張曉利，王　立，鄭文潔，張奉春

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，北京 100032)

ChinJAllergyClinImmunol， 2013， 7(2)：182-187

貝赫切特綜合征(Behcet syndrome，BS；又稱白塞病，BD)是一種可累及皮膚黏膜、關節(jié)、眼等多器官及中樞神經、心血管、呼吸和胃腸道等多個系統(tǒng)的慢性疾病。強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是血清陰性脊柱關節(jié)病的代表，以骶髂關節(jié)炎為標志，并可累及眼、胃腸道、皮膚及心血管等處。BS和AS發(fā)病均以男性居多，且發(fā)病年齡均以青壯年為主。二者均可造成關節(jié)受累，但AS主要累及中軸關節(jié)，而BS以外周關節(jié)炎多見。AS和BS共存罕見，國外僅有少數個案報道[1-11]，國內尚無相關報道。目前，尚不清楚這兩種疾病的關系，本文通過回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院診治的4例BS合并AS患者的臨床資料，以期提高對BS合并AS特點的認識。

對象和方法

對象

2009年1月至2012年8月北京協(xié)和醫(yī)院收治的4例BS合并AS患者。AS診斷符合1984年修改后紐約標準[12]，BS診斷(分類)采用1990年BS國際研究小組標準[13]。

方法

收集患者年齡和性別情況，以及皮膚黏膜、眼部、外周關節(jié)、中軸關節(jié)臨床表現、影像學資料、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)表型和治療等資料。

結　　果

4例BS合并AS患者的臨床特點

男2例，女2例，確診BS合并AS的年齡為18～55歲；其中3例為首發(fā)皮膚黏膜癥狀(口腔、外陰潰瘍、皮膚結節(jié)紅斑、眼炎等)多年，確診為BS后2～8年再診斷為AS；1例為同時診斷BS合并AS。

4例患者均有口腔、外陰潰瘍及中軸關節(jié)受累(表現為骶髂關節(jié)炎和脊柱受累)，眼葡萄膜炎2例(均為前葡萄膜炎)，伴皮膚結節(jié)紅斑2例，外周關節(jié)炎受累2例(膝、踝關節(jié)炎)。

4例患者HLA-B27陽性者3例，HLA-B51陽性者2例，二者均陽性者1例。3例患者予非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、局部滴眼和(或)口服激素及免疫抑制劑(沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤等)后臨床癥狀緩解；1例因激素治療后反復出現葡萄膜炎、口腔及外陰潰瘍、外周關節(jié)腫痛，且并發(fā)骶髂關節(jié)炎，聯用腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)抑制劑(英夫利昔單抗)，臨床癥狀緩解(表1)。

表1　4例BS合并AS患者的臨床特點和治療

BS：貝赫切特綜合征；AS：強直性脊柱炎；HLA：人類白細胞抗原

典型病例介紹

例1，男，18歲，因反復口腔潰瘍12年，視力下降、關節(jié)腫痛3年，陰囊潰瘍4個月于2012年6月入院?；颊咦?歲起反復發(fā)生口腔潰瘍，平均每半月1次。入院前約3年，無誘因出現右眼視物不清，伴眼瞼疼痛、球結膜充血，在當地醫(yī)院診斷為右眼色素膜炎、前房積膿，給予抗生素及激素局部滴眼，地塞米松5 mg球后注射并加用潑尼松1 mg/(kg·d)口服，視力好轉。隨后在激素減量過程中，患者雙眼再次交替出現視力下降，同時出現反復口腔潰瘍及雙膝、踝、肩關節(jié)交替疼痛伴關節(jié)腫脹，伴發(fā)熱，體溫最高達38℃，激素加量后癥狀好轉。2012年2月出現陰囊潰瘍，伴間斷中下腹隱痛，無惡心、嘔吐、腹瀉，排氣正常，針刺試驗陽性，當地醫(yī)院診斷為BS。予激素治療后癥狀緩解，但時有反復。入院前約4個月，患者陰囊膿腫、破潰伴發(fā)熱，最大潰瘍可達3 cm×3 cm，體溫最高達39℃，當地醫(yī)院對癥處理后陰囊破潰好轉，但仍有間斷發(fā)熱，反復視力下降、腹痛，雙膝、踝交替腫脹，偶有足跟痛。入院前約3個月，患者出現腰骶痛，雙髖區(qū)不適，有夜間腰骶痛，晨僵約1 h，為進一步診治入北京協(xié)和醫(yī)院。

