張曼

(沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院循環(huán)科，遼寧 沈陽 110024)

睡眠醫(yī)學(xué)是近年興起的一門邊緣科學(xué)。睡眠中的鼾癥及呼吸暫?？稍斐啥嘞到y(tǒng)器官損害，可能與心腦血管疾病(如高血壓病、冠心病、腦卒中)、呼吸系統(tǒng)疾病(如肺動脈高壓)、內(nèi)分泌疾病(糖尿病)、兒童疾病(發(fā)育遲緩)、及胎兒乏氧等相關(guān)，有人稱它是“黑暗中的殺手”或“無形的殺手”，已經(jīng)引起廣大醫(yī)學(xué)工作者的高度重視。

流行病學(xué)調(diào)查表明，男性鼾癥患病率約25%，女性約15%，隨著年齡的增加而增加，60歲以上者可高達(dá)40%～60%，是一種獨(dú)立的睡眠期常見疾病，對個人、家庭和社會十分有害。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)以間歇低氧為特征，是一種累及心腦血管、呼吸、血液、內(nèi)分泌及泌尿生殖等系統(tǒng)的睡眠呼吸疾病[1]。由于心腦血管疾病的發(fā)病率和致殘率高，對社會造成的負(fù)擔(dān)大，因此針對心腦血管疾病的防控最為重要。本文對間歇低氧與動脈硬化之間的關(guān)系做如下闡述。

1 睡眠呼吸暫停綜合征

睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome,SAS)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，指平均每晚7 h睡眠中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作在30次以上或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI，指平均每小時睡眠中呼吸暫停+低通氣指數(shù))大于5次。其主要臨床表現(xiàn)為打鼾、夜間呼吸不規(guī)律、呼吸暫停、反復(fù)憋醒、晨起頭痛、白天嗜睡和記憶力減退等。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，SAS分為阻塞性(OSA)、中樞性(CSA)及混合型(MSA)，其中OSA占90%以上。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)主要的病理生理變化是在睡眠中，上氣道阻塞，使呼吸時上氣道阻力增加，呼吸淺慢或暫停而引起反復(fù)發(fā)作的低氧血癥、高碳酸血癥，伴胸腔負(fù)壓、血流動力學(xué)改變及神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)釋放失調(diào)。即由于氣道狹窄等形態(tài)異常，睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)上氣道阻塞、呼吸暫停和低氧血癥而引起一系列病理生理改變，故又稱為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome, OSAHS)。

OSAHS可能引起睡眠時嚴(yán)重的間歇性低氧和二氧化碳儲留，血氧飽和度下降≤60%，擾亂了睡眠時正常的自主神經(jīng)功能和血液動力學(xué)調(diào)節(jié)。睡眠呼吸暫?？稍谝归g反復(fù)發(fā)生，引起反射性交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致周圍血管收縮。在睡眠呼吸暫停終末時，血壓可高達(dá)240/130 mmHg，這種血液動力學(xué)改變多出現(xiàn)于嚴(yán)重的低氧血癥、高碳酸血癥和腎上腺素系統(tǒng)激活時段。間歇性低氧和二氧化碳儲留啟動一系列病理生理學(xué)機(jī)制，如交感神經(jīng)興奮性增加、心血管變異性改變(心率變異性降低、血壓變異性增加)、血管活性物質(zhì)釋放增加、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、氧化應(yīng)激加重、內(nèi)皮功能紊亂、胰島素抵抗、血栓形成、胸內(nèi)壓改變等參與冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常、肺動脈高壓、糖尿病等的發(fā)生、發(fā)展。

2.睡眠時間歇低氧與動脈硬化

OSA在成人中患病率高達(dá)2%～4%(2008年美國約1500萬成人患有OSA)。研究顯示大約每5個成人中有1人患OSA，每15人中有1人患中重度OSA。Wisconsin睡眠隊列調(diào)查顯示[1]，與無OSA患者對比，OSA患者肥胖，體重指數(shù)高；且OSA患者8年后AHI繼續(xù)顯著增高。Cleveland家庭研究顯示[1]，體重指數(shù)高者，AHI增加更明顯。心血管疾病中睡眠呼吸障礙的患病率明顯增加，研究指出心血管疾病患者中OSA患病率是無心血管疾病人群的2～3倍，流行病學(xué)調(diào)查指出OSA患者中高血壓、糖尿病和心腦血管疾病患病率高于無OSA患者[2]。超重、向心性肥胖、缺乏鍛煉、高齡是OSA與上述疾病常見的共同危險因素。另外，OSA是獨(dú)立于年齡、性別、肥胖、吸煙、飲酒以外高血壓的危險因素之一；大約50%高血壓和缺血性心腦血管疾病(包括冠心病、卒中)患者合并有OSA，大約50%～60%已確診為OSA的患者合并高血壓[3]。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，可得出結(jié)論：盡早干預(yù)OSA對心腦血管疾病的保護(hù)是當(dāng)務(wù)之急。

