李震南，柳志紅，顧晴，倪新海，程顯聲，何建國，熊長明

·臨床研究·

紅細(xì)胞分布寬度與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病情和預(yù)后的相關(guān)性分析*

李震南，柳志紅，顧晴，倪新海，程顯聲，何建國，熊長明

目的：探討紅細(xì)胞分布寬度（RDW）與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病情和預(yù)后的相關(guān)性。

紅細(xì)胞分布寬度；特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；預(yù)后

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:111.)

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是一種病因不十分清楚的以肺血管阻力進(jìn)行性增高為特點(diǎn)的疾病，預(yù)后很差[1,2]。早期識(shí)別能反映病情和預(yù)后的標(biāo)記物有重要價(jià)值。目前臨床上尚缺乏早期提示肺動(dòng)脈高壓病情和預(yù)后的敏感標(biāo)記物。N 末端 B 型利鈉肽原（NT-ProBNP）和大內(nèi)皮素 -1作為肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)記物近年來被用于判斷患者的病情和預(yù)后，然而其敏感度和（或）特異度不夠理想。最近國外研究表明，紅細(xì)胞分布寬度（Red Cell Distribution Width，RDW）即測(cè)得紅細(xì)胞體積大小的變異系數(shù)，是肺動(dòng)脈高壓患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并可用于判斷患者的預(yù)后，但國內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究。RDW 與 NT-ProBNP、大內(nèi)皮素 -1相比反映病情和預(yù)后的價(jià)值如何也值得進(jìn)一步探討。本文分析了76例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的基線資料及隨訪結(jié)果，旨在探討 RDW 作為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓標(biāo)記物的價(jià)值。

1 資料與方法

一般資料：入選 2007-05 至 2010-11 我院經(jīng)過臨床全面篩查除外其他明確原因（血栓栓塞、肺疾病、左心疾病等）引發(fā)的肺動(dòng)脈高壓，最后經(jīng)右心導(dǎo)管檢查診斷為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的住院患者共76例，女49 例，男 27 例，平均年齡（29.7±9.7）歲。按世界衛(wèi)生組織（WHO）肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)本組 76 例患者中Ⅱ級(jí)患者 28 例（36.8%），Ⅲ級(jí)患者 45 例（59.2%），Ⅳ級(jí)患者 3 例（4%）。以 RDW 13.5% 作為界值將患者分為 RDW ≥ 13.5% 組（n=43）與 RDW＜ 13.5% 組（n=33）。該研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者均有右心導(dǎo)管檢查適應(yīng)證并簽署了知情同意書。

方法：肺動(dòng)脈高壓定義為右心導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈平均壓靜息狀態(tài)下≥ 25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺毛細(xì)血管楔壓≤ 15 mmHg，肺血管阻力＞ 3 Wood 單位（240 dyn·s/cm5）；收集患者基線血常規(guī)檢查中 RDW 數(shù)據(jù)，空腹抽取靜脈血送實(shí)驗(yàn)室，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血 NT-ProBNP 、大內(nèi)皮素 -1 水平；超聲心動(dòng)圖檢查記錄右心室舒張末期前后徑和左心室舒張末期前后徑；進(jìn)行WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)判斷以及六分鐘步行距離測(cè)試；右心導(dǎo)管檢查記錄血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（肺動(dòng)脈平均壓、右心房平均壓、肺血管阻力、肺毛細(xì)血管楔壓、心臟指數(shù)）；從患者入選起對(duì)其進(jìn)行電話、門診隨訪，收集隨訪資料，記錄終點(diǎn)事件，隨訪終點(diǎn)為全因死亡，統(tǒng)計(jì)生存時(shí)間，隨訪日期截止為 2012-04，死亡患者為 37 例，39 例生存。

統(tǒng)計(jì)分析：統(tǒng)計(jì)分析采用 SPSS（16.0 版本）統(tǒng)計(jì)分析軟件。臨床數(shù)據(jù)分布均以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差或相應(yīng)例數(shù)表示。用 Spearman 秩相關(guān)分析評(píng)估各指標(biāo)間的相關(guān)性。繪制 ROC曲線，評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)在不同界值下預(yù)測(cè)患者兩年內(nèi)不良事件發(fā)生（死亡）的敏感度和特異度。用 Kaplan-Meier法繪制觀察指標(biāo)不同水平下的生存曲線，并做 log-rank 檢驗(yàn)來比較相應(yīng)的生存曲線。用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)來比較分組間各指標(biāo)的平均水平。做多因素的COX 回歸分析各觀察指標(biāo)提示預(yù)后的價(jià)值。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選的 76 例患者基線數(shù)據(jù)及 RDW、NT-ProBNP、大內(nèi)皮素-1與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果如表1所示。

