趙婷婷，李純鋼

(天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司,天津　300270)

頭孢克肟(cefixime)為口服高效第三代頭孢菌素,對革蘭陽性菌和陰性菌均有廣譜抗菌作用,適用于由鏈球菌屬、肺炎球菌、淋球菌、黏膜炎布蘭漢球菌、大腸桿菌、克雷伯菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、流感桿菌等的菌株引起的感染[1]。臨床上主要用于支氣管炎、支氣管擴(kuò)張(感染時(shí))、慢性呼吸器官疾病的繼發(fā)感染; 腎盂腎炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎;膽囊炎、膽管炎; 猩紅熱;中耳炎、副鼻竇炎等疾病的治療[2]。

頭孢克肟顆粒劑已收載于日本抗生素物質(zhì)醫(yī)藥品基準(zhǔn)(1998)。文獻(xiàn)報(bào)道[3],頭孢克肟顆粒劑為混懸性液體,吸收較快,最大血藥濃度和生物利用度均高于頭孢克肟膠囊和片劑;并且顆粒可制成口味良好的制劑,更適合兒童及特殊患者的服用,方便臨床用藥。

1　材料與儀器

頭孢克肟(浙江普洛德邦)；甘露醇(河北華旭藥業(yè)有限公司)；蔗糖(湖南爾康制藥有限公司)；交聯(lián)聚維酮(ISP Technologies, INC)；低取代羥丙纖維素(湖州展望藥業(yè)有限公司)；聚維酮(ISP Technologies, INC)；十二烷基硫酸鈉(上海青析化工科技有限公司)；頭孢克肟顆粒參比制劑(廣州白云山制藥總廠)。

搖擺式顆粒機(jī)(江陰宏達(dá)機(jī)械制造有限公司)；Shimadzu 15C高效液相色譜儀(日本島津)；ZRS-8G溶出儀(天大天發(fā)科技有限公司)；UV-2450紫外分光光度儀(日本島津)；AB265-S電子天平(梅特勒)。

2　方法與結(jié)果

2.1工藝流程圖 原輔料→粉碎→過100目篩→等量遞加法混合→制軟材→24目篩制粒→(50±5) ℃干燥→18目整?！|(zhì)檢→包裝。

2.2處方篩選

2.2.1溶出度測定根據(jù)市售制劑的劑量，將頭孢克肟顆粒劑設(shè)計(jì)為50 mg，由于頭孢克肟屬于水難溶性藥物，故以藥物的溶出度為主要指標(biāo)對處方進(jìn)行篩選和優(yōu)化，以期得到較理性的顆粒劑。取本品，照溶出度測定法(《中國藥典》2010版二部 附錄Ⅹ C第二法)，以磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)(取磷酸二氫鉀6.8 g，加適量水溶解，用1 mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.2，用水稀釋至1000 ml)900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作。經(jīng)30 min時(shí)，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含頭孢克肟10 mg的溶液，照紫外-可見分光光度法(《中國藥典》2010版二部 附錄Ⅳ A)，在288 nm波長處測定吸光度；另精密稱取頭孢克肟對照品適量，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含10 mg的溶液(必要時(shí)先用少量甲醇溶解，甲醇量不得超過對照品溶液總體積的0.1%)，同法測定。計(jì)算每包的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

2.2.2填充劑的選擇由于頭孢克肟屬于水難溶性藥物，故選擇水溶性好的填充劑。分別以蔗糖、甘露醇為填充劑，進(jìn)行溶出度比較。見表1。照溶出度測定法進(jìn)行測定。處方1和2制得的頭孢克肟顆粒溶出度分別為97.1%和97.7%。從溶出度試驗(yàn)結(jié)果得知，以蔗糖、甘露醇為填充劑溶出度無明顯差異，考慮到生產(chǎn)成本，選擇蔗糖為填充劑。

2.2.3崩解劑的選擇照溶出度測定法進(jìn)行測定。處方3、4、5制得的頭孢克肟顆粒溶出度分別為93.6%、90.7%和97.1% 。從溶出度試驗(yàn)結(jié)果得知，以交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素組合為崩解劑溶出度明顯增大，故選擇交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲纖維素組合為崩解劑。見表2。

表1　填充劑的選擇

注：“-”為不添加

表2　崩解劑的選擇

注：“-”為不添加

2.2.4黏合劑的選擇選用三種黏合劑配制方法如下：①10%聚維酮(PVP)水溶液：分別稱取200 mg檸檬黃，40 mg胭脂紅，10 g聚維酮，加水至100 g。②2.5%十二烷基硫酸鈉(SDS)+6%淀粉漿：分別稱取50 mg檸檬黃，10 mg胭脂紅，2.5 g SDS，6 g淀粉，加水至100 g。③0.8% SDS+6%淀粉漿：分別稱取50 mg檸檬黃，10 mg胭脂紅，0.8 g SDS，6 g淀粉，加水至100 g。照溶出度測定法進(jìn)行測定。處方5、6、7制得的頭孢克肟顆粒溶出度分別為97.1%和100.7%、99.3% 。從溶出度試驗(yàn)結(jié)果得知，以10%聚維酮水溶液、2.5% SDS+6%淀粉漿、0.8% SDS+6%淀粉漿分別為黏合劑，溶出度均符合要求?？紤]到十二烷基硫酸鈉的用量要求，我們選擇10%聚維酮水溶液或0.8% SDS+6%淀粉漿為黏合劑。見表3。

