唐 媛，周春霞（綜述），姜志安（審校）

（河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內科，河北石家莊050051）

·綜 述·

對比劑急性腎損害的預防研究新進展

唐 媛，周春霞（綜述），姜志安*（審校）

（河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內科，河北石家莊050051）

腎功能不全；造影劑；綜述文獻

隨著放射顯像技術尤其是冠狀動脈介入的廣泛開展，對比劑對腎功能的損害逐漸受到關注。對比劑性急性腎損害（contrast medium-induced acute kidney injury，CI-AKI）是指排除其他腎臟損害因素使用造影劑后3d內發(fā)生的急性腎功能損害。通常以48h內血肌酐比造影前基礎水平上升25％，或是血肌酐上升44.2μmol/L為標準。最近出版的國外雜志，多以使用造影劑后3d內，血肌酐水平以＞44.2μmol/L為診斷標準［1］。經歷急診介入治療的CI-AKI發(fā)生率15％～30％，發(fā)生CI-AKI的患者院內病死率為未發(fā)生CI-AKI的急診經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者的20倍［2］。多數CI-AKI患者的肌酐水平在7～10d可回到基線水平，10％者需要透析治療，不可逆腎衰竭者少見，需要長期維持透析。透析治療則面對著較高的病死率。為了減少這一醫(yī)源性并發(fā)癥的發(fā)生，人們在動物實驗及臨床研究中，總結出相關危險因素，并對預防CI-AKI進行了大量臨床研究。

1 危險因素

不同人群的CI-AKI發(fā)病率在1.3％～70.0％，因而充分認知這種差異的原因，并對即將暴露在造影劑中的患者進行危險分層顯得非常重要。

1.1 原有腎功能不全：腎功能不全是目前公認的CI-AKI最重要的危險因素。腎臟清除率下降、舒血管反應降低對CI-AKI的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。血肌酐不足以反映實際腎功能，尤其對于女性及老年人?？紤]人種差異，我國學者改良了腎病膳食改良試驗（modification of diet in renal diease，MDRD）公式為腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（mL·min－1·1.73m－2）＝186×血肌酐（μmol/L）－1.154×年齡－0.203× 0.742（女性），腎小球濾過率＜60mL·min－1· 1.73m－2是CI-AKI的主要危險因素之一。

1.2 糖尿病與急性高血糖：糖尿病患者的微血管并發(fā)癥引起腎小球濾過率下降，而高血糖水平本身也引起腎小球內高壓導致腎小球細胞的暴露和損傷［3］，這些都可促使CI-AKI發(fā)生。糖尿病在大多數試驗中被認為是CI-AKI的重要危險因素，且糖尿病在腎功能損害的基礎上導致CI-AKI危險倍增。另外，為了探索高血糖水平與CI-AKI發(fā)生率的關系，Stolker等［4］對6358例接受冠狀動脈造影的急性心肌梗死患者術前血糖水平進行了監(jiān)測。結果顯示，對于無糖尿病的患者，術前血糖水平與CI-AKI風險強相關（P＜0.01），但是在糖尿病患者中的相關性并不明顯（P＞0.05）。以后仍需對高血糖水平且未確定糖尿病的非急性心肌梗死患者，評估行PCI的CI-AKI風險。

1.3 造影劑劑型和劑量：早前的資料證實高滲造影劑對腎臟損害大于低滲或等滲造影劑。理論上等滲對比劑的滲透性最小，但是低滲對比劑黏度更低，對血流動力學影響更小。那么，究竟是是等滲（碘克沙醇）還是低滲對比劑（碘克酸或碘海醇）在降低對比劑相關急性腎損害上更有優(yōu)勢呢？Liss等［5］對接受心臟介入的55000位患者進行了跟蹤隨訪。結果發(fā)現，使用碘克沙醇的患者腎衰竭的發(fā)生率顯著升高，其中需要透析的患者比例明顯高于低滲組。雖然另一項包括58957例接受PCI患者的研究也得出了相似的結果，但是經過對危險因素的統(tǒng)計學校正后這種差異并不明顯［6］。為了進一步明確孰優(yōu)孰略，REVALUE研究聯合國內13家研究中心，收集中國大陸多中心大樣本人群，比較低滲和等滲對比劑對腎功能不全的患者，在接受冠狀動脈造影或冠狀動脈介入術后遠期（1年內），因診斷為腎衰竭或需要接受透析治療而再次入院的發(fā)生率，我們期待這一試驗有明確的結果。