ROC 曲 線 分 析 RDW 、 NT-ProBNP 、 大 內(nèi) 皮素 -1 預(yù)測(cè)患者兩年內(nèi)不良事件（死亡）發(fā)生的結(jié)果顯示，與 NT-ProBNP 、大內(nèi)皮素 -1 相比，只有 RDW ROC 曲線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.003），曲線下面積 0.766（95% 可 信 區(qū) 間 為 0.614～0.919）（ 圖1）， 以 RDW 13.5% 為界值時(shí)敏感度與特異度之和最大，獲得相對(duì)較好的預(yù)測(cè)患者死亡的敏感度（0.9）和特異度（0.7）。

Kaplan-Meier生 存 曲 線：RDW ＜ 13.5% 組 預(yù) 后明顯好于 RDW ≥ 13.5% 組，log-rank 檢驗(yàn) P＜ 0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（圖2）

RDW ＜ 13.5% 組與 RDW ≥ 13.5% 組間臨床指標(biāo)的比較顯示：RDW ≥ 13.5% 組患者的肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)（2.84±0.53），NT-ProBNP（1790.3±1127.0）fmol/ml， 大內(nèi)皮素 -1（1.14±0.60）fmol/ml。RDW ＜ 13.5% 組的肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)（2.4±0.5），NT-ProBNP（1108.3±764.0）fmol/ml， 大 內(nèi) 皮 素 -1（0.82±0.48）fmol/ml。RDW ＜13.5% 組生存率明顯高于 RDW ≥ 13.5% 組， 兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

表1 76 例患者基線數(shù)據(jù)及 RDW 、 NT-ProBNP 、大內(nèi)皮素 -1 與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

圖1 紅細(xì)胞分布寬度、N 末端 B 型利鈉肽原、大內(nèi)皮素 -1 預(yù)測(cè)患者兩年內(nèi)不良事件（死亡）發(fā)生的ROC 曲線。RDW：紅細(xì)胞分布寬度NT-ProBNP：N 末端 B 型利鈉肽原 ET-1：大內(nèi)皮素 -1

圖2 兩組 Kaplan-Meier生存分析。縮略語注見圖1

將 RDW 作 為 二 分 類 變 量（RDW ≥ 13.5%與 RDW ＜ 13.5%） 納 入 Cox 回 歸 分 析， 考 察RDW ≥ 13.5% 是否是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。單因素 Cox回歸分析各個(gè)臨床指標(biāo)提示預(yù)后的價(jià)值顯示，在 P ＜ 0.05 的水準(zhǔn)上，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為年齡、WHO 肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí) 、六分鐘步行距離、左心室舒張末期前后徑、肺血管阻力、RDW（表2）。將這六項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步納入多因素 Cox 回歸顯示，排除其他因素影響后年齡和 RDW 仍是預(yù)測(cè)生存率的因素，RDW ≥ 13.5% 與 RDW ＜ 13.5% 的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為 3.964，RDW ≥ 13.5% 是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 單因素 Cox 回歸分析

表3 多因素 Cox 回歸分析

3 討論

RDW 是反映紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的參數(shù)，以往常用于貧血疾病的診斷和鑒別診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW與急性心肌梗死、左心衰竭等心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)，是心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此逐漸引起人們的重視[3,4]。在肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)研究中，RDW 與肺動(dòng)脈高壓患者的病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，并可預(yù)測(cè)預(yù)后[5,6]。本研究進(jìn)一步探討我國特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者 RDW水平預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的價(jià)值，并與肺動(dòng)脈高壓其他標(biāo)記物 NT-ProBNP 、大內(nèi)皮素 -1 進(jìn)行比較。

本研究中患者的基線 RDW 水平接近正常值上限 15%，比國外 Rhodes 等[5]報(bào)告的稍低。RDW 與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析中，提示二者與患者的運(yùn)動(dòng)耐量及心功能有一定的相關(guān)性，在反映病情嚴(yán)重程度上均有重要價(jià)值。NT-ProBNP 水平還與患者的肺血管阻力成正相關(guān)，進(jìn)一步體現(xiàn)了其反映肺動(dòng)脈高壓病情程度的價(jià)值。這些研究結(jié)果與國外相似[5,6]，而 Rhodes 等[5]的研究中 RDW 與心臟指數(shù)并無顯著相關(guān)性，研究結(jié)果的差異可能與樣本量大小及樣本來源（國內(nèi)外）有關(guān)。有趣的是，我們的研究發(fā)現(xiàn)三個(gè)指標(biāo)均與右心室舒張末期前后徑成正相關(guān)，與左心室舒張末期前后徑成負(fù)相關(guān)，提示三個(gè)指標(biāo)水平的增高與肺動(dòng)脈高壓患者右心室負(fù)荷加重、右心室擴(kuò)張、左心室相對(duì)縮小的病理變化相關(guān)，在反映肺動(dòng)脈高壓—右心功能上有一定的參考價(jià)值。

