蔣鑫 荊志成

肺動(dòng)脈高壓2013:分類與治療的新趨勢

蔣鑫 荊志成

2013年2月，在法國尼斯召開了第五屆世界肺高血壓論壇。在這次大會上，肺動(dòng)脈高壓（PAH）的臨床分類和治療有諸多變化，現(xiàn)介紹如下。

1 臨床分類的新變化

肺高血壓（PH）分類仍沿用5分類法（表1），主要變化趨勢體現(xiàn)在以下4個(gè)方面：（1）第一大類PAH中的遺傳性PAH，除過去報(bào)道較多的BMPR2、ALK1、ENG突變外，增加了近年發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)新的與PAH發(fā)病相關(guān)的突變，如SMAD9、CAV1、KCNK3突變。（2）考慮到新生兒持續(xù)性PAH（PPHN）發(fā)病人群，治療策略（吸入一氧化氮）和臨床轉(zhuǎn)歸（部分治療后可完全好轉(zhuǎn)）與第一大類中其他亞類疾病有明顯差異，但PPHN仍主要單純累及肺動(dòng)脈，故將肺靜脈閉塞病和（或）肺毛細(xì)血管瘤樣病導(dǎo)致的PAH單列，以與其他類型相區(qū)別。（3）將慢性溶血性貧血相關(guān)PAH從第一大類移至第五大類，主要原因是近年的臨床流行病學(xué)研究和病理學(xué)研究顯示，慢性溶血性貧血所致PAH與第一大類PAH有3個(gè)顯著差異：①慢性溶血性貧血相關(guān)PAH患者中約50%患者肺毛細(xì)血管楔壓增高，提示此類患者不僅存在肺動(dòng)脈病變，可能同時(shí)合并肺靜脈受累；②慢性溶血性貧血相關(guān)PAH患者病理改變中尚未發(fā)現(xiàn)其他第一大類PAH患者可能存在的小肺動(dòng)脈叢樣病變；③現(xiàn)有PAH靶向治療藥物并未存在慢性溶血性貧血相關(guān)PAH患者中觀察到類似第一人類PAH患者的臨床獲益[1-3]。（4）在各類PH分類中強(qiáng)調(diào)了先天性疾病所致PH的情況，如在第二類中除既往存在的由于左心收縮、舒張功能障礙或心臟瓣膜病所致的肺靜脈壓力增高外，還單獨(dú)列出先天性或獲得性左心流入道或流出道梗阻所致PH，這個(gè)分類涵蓋了過去分類尚未涉及到的存在肺靜脈高壓的先天性心臟病患者以及部分醫(yī)源性肺靜脈高壓患者（如肺靜脈異位引流術(shù)后、心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后等）。此外在第三大類中，最新分類納入了先天性肺發(fā)育性疾病，包括先天性膈疝、支氣管肺發(fā)育不良等常合并肺動(dòng)脈壓力增高的疾?。v屆PH論壇推薦的PH分類見附錄）。

表1 第五屆世界肺高血壓論壇推薦的肺高血壓分類

新的PH臨床分類嚴(yán)謹(jǐn)?shù)伢w現(xiàn)了目前關(guān)于特發(fā)性及各種先天性或獲得性因素所致PH的認(rèn)識水平。隨著PH基礎(chǔ)與臨床研究的不斷涌現(xiàn)，分類仍將不斷進(jìn)行調(diào)整。在對PH患者進(jìn)行診斷時(shí)，除考慮血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)外，也要根據(jù)分類進(jìn)行病因診斷，這樣才能更好地制定臨床治療策略。

2 PAH治療新進(jìn)展

目前PAH仍是一種無法根治的惡性疾病，現(xiàn)有的治療手段無法從根本上逆轉(zhuǎn)PAH，只能相對延緩病情惡化。目前確認(rèn)的PAH三大治療途徑是：內(nèi)皮素途徑[內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦，安立生坦）]、前列環(huán)素途徑[前列環(huán)素及其類似物（依前列醇，伊洛前列素，曲前列素）]、一氧化氮途徑[吸入一氧化氮和5型磷酸二酯酶抑制劑（西地那非，他達(dá)拉非，伐地那非）]。目前，有多種新型藥物嘗試于PAH的治療[4]，但在2013年后有望取得突破的藥物主要有5類。