目前推薦最大對比劑劑量（maximum radiographic cont rast dose，MRCD）（mL），MRCD＝體質量（kg）×5/血肌酐（μmol/L）。當對比劑使用量超過MRCD時，因CI-AKI而需接受透析治療的患者達2.4％，而小于MRCD時，僅0.2％患者需透析治療。對于GFR＜60mL·min－1·1.73m－2的人造影劑的用量應小于100mL。

1.4 其他：Mehran等［7］從經歷PCI手術的5157例患者中總結了一項危險分層方法，有8項基礎參數，包括低血壓（5分），應用主動脈內球囊反搏（5分），充血性心力衰竭（5分），血肌酐水平＞132.6μmol/L（4分），年齡＞75歲（4分），貧血（3分），糖尿病（3分），造影劑用量（1分/100mL）?？偡帧?分時危險分層為低危組，6～10分中危組，11～15分高危組，總分≥16分時則為極高危。

2 預防方法

2.1 術前規(guī)避風險：完善生化檢查，認真詢問病史，評估腎功能，對檢測出的CI-AKI的高?；颊邫嗪饫?，盡量不選用造影檢查或分次應用。停用腎毒性藥物和影響腎臟排泄功能的藥物，更替已經證實可影響CI-AKI預后的藥物。術前應停用氨基糖苷類，環(huán)孢霉素A、他克莫司等某些免疫抑制劑，以及順鉑等有腎毒性的藥物；避免使用袢利尿劑（如速尿）、非甾體抗炎類藥物等可導致腎臟灌注和腎小球濾過率下降，影響腎臟排泄造影劑。另外，雙胍類藥物抑制線粒體內乳酸向葡萄糖轉化，雖然本身不具有腎毒性，但對于已經發(fā)生CI-AKI的患者，會導致體內乳酸水平明顯升高，引起嚴重的乳酸性酸中毒，增加CI-AKI發(fā)病后的病死率。

2.2 水化：冠狀動脈造影術前禁食水可能引起不同程度的脫水，導致腎血流減少，會加重造影劑滯留。給予術前補液可以彌補血容量不足。目前推薦方法是，手術前3～12h以及手術后6～24h以1.0～1.5mL·kg－1·h－1的速度靜脈內給予等張的晶體液進行充分擴容。建議住院患者在造影前12h和術后6～24h給予等滲晶體液（1.0～1.5ml·kg－1· h－1），對非住院患者，則至少術前3h，術后12h輸液?？诜a液預防CI-AKI的資料有限，且存在患者大量飲水易引起胃腸不適等影響順應性，不易達到靜脈水化的效果。大量飲水對比靜脈補液差異無統(tǒng)計學意義，可以作為靜脈輸液的補充，同時降低輸液費用，當前尚缺乏對飲品類別的探討。

碳酸氫鈉堿化尿液改善腎小管內酸性環(huán)境，改變氧化還原的能力，同時也降低腎小管內造影劑黏度，理論上可以降低對比劑腎病的發(fā)生率，但臨床試驗結果不一。Klima等［8］收集了258例患者，對比了3種預防腎功能不全患者造影劑腎病的方法，24h生理鹽水水化，7h碳酸氫鈉化，術前20min短期碳酸氫鈉化。結果發(fā)現，24h生理鹽水水化優(yōu)于7h碳酸氫鈉化（P＜0.05），短期沖擊碳酸氫鈉不次于7h碳酸氫鈉化（P＞0.05）。因此，冠狀動脈造影術前12h開始液體灌注可以最大獲益，24h生理鹽水水化應該沿用。短期碳酸氫鈉沖擊可以與7h靜脈滴注碳酸氫鈉效果相當，且操作方便，更適用于門診患者。

2.3 預防性血液濾過：一項納入1010例患者的薈萃分析［9］比較了腎替代療法（renal replacement therapy，RRT）及標準治療降低CI-AKI發(fā)病率的差別。結果，RRT組發(fā)病率23.3％，標準治療組21.1％。RRT并沒能降低發(fā)病率（腎透析反而增加了CI-AKI的風險，血液濾過或血液透析濾過并不影響CI-AKI發(fā)生，但是有降低發(fā)生CI-AKI后需要透析的風險的傾向）。然而這些研究均以血肌酐為測量指標，而血肌酐水平本身受血濾的影響，因此可能會高估血濾或血液透析濾過的作用。對于輕度腎功能不全以及可以承受充分水化的患者，不太可能愿意承受這一有創(chuàng)性治療，包含此類患者的臨床觀察似乎意義不大，也并未收到顯著的陽性結果。而針對CI-AKI高?；颊哌M行透析治療的實驗卻有相反的結果。血透只對于殘存腎功能非常低的患者可能有益，這個觀點在最近的Meta分析中也提到過［10］。綜合各實驗結果，對于極高?；颊撸勐阅I臟?。╟hronic kidney disease，CKD）5期、ICU患者］在術前數小時和術后即刻進行血濾是必要的措施。