在預(yù)測(cè)患者兩年內(nèi)不良事件（死亡）發(fā)生的ROC分析中發(fā)現(xiàn)，只有RDW的ROC曲線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，曲線下面積達(dá) 0.766，以 13.5% 為界值可獲得預(yù)測(cè)患者死亡的相對(duì)較高的敏感度和特異度，提示RDW在預(yù)測(cè)患者不良事件發(fā)生上優(yōu)于 NT-ProBNP 和大內(nèi)皮素 -1，高水平的 RDW 是患者發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)因素。生存分析發(fā)現(xiàn)不同水平的RDW患者預(yù)后也不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，RDW＜13.5% 組預(yù)后明顯好于 RDW ≥ 13.5% 組，表明患者基線 RDW 水平用于判斷遠(yuǎn)期預(yù)后有重要參考價(jià)值。分組研究發(fā)現(xiàn)，RDW ≥ 13.5% 組的患者 WHO 肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、 NT-ProBNP 和大內(nèi)皮素 -1 水平偏高，從另一角度表明RDW水平在反映患者病情和預(yù)后中的重要參考價(jià)值，高水平的RDW提示病情較重，預(yù)后較差。單因素的 COX 回歸分析中，RDW、NT-ProBNP和大內(nèi)皮素 -1三個(gè)指標(biāo)中只有RDW 是患者死亡的危險(xiǎn)因素，多因素COX回歸分析排除其他影響因素后，RDW ≥ 13.5% 仍是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與ROC分析的結(jié)果相一致，進(jìn)一步說明了RDW提示患者預(yù)后的價(jià)值。

RDW水平偏高常見于紅細(xì)胞生成不足（鐵缺乏等）及溶血，在缺鐵性貧血的患者中RDW水平明顯升高。近年來研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)鐵狀態(tài)在肺血管緊張度的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[7]，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和家族性肺動(dòng)脈高壓患者普遍存在明顯的鐵缺乏[8]，鐵狀態(tài)與患者的運(yùn)動(dòng)耐量、癥狀及預(yù)后相關(guān)，補(bǔ)鐵治療也成為肺動(dòng)脈高壓潛在的治療靶點(diǎn)[7]。因此，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者RDW水平偏高可能與鐵缺乏、紅細(xì)胞生成異常有關(guān)。此外，在心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患者RDW水平偏高與慢性炎癥、無功能紅細(xì)胞生成、腎功能障礙、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)狀態(tài)等因素有關(guān)[9]。因此，RDW 水平變化可能從整體上反映了與患者病情和預(yù)后密切相關(guān)的因素，從而在提示心肺血管疾病的病情和遠(yuǎn)期預(yù)后中發(fā)揮重要作用，但RDW在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中的意義以及如何影響其病情發(fā)展及預(yù)后，值得進(jìn)一步探討。

綜上所述，RDW 作為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的生物學(xué)標(biāo)記物有一定的參考價(jià)值。

[1]程顯聲 .特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷 .中國循環(huán)雜志，2006,21：478-480.

[2]曾偉杰，孫云娟，盧獻(xiàn)靈，等 . 5 型磷酸二酯酶抑制劑改善特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后 .中國循環(huán)雜志，2011,26：117-120.

[3]Vaya A, Hernández JL, Zorio E, et al. Association between red blood cell distribution width and the risk of future cardiovascular events. Clin Hemorheol Microcirc, 2012，50: 221-225.

[4]Bonaque JC, Pascual-Figal DA, Manzano-Fernández S, et al. Red blood cell distribution width adds prognostic value for outpatients with chronic heart failure. Rev Esp Cardiol, 2012，65:606-612.

[5]Rhodes CJ, Wharton J, Howard LS, et al. Red cell distribution width outperforms other potential circulating biomarkers in predicting survival in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Heart, 2011，97: 1054-1060.

[6]Hampole CV, Mehrotra AK, Thenappan T, et al. Usefulness of red cell distribution width as a prognostic marker in pulmonary hypertension. Am J Cardiol, 2009，104: 868-872.

[7]Rhodes CJ, Wharton J, Howard L, et al. Iron deficiency in pulmonary arterial hypertension: a potential therapeutic target. Eur Respir J, 2011，38:1453-1460.

[8]Ruiter G, Lankhorst S, Boonstra A, et al. Iron deficiency is common in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2011，37:1386-1391.

[9]F rhécz Z, Gombos T, Borgulya G, et al. Red cell distribution width in heart failure: prediction of clinical events and relationship with markers of ineffective erythropoiesis, inflammation, renal function, and nutritional state. Am Heart J, 2009，158: 659-666.