入院后體格檢查：右側結膜充血。雙踝腫脹、壓痛陽性，左側跟腱附著點處腫脹、壓痛陽性，右膝關節(jié)腫脹，涼髕征(cool patella sign)消失，浮臏試驗及雙側4字試驗陽性。腰椎活動度(Schober試驗)10 cm，胸廓活動度5 cm，腰椎活動無明顯下降。實驗室檢驗：血尿常規(guī)及肝腎功能基本正常，血細胞沉降率41 mm/1 h，C反應蛋白155.88 mg/L，類風濕因子陰性，HLA-B27及HLA-B51陽性。骶髂關節(jié)磁共振檢查：左側骶髂關節(jié)面下可見片狀骨髓水腫。骶髂關節(jié)CT檢查：左髂骨關節(jié)面不規(guī)整，可見骨質破壞。Bath AS功能指數(Bath AS functional index，BASFI)8.5，Bath AS疾病活動指數(Bath AS disease activity index，BASDAI)10.6。初步診斷為BS合并AS，病情活動。給予英夫利昔單抗3 mg/kg，0、2、6周靜脈滴注，口服潑尼松30 mg/d 并逐漸減量。2個月后復查血細胞沉降率、C反應蛋白降至正常，眼炎、關節(jié)炎緩解，門診隨訪英夫利昔單抗規(guī)律治療，潑尼松10 mg/d維持治療。

討　　論

以“Behcet syndrome”及“ankylosing spondylitis”為關鍵詞檢索PubMed；以“白塞綜合征”及“強直性脊柱炎”為關鍵詞檢索萬方數據庫，未見國內相關報道。共收集國外文獻11篇[1-11]，BS合并AS患者14例。男10例(71.4%)，女4例(28.6%)，平均年齡為35.8歲(27～45歲)。所有患者均有皮膚黏膜受累及中軸關節(jié)受累，表現為骶髂關節(jié)炎和脊柱關節(jié)炎，10例(71.4%)同時伴外周關節(jié)炎，8例(57.1%)有眼部病變，9例(64.2%)針刺試驗陽性。11例(78.6%)HLA-B27陽性，7例(50.0%)HLA-B51陽性，HLA-B27和HLA-B51同時陽性者4例。治療主要包括NSAIDs、口服或局部滴眼激素、秋水仙堿、柳氮磺胺吡啶和環(huán)磷酰胺。1例患者接受NSAIDs和柳氮磺胺吡啶治療后仍反復出現口腔及外陰潰瘍、脊柱疼痛、晨僵，且活動受限，換用阿達木后好轉(表2)。

BS患者關節(jié)受累并不少見，文獻報道BS患者關節(jié)痛或關節(jié)炎的發(fā)生率達30%～55%，多表現為單一關節(jié)或非對稱性寡關節(jié)炎，少數可累及中軸關節(jié)。伊朗大規(guī)模隊列研究顯示，6500例BS病例中37.4%有關節(jié)受累，其中關節(jié)痛17.2%，單關節(jié)炎7.6%，寡關節(jié)炎16.8%，2.0%合并中軸關節(jié)受累(多見于20～40歲的BS患者)[14]。但來自中國、土耳其、韓國等的大樣本臨床研究均鮮有合并脊柱關節(jié)病的報道[15-17]。所以，部分學者認為BS與AS共存罕見，無明顯關聯性。迄今為止，文獻報道的BS合并AS病例僅14例。綜合筆者和文獻報道的18例BS合并AS病例，結果提示男性患者居多，男女比例為2∶1，平均年齡為36.1歲(18～55歲)。所有18例患者均有中軸關節(jié)受累，表現為骶髂關節(jié)炎和脊柱關節(jié)炎，66.7%(12/18)同時伴外周關節(jié)炎。其中HLA-B27陽性者10例，HLA-B51陽性者5例，兩種均呈陽性者3例。

BS和AS患者均可出現眼部受累，AS患者葡萄膜炎發(fā)生率為40%，通常累及前葡萄膜，呈良性過程；BS患者葡萄膜炎的發(fā)生率約50%，包括前葡萄膜和后葡萄膜，會導致25%的患者失明[18]。綜合筆者和文獻報道的18例BS合并AS病例，55.6%(10/18)有葡萄膜炎，主要表現為前葡萄膜炎。其中HLA-B27陽性居多(8例)，5例HLA-B51陽性，HLA-B27和HLA-B51均陽性者4例。