2.4 他汀類：他汀類藥物減少CI-AKI的發(fā)生，可能與改善腎臟血流動力學、抗氧化、抗炎等相關。且通過下調血管緊張素受體和減少內皮素的合成，增加一氧化氮的合成和生物利用度，舒張腎血管。另外，他汀獨立于調脂之外的抗炎、抗氧化、改善內皮功能等作用，也增加了人們寄予他汀來預防CI-AKI的希望。Khanal等［11］的一項前瞻性多中心隨機試驗，對比了冠狀動脈介入術前應用他汀治療組與不應用他汀對照組的CI-AKI發(fā)生率。研究入選28871例患者，分析顯示與對照組相比，治療組的CI-AKI發(fā)生率較低（4.37％vs 5.93％，P＜0.01），而且治療組需要進行腎透析治療患者也較低（0.32％vs 0.49％，P＜0.05）。多元分析顯示，術前他汀治療與術后CI-AKI降低具有相關性（OR 0.87，95％CI 0.77～0.99，P＜0.05）。Patti等［12］研究發(fā)現他汀類藥物對CI-AKI的預防具有劑量依賴效應。而Toso等［13］的研究并沒有顯示出他汀甚至高劑量他汀對CI-AKI的保護作用，可能是因為試驗對象選取腎功能不全的患者。嚴重的腎功能不全本身加重了CI-AKI的發(fā)生，會掩蓋他汀的保護作用?？傊?，目前各臨床研究結果不一，尚需更多臨床研究探討他汀的劑量、種類、應用時間等。

2.5 腺苷拮抗劑：（氨）茶堿能否降低CI-AKI的發(fā)病率的臨床研究觀察結果不一。早前報道氨茶堿可以預防造影劑引起的腎小球濾過率下降。新近的一項Meta分析［14］納入16個試驗，1412例參與者，對使用和未使用腺苷拮抗劑茶堿的治療效果進行比較，結果顯示茶堿可明顯減少造影劑引起的急性腎損傷（13項試驗，1222例患者；風險比是0.48；95％ CI為0.26～0.89；P＜0.05；I2＝45％），對透析風險和在院病死率沒有明顯效果。茶堿顯著降低CIAKI的發(fā)病率，并且在普通人群造影劑暴露后有輕微改善腎功能的作用。但是這一保護作用在較高的基礎血肌酐水平（肌酐≥132.6mmol/L）患者中卻未體現出來。Malhis等［15］對280例患者按Mehran的危險分層分為低、中、高危組。低危組茶堿降低CIAKI發(fā)病率的作用不明顯（0％vs 1.0％；P＞0.05）在中危和高?；颊咧凶饔蔑@著（0％vs 8.8％，P＜0.05，9.1％vs 42.1％，P＜0.05），但例數有限，今后仍需大規(guī)模樣本觀察研究，以明確茶堿對于不同危險層次患者的CI-AKI發(fā)病率真正效果、長期療效，以及在減少心血管不良反應及最佳劑量之間的探索。

2.6 維生素C：維生素C通過促進還原型谷胱甘肽合成，以清除氧自由基及減少氧化應激。但是短期大量應用維生素C的生物利用度有限，反而影響其發(fā)揮抗氧化、保護腎功能的作用。臨床試驗陽性結果不多，擇期接觸造影劑患者可有計劃增加膳食攝取。

2.7 對乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）：NAC由半胱氨酸合成，最初臨床上用于稀釋黏液。NAC有直接或間接的抗氧化作用，并能擴張血管，因此推斷NAC對RCI-AKI的預防可能起到一定的效果。自2000年被提出用于CI-AKI的預防，之后有大量的臨床觀察證明口服或靜脈應用NAC預防CI-AKI的有效性，也有否定性結果，但因NAC給藥方便、成本低、不良反應少，也時常被用于預防CIAKI，為了探明NAC的臨床應用情況及效果，Gurm等［16］隨機收集9057例非急診PCI患者，其中有1054例（11.6％）應用NAC，較為普遍，且研究期間應用率仍在上升；但在使用傾向性匹配及風險校正模型后，使用NAC和未使用NAC患者相比，CIAKI、需透析腎臟疾病和病死率差異無統(tǒng)計學意義，分別為5.5％和5.5％（P＞0.05）、0.6％和0.6％（P＞0.05），0.6％和0.8％（P＞0.05）。