最初OSA正式作為一種疾病被診斷時，患者常見于中年男性患者，多有病態(tài)肥胖和嗜睡[4]。肥胖是OSA明確的危險因素(肥胖可使OSA患病率增加4倍)[4]。OSA患者由于肥胖，骨和軟組織結(jié)構(gòu)所致的解剖學(xué)上的咽部氣道狹窄，睡眠時神經(jīng)肌肉的代償活性減小或消失，導(dǎo)致咽部擴(kuò)張肌活性降低，最終導(dǎo)致咽腔狹窄且間斷性完全塌陷，隨后出現(xiàn)呼吸困難和低通氣[4]。缺氧和高碳酸血癥刺激通氣功能，引起覺醒，從而終止呼吸停止。在此過程中，間斷的低氧血癥和(或)高碳酸血癥，睡眠片段化，引起交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、兒茶酚胺水平增加、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，胸內(nèi)壓增高所致的機(jī)械效應(yīng)，微循環(huán)異常，血管內(nèi)皮功能異常等，導(dǎo)致組織器官缺血、缺氧和炎癥反應(yīng)，繼而引起多器官功能損傷[2]。

動脈粥樣硬化(arterial sclerosis,AS)使動脈管壁增厚，失去彈性和管腔縮小，是缺血性心腦血管疾病的最常見發(fā)病原因。其發(fā)病機(jī)制主要是脂質(zhì)浸潤和炎癥學(xué)說。OSA患者睡眠時反復(fù)間歇低氧類似缺血-再灌注損傷[5]，可產(chǎn)生氧化應(yīng)激，調(diào)控產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，形成全身的系統(tǒng)性炎癥。在炎癥介質(zhì)的介導(dǎo)下，單核巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，黏附游走于內(nèi)皮下，巨噬細(xì)胞表達(dá)清道夫受體，其與平滑肌細(xì)胞不斷攝入多量的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)而成為泡沫細(xì)胞，后者堆積形成脂質(zhì)核心。另外其還促使平滑肌細(xì)胞增殖，并遷移至內(nèi)皮下，重塑血管壁，共同參與AS的發(fā)生和發(fā)展，造成管腔的狹窄。

2003年Narkiewicz等[6]提出，睡眠并不是腦活動的簡單抑制，中樞神經(jīng)及神經(jīng)遞質(zhì)參與睡眠活動的轉(zhuǎn)化過程，呼吸暫停后間歇低氧直接影響中樞神經(jīng)傳感器，致兒茶酚胺水平增加，并與OSA平均血氧飽和度降低水平密切相關(guān)。下丘腦分泌激素的神經(jīng)元參與睡眠異常等病理過程的調(diào)節(jié)[7，8]。下丘腦是全身食欲調(diào)節(jié)的中心。下丘腦神經(jīng)元主要合成神經(jīng)肽Y(NPY)、刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(POMC)和促黑色素細(xì)胞激素(α-MSH)，同時由于該部位缺乏血腦屏障，因此成為中樞與外周循環(huán)各食欲因子交換信息的重要通道。晚近研究指出間歇低氧促發(fā)下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌激素異常分泌，通過可的松、兒茶酚胺以及腎素、醛固酮和血管緊張素等的作用，導(dǎo)致睡眠異常，加重OSA癥狀，并且引起一系列氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和代謝異常調(diào)控AS。

3.胃饑餓素與動脈硬化

胃饑餓素(ghrelin)是由28個氨基酸組成的一種生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，其除特異性促進(jìn)生長激素釋放外，還與心腦血管疾病、食欲、肥胖、免疫炎癥反應(yīng)、睡眠異常以及衰老等密切相關(guān)[9]。ghrelin主要由胃分泌，并釋放到血液中，還可直接通過血腦屏障進(jìn)入下丘腦，參與能量平衡的調(diào)節(jié)等作用[10]。另外，下丘腦、外周血管和單核細(xì)胞等自身亦可表達(dá)ghrelin，直接作用于中樞和外周血管[6，8]。ghrelin前體蛋白(preproghrelin，GHRL)在鼠和人胃內(nèi)分泌細(xì)胞及下丘腦中發(fā)現(xiàn)，其除產(chǎn)生ghrelin，還通過不同剪切產(chǎn)生另一種多肽obestatin，它們的受體GHSR和GPR39亦屬于同一家族，研究指出肥胖抑制素與obestatin發(fā)揮完全相反作用[10]，可共同參與機(jī)體能量、動脈炎癥等的調(diào)節(jié)，二者功能的協(xié)調(diào)發(fā)揮對機(jī)體功能的調(diào)節(jié)起重要調(diào)控作用[10]。