約90%的AS患者HLA-B27陽性，60%～80%的BS患者HLA-B51陽性[2]。有學者認為，對于BS合并AS的患者，與HLA-B27的關聯性強于HLA-B51[2,10]。本研究的18例BS合并AS的患者中，以HLA-B27陽性多見，占77.8%(14/18)，50%(9/18)HLA-B51陽性，HLA-B27和HLA-B51均陽性者5例，占27.8%(5/18)。

BS合并AS機制尚不清楚，但二者部分臨床表現有相似的發(fā)病機制。外界病原體侵入可引起急性葡萄膜炎及視網膜炎，網膜受損后產生的自身抗原(S-Ag)中部分氨基酸序列(aa 342-355)與HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相同，成為共同抗原決定簇，這與BS和脊柱關節(jié)病患者出現反復發(fā)作葡萄膜炎相關[19]。另有研究顯示，有關節(jié)受累的BS患者CD3+ T淋巴細胞被活化，分泌干擾素γ(interferon-gamma，IFN-γ)、腫瘤壞死因子α和白介素-12(interleukin-12,IL-12)增加。同時，外周血和滑液中均存在T輔助細胞1(T-helper cell 1,Th1)優(yōu)勢的細胞免疫反應。BS和AS外周關節(jié)炎患者的滑液單核細胞炎性反應和Th1/Th2型細胞因子(IL-2, IL-5, IL-10, IL-8, IL-12, IFN-γ和TNF-α無明顯差異，提示BS和AS相關性關節(jié)炎的發(fā)病機制中有相同或者相似的機制[20]。

TNF-α是很多疾病炎性反應的主要介質。目前國內外專家已共識，TNF-α拮抗劑可有效治療傳統(tǒng)治療無效的難治性活動性AS，尤其是對中軸型脊柱關節(jié)炎和肌腱端病患者[21-22]。BS病情活動時，可以檢測到產生TNF-α的細胞明顯增加，動物模型證明TNF-α在眼炎的發(fā)生中起關鍵作用，病情活動的BS患者外周血和房水中可以檢測到高水平和可溶性TNF-α，提示TNF-α與BS病情活動密切相關[23]。多項研究亦顯示，TNF-α拮抗劑可有效緩解經改善病情抗風濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)治療療效不佳的BS患者的臨床癥狀，包括皮膚黏膜損傷、眼炎、關節(jié)炎、胃腸道及中樞神經系統(tǒng)受累等，且單抗類TNF-α抑制劑在控制眼炎方面較受體類TNF-α抑制劑(依那西普)更具優(yōu)越性[24]。本研究中，文獻報道的14例BS合并AS患者的治療主要包括NSAIDs、口服或局部滴眼激素、秋水仙堿、柳氮磺胺吡啶和環(huán)磷酰胺。土耳其醫(yī)務工作者Yildiz等[10]首次報道了1例應用阿達木治療經柳氮磺胺吡啶治療療效不佳的BS合并AS患者，得到臨床緩解。本研究中筆者報告的4例BS合并AS患者，主要予NSAIDs和免疫抑制劑(沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤)治療皮膚黏膜及關節(jié)癥狀，眼部受累者聯用激素局部滴眼和(或)口服。其中1例在反復局部和全身激素治療下，癥狀反復，療效不佳，應用TNF-α抑制劑(英夫利昔單抗)治療后取得了明顯臨床癥狀緩解。

總之，BS可伴發(fā)AS并有一定特點，需引起臨床醫(yī)生重視。二者關聯性尚不清楚，需要在工作中進一步總結。如患者出現BS中軸關節(jié)受累，應注意是否合并AS，進一步完善相關檢查，并選取兼顧二者的治療方法，以控制炎性反應、改善預后。

表2　文獻報道的BS合并AS臨床特點和治療

NSAIDs：非甾體抗炎藥；CS：糖皮質激素；CTX：環(huán)磷酰胺；SASP：柳氮磺胺吡啶

[1]Olivieri I, Gemignani G, Busoni F, et al. Ankylosing spondylitis with predominant involvement of the cervical spine in a woman with Behcet’s syndrome[J]. Ann Rheum Dis,1988, 47：780-783.