2.1 組織型內(nèi)皮素受體拮抗劑（macitentan） macilentan是新型內(nèi)皮素受體拮抗劑，2008—2009年在全球40個(gè)國家151個(gè)中心入選746例PAH患者，按1∶1∶1分組，隨機(jī)接受macitentan 3mg、1次/d或macitentan 10mg、1次/d或安慰劑治療，臨床觀察終點(diǎn)為發(fā)生指定數(shù)量臨床惡化事件所需時(shí)間。經(jīng)3年半隨訪，安慰劑組發(fā)生指定數(shù)量臨床惡化事件需要85.3周，而服用macitentan 3mg則需要99.5周，服用macitentan 10mg則需要103.9周。與安慰劑相比，服用macitentan 3mg者發(fā)生臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，而服用macitentan l0mg者則能顯著降低45%。該研究首次采用臨床惡化事件而非傳統(tǒng)6min步行距離（6MWD）或肺血管阻力為首要觀察終點(diǎn)，表明目前對PAH的治療需求提高，從單純改善臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)到延緩病情惡化，延長患者生存時(shí)間。

2.2 鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑（riociguat） 能激活鳥苷酸環(huán)化酶，并最終通過一氧化氮途徑來發(fā)揮治療PAH的作用。2010年公布的多中心、非對照的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，入選的42例慢性血栓栓塞性肺高血壓（CTEPH）患者和33例紐約心功能分級（NYHA）Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者中，96%的患者均能耐受riociguat 1.0～2.5mg、3次/d的治療。治療12周后，CTEPH患者6MWD增加55m，NYHAⅡ級、Ⅲ級PAH患者6MWD增加55m和57m，所有患者肺血管阻力顯著降低215 dyn·s·cm-5[5]。

近期完成的PATENT-1研究是評價(jià)riociguat治療癥狀性PAH患者療效與安全性的國際多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，入選的443例患者按1∶1隨機(jī)接受riociguat（初始劑量1mg、3次/d，根據(jù)患者血壓和不良反應(yīng)耐受情況可調(diào)整至0.5～2.5mg、3次/d）或安慰劑治療，首要觀察終點(diǎn)為12周后6MWD情況。初步研究結(jié)果顯示，與安慰劑比，第12周riociguat治療的患者6MWD增加35.8m，肺血管阻力和N端B型腦鈉鈦前體（NT-proBNP）水平顯著下降，心功能改善，臨床惡化事件明顯減少，生活質(zhì)量評分也得到明顯改善。完成PATENT-1研究且未發(fā)生無法耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)患者隨后進(jìn)入評價(jià)riociguat長期療效與安全性的PATENT-2延伸研究中，中期結(jié)果顯示，在入選PATFNT-1研究的443例PAH患者中有396例進(jìn)入PATFNT-2研究，與基線相比，221例隨訪時(shí)間達(dá)到1年以上的患者6MWD平均增加（48±72）m，心功能也得到顯著改善（治療前NYHA I/Ⅱ級患者所占比例為43%，治療1年后升至68%）。

CHEST-1臨床研究是評價(jià)口服riociguat治療無法手術(shù)或術(shù)后殘余肺動(dòng)脈壓力增高的CTEPH患者療效與安全性的國際多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，riociguat治療16周能顯著改善CTEPH患者的6MWD（增加46m），同時(shí)降低患者的肺血管阻力和NT-proBNP水平，改善心功能狀態(tài)，但長期療效尚待進(jìn)一步隨訪確認(rèn)。

基于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)結(jié)果，macitentan和rioclgual均被最新治療指南列為NYHAⅡ/Ⅲ級PAH患者的一線治療用藥。