Correlation Study Between Red Cell Distribution Width With the Condition and Prognosis in Patients of Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

LI Zhen-nan, LIU Zhi-hong, GU Qing, NI Xin-hai, CHENG Xian-sheng, HE Jian-guo, XIONG Chang-ming.
State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing （100037）, China

Objective: To explore the relationship between circulating red cell distribution width (RDW) with the condition and prognosis in patients of idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH).Methods: A total of 76 consecutive IPAH patients with confirmed diagnosis of right heart catheterization were enrolled in our work. Taking the cut-off value of RDW=13.5%, the patients were divided into 2 groups as RDW ≥ 13.5% group, n=43 and RDW＜13.5% group, n=33. The baseline condition was recorded and compared between 2 groups and the follow-up outcome was studied with ROC curves and Cox regression survival analysis.Results: The correlation analysis indicated that RDW level positively related to WHO functional class (WHO-FC), (r = 0.40, P＜0.001), right ventricular end diastolic diameter (r=0.29, P=0.013), NT-ProBNP (r=0.36, P=0.002), endothelin-1 (r=0.31, P= 0.012); and negatively related to 6 minutes walking distance (r=-0.3, P=0.029), left ventricular end diastolic diameter (r=-0.3, P=0.01), and cardiac index (r =-0.27, P=0.019). ROC curve presented that compared with NT-ProBNP and endothelin-1, RDW was the effective predictor for 2 year all-cause mortality in IPAH patients, P=0.003, the area under the curve was 0.766. Based on cut-off value of 13.5%, the sensitivity for RDW prediction in IPAH mortality was 88.9%, in specificity was 66.7%. Survival analysis showed that RDW＜13.5% group had better prognosis than RDW ≥ 13.5% group, P＜0.001. RDW ≥ 13.5% group had higher levels of WHO-FC, NT-ProBNP and endothelin-1 than that in RDW＜13.5% group, P＜0.05. Multi-Cox regression analysis suggested that RDW ≥ 13.5% is an independent risk factor for death in IPAH patients.Conclusion: RDW level related to clinical condition and prognosis in IPAH patients. Higher level of RDW indicated worse condition with poor prognosis, it was an independent risk factor for adverse events.

Red cell distribution width; Idiopathic pulmonary arterial hypertension; Prognosis

2012-05-10）

（編輯：王寶茹）

Co-Corresponding Authors: XIONG Chang-ming and HE Jian-guo, Email: xiongcm2000@yahoo.com.cn and hejianguofw@gmail.com

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國家“十一五 ”科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目（2006BA101A07）；首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金項(xiàng)目（2009-1003）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 國家心血管病中心 心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

李震南 碩士研究生 主要從事肺動(dòng)脈高壓研究 Email：lizhennan0827@163.com共同通訊作者：熊長明 Email：xiongcm2000@yahoo.com.cn 何建國 Email：hejianguofw@gmail.com

R54

A

1000-3614（2013）02-0111-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.02.010

方法：連 續(xù)入選經(jīng)右心 導(dǎo) 管 確診為特發(fā)性肺 動(dòng) 脈 高壓的患者 76 例。以 RDW 13.5% 作 為界值將患者 分 為RDW ≥ 13.5% 組（n=43）與 RDW＜ 13.5% 組（n=33）。對(duì)基線資料進(jìn)行相關(guān)性分析及分組探討，對(duì)隨訪結(jié)果繪制 ROC曲線并作生存分析及 COX 回歸。

結(jié)果：相關(guān)分析結(jié)果顯示，RDW 與 WHO 肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、右心室舒張末期前后徑、N 末端B 型利鈉肽原（NT-ProBNP）、大內(nèi)皮素 1 呈正相關(guān)（r=0.40, P＜0.001；r=0.29， P=0.013； r=0.36， P=0.002； r=0.31，P=0.012），與六分鐘步行距離、左心室舒張末期前后徑、心指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.3， P=0.029； r=-0.3，P= 0.01； r=-0.27， P=0.019）。與NT-ProBNP 、大內(nèi)皮素 -1 相比，只有 RDW 預(yù)測(cè)患者兩年內(nèi)不良事件（死亡 ）發(fā)生的 ROC 曲線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），曲線下 面 積 0.766， 以 RDW 13.5% 作 為界值 預(yù) 測(cè)患者 死亡的 敏 感度為 0.9， 特異 度 為 0.7。Kaplan-Meier 生存曲 線：RDW＜13.5% 組預(yù)后明顯好于 RDW ≥ 13.5% 組，log-rank 檢驗(yàn) P＜ 0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RDW ≥ 13.5% 組患者的肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、 NT-ProBNP 和大內(nèi)皮素 -1 水平較 RDW＜13.5% 組偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素COX 回歸顯示，排除其他因素影響后，RDW ≥ 13.5% 仍是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié)論：RDW 與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的病情和預(yù)后相關(guān)。高水平的 RDW 提示病情較重，預(yù)后較差，也是發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。