[2]Kallel MH, Bejia I, Fournie′ B, et al. Behcet syndrome with ankylosing spondylitis[J]. Rev Rhum Engl Ed,1995,62：295-299.

[3]Tosun M, Uslu T, Ibrahim Imamoglu H, et al. Coexisting ankylosing spondylitis and Behcet’s disease[J]. Clin Rheumatol, 1996, 15：619-620.

[4]Beiran I, Scharf J, Dori D, et al. A change in ocular involvement in a patient suffering from ankylosing spondylitis and Behcet’s disease[J]. Eur J Ophthalmol,1995,5：192-194.

[5]Borman P, Bodur H, Ak G, et al. The coexistence of Behcet’s disease and ankylosing spondylitis[J]. Rheumatol Int, 2000, 19：195-198.

[6]Chang HK, Cho EH, Kim JU, et al. A case of coexisting Behcet’s disease and ankylosing spondylitis[J]. Korean J Intern Med, 2000, 15：93-95.

[7]Etaouil N, Benyahya E, Bennis R, et al. Ankylosing spondylitis and Behcet’s disease in combination. Two case reports[J]. Joint Bone Spine, 2002, 69：96-98.

[8]Cimen OB, Sahin G, Bicer A, et al. Behcet’s syndrome coexisting with clinically occult ankylosing spondylitis[J]. Z Rheumatol, 2002, 61：440-442.

[9]Kotevoglu N. Coexistence of ankylosing spondylitis and Behcet’s disease. Two cases with atypical presentation and course[J]. Scand J Rheumatol, 2003, 32：184-185.

[10] Yildiz N, Alkan H, Ardic F, et al. Successful treatment with adalimumab in a patient with coexisting Behcet’s disease and ankylosing spondylitis[J]. Rheumatol Int, 2010, 30：1511-1514.

[11] Yoo WH. Coexisting Behcet’s disease and ankylosing spondylitis presented with deep venous thrombosis： a case report and reviewof the literature[J]. Rheumatol Int, 2012, 32：1793-1796.

[12] van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis： a proposal for modification of the New York criteria[J]. Arthritis, 1984, 27：361-368.

[13] The International Study Group for Behcet’s Disease. Evaluation of diagnostic criteria in Behcet’s disease—towards internationally agreed criteria[J]. Br J Rheumatol, 1992, 31：299.

[14] Davatchi F, Shahram F, Chams-Davatchi C, et al. Behcet’s disease in Iran： analysis of 6500 cases[J]. Int J Rheum Dis, 2010,13：367-373.

[15] Zhang ZL, Peng JM, Hou XM, et al. Clinical manifestations of Behcet’s disease in Chinese patients[J]. APLAR J Rheumatol, 2006, 9：244-247.

[16] Tursen U, Gurler A, Boyvat A. Evaluation of clinical findings according to sex in 2313 Turkish patients with Behcet’s disease[J]. Int J Dermatol, 2006, 42：346-351.

[17] Bang D, Lee JH, Lee ES, et al. Epidemiologic and clinical survey of Behcet’s disease in Korea： the first multicenter study[J]. J Korean Med Sci, 2001, 16：615-618.

[18] Hochberg MC, Silman AJ. Rheumatology[M]. 4th edition. Philadelphia： Mosby/Elsevier. 2008：1109-1114, 1561-1565.

[19] Direskeneli H. Behcet’s disease： infectious aetiology, new autoantigens, and HLA-B51[J]. Ann Rheum Dis, 2001, 60 ：996-1002.

[20] Aktas Cetin E, Cosan F, Kucuksezer UC, et al. Behcet’s disease： immunological relevance with arthritis of ankylosing spondylitis[J]. Rheumatol Int, 2013, 33：733-741.

[21] van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP，et al. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70：905-908.

[22] 黃烽. 脊柱關節(jié)病診治新進展[J].中華臨床與變態(tài)反應雜志, 2007,1：137-140.

[23] Smith JR，Hart PH，Coster DJ，et al.Mice deficient in tumor necrosis factor receptors p55 and p75, interleukin-4, or inducible nitric oxide synthase are susceptible to endotoxin-induced uveitis[J].Invest Ophthalmol Vis Sci, 1998, 39：658-661.

[24] Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, et al. Anti-TNF agents for Behcet’s disease： analysis of published data on 369 patients[J]. Semin Arthritis Rheum, 2011, 41：61-70.