ghrelin促進(jìn)攝食的作用是通過中樞食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的，而與其促進(jìn)生長激素釋放無關(guān)[11]。ghrelin的增強(qiáng)食欲、增加體重、促進(jìn)脂肪合成作用主要通過NPY/AGRP系統(tǒng)。刺鼠是一種AGRP過度表達(dá)的肥胖老鼠模型。AGRP是α-MSH黑皮質(zhì)素(MC)家族成員之一，是MC3型受體和MC4型受體的拮抗劑，是構(gòu)成中樞食欲調(diào)節(jié)作用的重要促食欲因子。瘦素(leptin)可以直接抑制下丘腦釋放NPY，研究表明ghrelin可以阻斷l(xiāng)eptin引起食欲降低，在攝食調(diào)節(jié)中g(shù)hrelin和leptin有競爭性作用。

給予小鼠腦室和外周靜脈內(nèi)注射ghrelin，可強(qiáng)烈刺激小鼠食欲，減少能量消耗，減少脂肪利用而引起體重的增加，甚至可增加生長激素缺乏小鼠的食欲[12]。leptin受體缺陷的ob/ob鼠即使給予leptin后，胃ghrelin mRNA水平也較正常對照組低，表明ghrelin對能量平衡具有獨(dú)立的調(diào)節(jié)作用。在已發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)食欲的肽中，ghrelin是最有力的，ghrelin是外周唯一的促進(jìn)食欲的信號，而且經(jīng)靜脈注射有效，因此終止ghrelin的活動可能逆轉(zhuǎn)肥胖狀態(tài)[13]。而obestatin在機(jī)體食欲及體重調(diào)節(jié)中與ghrelin功能完全相反，經(jīng)腦室短期給予正常小鼠外源性obestatin可以明顯抑制其攝食量，且呈時間、劑量依賴關(guān)系。同時其還能明顯延長小鼠的胃排空時間、減少空腸收縮活動，也可抵消ghrelin在這方面的促進(jìn)作用[14]。Guo等[15]發(fā)現(xiàn)ghrelin/obestatin比值升高可以反映機(jī)體促食欲信號的增強(qiáng)，餐前ghrelin比例增高，進(jìn)而導(dǎo)致攝食增加可能是肥胖癥的發(fā)病機(jī)制之一。

食欲增加可導(dǎo)致肥胖，肥胖是引起OSA解剖學(xué)異常的基礎(chǔ)，同時近年來越來越多的資料表明肥胖可致脂質(zhì)利用障礙，機(jī)體脂肪量增加，血脂異常、血糖升高，是心腦血管疾病的高危人群[16]。肝臟是合成脂肪的器官，多種脂肪酸合成和代謝的限速酶，如脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羧化酶等，對脂質(zhì)代謝起重要作用。血脂增加可致AS已被證實(shí)[16]。

ghrelin及其受體在血管和心室表達(dá)已被證實(shí)，在體外ghrelin可以阻止心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[17]。動物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)ghrelin能夠抑制脂多糖刺激引起的腫瘤壞死因子-α、白介素-8及單核細(xì)胞趨化蛋白-1的血漿濃度的增加[18]。研究還發(fā)現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞中可表達(dá)ghrelin和GHSR，ghrelin可通過與GHSR結(jié)合來抑制炎癥細(xì)胞因子白介素-β、白介素-6及腫瘤壞死因子-α蛋白表達(dá)，其可能是一種重要的抑炎因子，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[17]。核因子-кB通路是血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)ghrelin能明顯抑制腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的核因子-кB通路活性的增強(qiáng)。Guo等[15]提出冠心病患者外周血obestatin的絕對和相對水平明顯升高；且其可通過Rho激酶及磷脂酰肌醇激酶3途徑加重離體心臟缺血再灌注損傷；可明顯促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞間粘附因子-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子-1基因表達(dá)，其中部分機(jī)制是通過Rho激酶及PI3K途徑。目前關(guān)于obestatin的研究相對較少，且也有研究認(rèn)為obestatin不是GPR39的配體，外源性obestatin并不影響鼠的體重、進(jìn)食量和GH分泌。尚待進(jìn)一步研究。

經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查研究證實(shí)[1]， OSA常合并肥胖、高血脂、高血壓等代謝綜合征，其可單獨(dú)或與代謝綜合征共同作用于心腦血管，尤其是冠狀動脈和腦血管參與AS的形成和發(fā)展，盡早干預(yù)OSA對AS進(jìn)展的影響對于降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率尤為重要，其機(jī)制可能是OSA引起的間歇低氧應(yīng)激激活下丘腦和外周血管ghrelin和(或)obestatin表達(dá)異常，調(diào)控食欲調(diào)節(jié)中樞和血管炎癥反應(yīng)加速AS的發(fā)生和發(fā)展。

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