2.8 曲美他嗪：試驗證實，當缺血性腎損傷時，曲美他嗪具有抗氧化應激作用；當腎血流量減少時，曲美他嗪能增加腎髓質血流，改善缺血性腎損傷。Onbasili等［17］收集了82例血肌酐水平升高的患者，在冠狀動脈造影術前48h常規(guī)生理鹽水水化的基礎上加用曲美他嗪，試驗結果顯示：曲美他嗪聯合水化組CI-AKI的發(fā)生率是2.5％（1/40），單純水化組16.6％（7/42）。Rahman等［18］進行了一項前瞻性的研究也得出相似的結果。

2.9 遠端肢體缺血預適應：Botker等［19］發(fā)現，對于急性ST段抬高型心肌梗死患者，與單純PCI相比，遠程缺血預處理后，能挽救更多有梗死風險的心肌。Er等［20］做了一項研究，探討遠端肢體缺血預適應對經歷冠狀動脈造影的高?；颊叩哪I臟保護作用。干預措施為利用一個標準的上臂血壓袖帶充氣至超過患者的收縮壓50mmHg，維持5min，然后放氣5min。假干預組袖帶充氣到超過患者收縮壓10mmHg，首要終點為發(fā)生CI-AKI發(fā)生，這個試驗得到陽性結果，假干預組有40％發(fā)生對比劑腎病，而試驗組僅有12％。但也有專家提出警示，目前所有最新的研究均是概念驗證，尚沒有做好廣泛采用這些技術的準備。

2.10 利尿劑：利尿劑可能因引起血管收縮加重腎缺血，加劇對比劑的腎毒性。但是應用大量鹽水水化對于心功能不全等患者又有肺水腫的擔憂。Marenzi等［21］發(fā)表的MYTHOS研究，收集170例經PCI的CKD患者。隨機分組，給予呋塞米加相匹配的水化組（furosemide with matched hydration，FMH）或生理鹽水水化（對照組）。FMH組患者在術前90min時輸注250mL生理鹽水，30min注射完，隨后靜脈注射呋塞米0.5mg/kg。監(jiān)測患者的排尿量，當超過300mL/h時即可行PCI，FMH持續(xù)貫穿PCI全程，直至PCI后4h。對照組患者持續(xù)靜脈輸注生理鹽水，從PCI前12h開始，直至術后12h。對于左心室射血分數＜40％的患者，總輸注量減半。主要終點為CI-AKI。結果顯示，FMH組87例患者中有4例（4.6％）發(fā)生CI-AKI，對照組83例患者有15例（18.1％）發(fā)生CI-AKI。FMH組患者的院內并發(fā)癥累計發(fā)病率為8％，而對照組為18％（P＜0.05）。因此，進一步增加排尿量和（或）延長治療時間可能帶來更大獲益，但這可能與患者住院期間心血管預后改善相關。

2.11 血管擴張劑：鈣通道阻滯劑、多巴胺、前列腺素、非諾多泮等可以擴張腎血管改善腎臟血流，但是臨床上預防CI-AKI的研究陽性結果并不多，可能與增加髓質缺氧以及藥物本身不良反應有關，因此尚未用于預防CI-AKI。

3 結 論

造影劑一旦到達腎臟，CI-AKI的病理過程就開始了，對已經發(fā)生的造影劑腎病并沒有特效治療方法，因此在患者造影術前最大限度地改善危險因素，選擇低滲造影劑并盡量減少造影劑用量，充分水化，適當應用他汀類、NAC、維生素C等藥物或血濾。另外，應尋求一種傷害性小的造影技術，如對比劑本身的改良、體內造影劑的回收等。

［1］MAIOLI M，TOSO A，LEONCINI M，et al.Persistent renal damage after contrast-induced acute kidney injury：incidence，evolution，risk factors，and prognosis［J］.Circulation，2012，125（25）：3099－3107.

［2］MARENZI G，ASSANELLI E，CAMPODONICO J，et al.Acute kidney injury in ST-segment elevation acutemyocardialinfarction complicated by cardiogenic shock at admission［J］.Crit Care Med，2010，38（2）：438－444.

［3］張裕，孫鑄興.代謝綜合征與慢性腎臟?。跩］.河北醫(yī)科大學學報，2011，32（12）：1483－1486.