2.3 生長因子抑制劑（imatinib） 以imatinib為代表的生長因子抑制劑是一種全新的PAH治療途徑。研究顯示，PAH在臨床預(yù)后、平滑肌細(xì)胞單克隆樣增殖及存在凋亡抵抗等方面與惡性腫瘤患者有相似性。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)，此類藥物治療PAH的療效確切，2008年公布的隨機(jī)雙盲，安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究顯示，在已接受穩(wěn)定PAH靶向治療（5型磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑或前列環(huán)素類似物或上述藥物聯(lián)合治療）的患者中加用imatinib（起始劑量200mg，1次/d，如可耐受可增至400mg，1次/d）或安慰劑治療24周后，imatinib治療的患者肺血管阻力顯著降低（300±347）dyn·s·cm-5，而安慰劑組則僅降低（87±269）dyn·s·cm-5[6]。2013年公布的國際多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的IMPRES研究則評價(jià)已接受至少2種PAH靶向治療的患者再聯(lián)合口服imatinib（200mg或400mg，1次/d）的療效與安全性。結(jié)果顯示，在入選的202例患者中，41%的患者在入選前已接受3種PAH靶向治療（5型磷酸二酯酶抑制劑+內(nèi)皮素受體拮抗劑+前列環(huán)素類似物），在加用imatinib治療24周后，患者6MWD顯著增加32m，肺血管阻力則大幅下降379 dyn·s·cm-5，但心功能、達(dá)到臨床惡化時(shí)間、病死率在imatinib與安慰劑間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。此外，使用imatinib治療的患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較高，有33%的患者因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)退出研究，還有8例患者發(fā)生難以解釋的硬膜下血腫?；趯matinib安全性方面的擔(dān)憂及改善預(yù)后的不確定性，此類藥物尚未被最新指南推薦。

2.4 口服前列環(huán)素類藥物 前列環(huán)素及其類似物是臨床治療PAH，尤其是重癥PAH患者的一線用藥。但由于半衰期短、用藥不便、并發(fā)癥較多等問題大大限制了其臨床應(yīng)用。近幾年，前列環(huán)素口服制劑的研發(fā)取得突破，2012年公布的FREEDOM-C研究是一個(gè)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照臨床的研究，旨在評價(jià)內(nèi)皮素受體拮抗劑和（或）5型磷酸二酯酶抑制劑治療穩(wěn)定的患者加用口服曲前列素的療效，首要觀察終點(diǎn)是治療16周后的6MWD的情況。結(jié)果顯示，與安慰劑組比，口服曲前列素組患者6MWD僅增加llm，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。2013年公布的FREEDOM-M研究則是評價(jià)口服曲前列素單藥治療PAH療效與安全性的國際多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的臨床研究。結(jié)果顯示，既往無PAH靶向治療的患者口服曲前列素治療12周能顯著提高6MWD，但無法顯著改善臨床癥狀及減少臨床惡化事件的發(fā)生[9]。此外，上述2項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服曲前列素不良反應(yīng)發(fā)生率偏高，在FREEDOM-C和FREEDOM-M研究中頭痛（86%，69%）、惡心（64%，39%）、腹瀉（61%，37%）是最常見的不良反應(yīng)，而FREEDOM-C研究中不良反應(yīng)發(fā)生比例更高，說明聯(lián)合其他PAH靶向治療藥物會增加發(fā)生上述不良反應(yīng)的可能。GRIPHON研究也是一項(xiàng)評價(jià)口服前列環(huán)素治療PAH的國際多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，目前正在進(jìn)行中，結(jié)果令人期待。

2.5 Rho激酶受體拈抗劑（fasudil） Rho激酶系統(tǒng)的過度激活是多種心血管疾病的發(fā)病或進(jìn)展因素之一，其中也包攔PAH。Rho激酶受體拮抗劑能通過拮抗Rho激酶系統(tǒng)從而起到緩解血管痙攣的作用。近年來，Rho激酶受體拮抗劑已成為PAH治療的熱點(diǎn)之一[11]。盡管越來越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和急性血流動(dòng)力學(xué)研究顯示了其治療PAH的有效性，但仍需大樣本、多中心、臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其長期療效。此外，新型Rho激酶受體拮抗劑制劑，如吸入制劑或口服制劑也在研發(fā)中，有望為PAH治療提供一個(gè)全新的治療選擇。

綜上所述，PH的基礎(chǔ)與臨床研究不斷取得突破與進(jìn)展。以第五屆世界PH論壇為契機(jī)，推廣最新的PH診治理念與技術(shù)，建立地區(qū)PH診療中心，培養(yǎng)肺血管疾病?？圃\療人才，開展PH基礎(chǔ)與臨床研究，從而提高我國PH的整體研究與診治水平。

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（本文編輯：歐陽卿）

附錄：

表2 第一屆世界肺高血壓論壇推薦的肺高血壓分類

表3 第二屆世界肺高血壓論壇推薦的肺高血壓分類

表4 第三屆世界肺高血壓論壇推薦的肺高血壓分類

表5 第四屆世界肺高血壓論壇推薦的肺高血壓分類

（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2013年8月第52卷第8期第640-643頁）

2012-09-17）

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