏡下檢查僅有1例患者在胃竇部有單一的糜爛現(xiàn)象，無潰瘍發(fā)生，無論與對(duì)照組，還是與法莫替丁組、埃索美拉唑組、瑞巴派特組患者相比較，埃+瑞組胃黏膜損傷臨床表現(xiàn)的發(fā)生率及胃黏膜損傷程度評(píng)估異常的發(fā)生率均為最低。因此，單獨(dú)應(yīng)用PPI或黏膜保護(hù)劑遠(yuǎn)不及聯(lián)合用藥好，當(dāng)NSAIDs激活眾多致病因子共同作用并相互促進(jìn)導(dǎo)致胃黏膜損傷時(shí)，聯(lián)合用藥既能阻斷胃酸的直接損傷作用，又能通過增加前列腺素合成、阻斷炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制促炎因子表達(dá)等作用減輕胃黏膜損傷，充分發(fā)揮藥物的互補(bǔ)作用。

綜上，NSAIDs相關(guān)性胃黏膜損傷的發(fā)生是由損傷與防御修復(fù)因素失平衡引發(fā)，臨床對(duì)胃黏膜炎性損害性疾病的防治需要祛除損傷因子，同時(shí)選擇黏膜保護(hù)劑增強(qiáng)防御與修復(fù)。埃索美拉唑與瑞巴派特聯(lián)合使用以不同機(jī)制同時(shí)作用于損傷防御及修復(fù)的各個(gè)過程，能更好地兼顧損傷愈合的質(zhì)量和速度，對(duì)NSAIDs所致胃黏膜損傷具有顯著保護(hù)作用，二者聯(lián)合使用具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

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