［4］STOLKER JM，MCCULLOUGH PA，RAO S，et al.Pre-procedural glucose levels and the risk for contrast-induced acute kidney injury in patientsundergoing coronary angiography［J］.JAm Coll Cardiol，2010，55（14）：1433－1440.

［5］LISSP，PERSSON PB，HANSELL P，et al.Renal failure in 57925 patients undergoing coronary procedures usingiso-osmolar or low-osmolar contrast media［J］.Kidney Int，2006，70（10）：1811－1817.

［6］GURM HS，DIXON SR，SMITH DE，et al.Renal function-based contrast dosing to define safe limits of radiographic contrastmedia in patients undergoing percutaneous coronary interventions［J］.JAm Coll Cardiol，2011，58（9）：907－914.

［7］MEHRAN R，AYMONG ED，NIKOLSKY E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced neplropathy after percutaneous coronary intervention：development and initial vaidation［J］.JAm Coll Cardiol，2004，44（7）：1393－1399.

［8］KLIMA T，CHRIST A，MARANA I，et al.Sodium chloride vs.sodium bicarbonate for the prevention of contrastmedium-induced nephropathy：a randomized controlled trial［J］.Eur Heart J，2012，33（16）：2071－2079.

［9］CRUZ DN，GOH CY，MARENZI G，et al.Renal replacement therapies for prevention of radiocontrast-induced nephropathy：a systematic review［J］.Am JMed，2012，125（1）：66－78.

［10］SONG K，JIANG S，SHI Y，et al.Renal replacement therapy for prevention of contrast-induced acute kidney injury：a metaanalysis of randomized controlled trials［J］.Am JNephrol，2010，32（5）：497－504.

［11］KHANAL S，ATTALLAH N，SMITH DE，et al.Statin therapy reduces contrastinduced nephropathy：an analysis of contemporary percutaneous interventions［J］.Am JMed，2005，118（8）：843－849.

［12］PATTIG，RICOTTINI E，NUSCA A，et al.Short-term，high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention（from the ARMYDA-CIN［atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty--contrast-induced nephropathy］trial［J］.Am J Cardiol，2011，108（1）：1－7.

［13］TOSO A，MAIOLI M，LEONCI-AKII M，et al.Usefulness of atorvastatin（80 mg）in prevention of contrast-induced nephropathy in patients with chronic renal disease［J］.Am J Cardiol，2010，105（3）：288－292.

［14］DAIB，LIU Y，FU L，et，al.Effectof theophylline on prevention of contrast-induced acute kidney injury：a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Am JKidney Dis，2012，60（3）：360－370.

［15］MALHISM，AL-BITAR S，AL-DEEN ZAIATK，et，al.The role of theophylline in prevention of radio contrast media-induced nephropathy［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl，2010，21（2）：276－283.

［16］GURM HS，SMITH DE，BERWANGER O，et al.Contemporary use and effectiveness of n-acetylcysteine in preventing contrastinduced nephropathy among patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.JACC：Cardiovasc Interv，2012，5（1）：98－104.

［17］ONBASILI AO，YENICERIGLU Y，AGAOGLU P，et al.Trimetazidine in the prevention of contrast-induced nephropathy after coronary procedures［J］.Heart，2007，93（6）：698－702.

［18］RAHMAN MM，HAQUE SS，ROKEYA B，et al.Trimetazidine in the prevention of contrast induced nephropathy after coronary angiogram［J］.Mymensingh Med J，2012，21（2）：292－299.

［19］BOTKER HE，KHARBANDA R，SCHMIDT MR，et al.Remote ischaemic conditioning before hospital admission，as a complement to angioplasty，and effect on myocardial salvage in patientswith acutemyocardial infarction：a randomised trial［J］.Lancet，2010，375（9716）：727－734.

［20］ER F，NIA AM，DOPP H，et al.Ischemic preconditioning for prevention of contrast medium-induced nephropathy：randomized pilot RenPro Trial（Renal Protection Trial）［J］.Circulation，2012，126（3）：296－303.

［21］MARENZI G，FERRARI C，MARANA I，et al.Prevention of contrast nephropathy by furosemide with matched hydration：the MYTHOS（Induced diuresis with matched hydration compared to standard hydration for contrast induced nephropathy prevention）trial［J］.JACC Cardiovasc Interv，2012，5（1）：90－97.

（本文編輯：劉斯靜）

R595.3

A

1007-3205（2013）04-0486-05

2012－12－24；

2013－01－11

唐媛（1985－），女，河北邢臺人，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院醫(yī)學碩士研究生，從事心內科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.04.046