2.3溶出度對比研究在多種pH溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定是先進(jìn)國家藥物審評機(jī)構(gòu)評價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段。該試驗(yàn)可用于評估不同來源地同一制劑內(nèi)在質(zhì)量差異[4]。另外，為了保證用藥的有效性和安全性，本實(shí)驗(yàn)采用廣州白云山頭孢克肟顆粒為參比制劑進(jìn)行全溶出的對比研究。在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)選擇以下四種溶出介質(zhì)：① pH 7.2磷酸鹽緩沖液；②pH 6.8磷酸鹽緩沖液；③pH 1.2溶液(NaCl+鹽酸)；④水。照溶出度測定法，經(jīng)5、10、15、20、30和45 min時(shí)分別取樣，測定。結(jié)果見圖1-圖4。

表3　黏合劑的選擇

注：“-”為不添加

系列1—10%PVP為黏合劑

系列1—自制顆粒　系列2—參比制劑

系列1—自制顆?！∠盗?—參比制劑

系列1—自制顆?！∠盗?—參比制劑

由圖1可知，以10%PVP為黏合劑制備的頭孢克肟顆粒在5、 10 min與參比制劑相比溶出較慢，相似因子f2為47.96， 結(jié)論為不相似。以0.8% SDS+6%淀粉漿為黏合劑制備的頭孢克肟顆粒與參比制劑全溶出曲線相似因子f2為65.72，結(jié)論為相似。故選擇0.8% SDS+6%淀粉漿為黏合劑，下同。

由圖2可知，在pH 6.8 磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)中，自制頭孢克肟顆粒與參比制劑全溶出曲線相似因子f2為51.42，結(jié)論為相似。

由圖3可知，在pH 1.2溶出介質(zhì)中，自制頭孢克肟顆粒與參比制劑全溶出曲線相似因子f2為50.93，結(jié)論為相似。

由圖4可知，在水溶出介質(zhì)中，自制頭孢克肟顆粒與參比制劑全溶出曲線相似因子f2為51.26，結(jié)論為相似。

2.4質(zhì)量檢測按照處方量稱取頭孢克肟、蔗糖、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮，以0.8% SDS+6%淀粉漿為黏合劑,采用等量遞加法混合均勻，置于高速攪拌制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，50 ℃干燥，整粒，檢驗(yàn)合格后，分裝，既得成品。制得三批成品，批號分別為121101、121102、121103。

2.4.1粒度按照《中國藥典》2010版二部附錄Ⅸ E

粒度和粒度分布測定法(第二法 雙篩分法)檢查，不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不超過供試量的15%，試驗(yàn)三批樣品結(jié)果均符合規(guī)定。

2.4.2水分按照《中國藥典》2010版二部附錄Ⅷ M 水分測定法測定。試驗(yàn)三批樣品測定結(jié)果表明水分不超過2.0%。

2．4.3裝量差異按《中國藥典》2010版二部附錄制劑通則 Ⅰ N測定，裝量差異限度應(yīng)為平均裝量的±10%。試驗(yàn)三批樣品結(jié)果均符合規(guī)定。

2．4.4含量按照《中國藥典》2010版二部頭孢克肟顆粒含量項(xiàng)下測定，試驗(yàn)三批樣品結(jié)果為98.2%、99.1%和98.6%，均符合規(guī)定。

2.4.5有關(guān)物質(zhì)按照《中國藥典》2010版二部頭孢克肟顆粒有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下測定，三批樣品結(jié)果均符合規(guī)定。

3　討論

本試驗(yàn)制備的頭孢克肟顆粒劑, 直接將原輔料采用高速攪拌制粒工藝技術(shù), 適用于工業(yè)化生產(chǎn)。以溶出度為指標(biāo)進(jìn)行了處方篩選， 所制樣品在pH 7.2磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、pH 1.2溶液、水四種介質(zhì)中的全溶出曲線與參比制劑全溶出曲線相似因子f2均大于50，說明自制頭孢克肟顆粒樣品具有良好的內(nèi)在質(zhì)量。并制備三批樣品按照《中國藥典》2010版二部進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)。

1王磊，白樹華，曾環(huán)想，等. 頭孢克肟顆粒的研究[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2005,2(22)：55

2陶金成,王志堅(jiān).世福素的藥理和臨床評價(jià)[J].中國藥理學(xué)通報(bào),1994,10(4):259

3何潔英,黃民,趙香蘭. 6種頭孢克肟制劑的人體藥動學(xué)特征及比較[J].中國新藥雜志,1996,5(2):89

4張啟明，謝沐風(fēng)，寧保明，等. 采用多條溶出曲線評價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(12)：946