趙向府 莊曉明 吳小娟 王佳穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100038)

暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type l diabetes，F(xiàn)T1D)是日本學(xué)者Imagawa等［1］于2000年提出的一種l型糖尿病亞型。該病發(fā)病時(shí)β細(xì)胞迅速破壞、高血糖癥和酮癥酸中毒進(jìn)展十分迅速，多數(shù)伴胰酶增高，而糖尿病相關(guān)自身抗體往往陰性。由于尚未發(fā)現(xiàn)其明確的病因及自身免疫的證據(jù)，根據(jù)ADA及WHO對(duì)糖尿病的分型診斷方案，暫被歸入特發(fā)性1型糖尿病(idiopathic type 1 diabetes，1B)的范疇。此后日本多中心聯(lián)合調(diào)查共總結(jié)161例暴發(fā)性1型糖尿病患者的臨床資料［2］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FT1D的發(fā)病人群以成年人為主(兒童14例，成人147例)，無(wú)明顯的發(fā)病年齡高峰，1～80歲均可見(jiàn)，男女的發(fā)病率相當(dāng)。妊娠婦女似乎是本病的高危人群，妊娠相關(guān)的FT1D發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)經(jīng)典的1A型糖尿病。由于FT1D患者往往無(wú)糖尿病家族史，且既往體健，在出現(xiàn)前驅(qū)感冒樣癥狀或腹部癥狀后迅速出現(xiàn)酮癥酸中毒伴胰酶升高，常被誤診為急性感染或急性胃腸炎，極易誤診、誤治，合并妊娠時(shí)流產(chǎn)率、死胎率極高，故需要引起臨床醫(yī)師的高度重視。本研究報(bào)道2例典型的FT1D病例，并綜合分析我國(guó)已經(jīng)報(bào)道的FT1D的資料，提出中國(guó)人群FT1D的特點(diǎn)，供臨床醫(yī)師參考。

1 病例資料

例1，男性，16歲，2012年5月5日無(wú)誘因出現(xiàn)上腹部脹痛伴低熱，體溫37.6℃，次日下午出現(xiàn)口干、多飲，外院診斷“胃炎”，予對(duì)癥保護(hù)胃黏膜治療無(wú)效，5月7日口干加重，伴精神弱、乏力、惡心、嘔吐，急診查快速血糖“Hi”。尿常規(guī):pH 6.0，Glu(3+)，Ket(3+)，pro(－);動(dòng)脈血?dú)?pH 7.18，BE-17.3 mmol/L;血常規(guī):WBC 15.25×109/L，Neut 88.9%，Hb 146g/L，Plt 232 ×109/L;血液生化:K+5.3 mmol/L，Na+130 mmol/L，Cl－87 mmol/L，GLU 48.6 mmol/L，BUN 8.84 mmol/L，Cr 110 μmol/L;胰淀粉酶:103U/L(0～125)，脂肪酶:287 U/L(114～330);嘔吐物OB(+)。體格檢查:T 37.9℃，BP 120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)35.4kg/m2。體型均勻肥胖，鎖骨上脂肪墊(+)，水牛背(－)，頸部、腋窩黑棘皮征(－)。雙肺聽(tīng)診(－)。心率96次/分，心律齊。腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，腸鳴音正常。予靜脈補(bǔ)液及小劑量胰島素降糖治療后癥狀緩解，3 d后酮癥糾正。完善相關(guān)檢查:糖化血紅蛋白(HbA1c)6.0%;糖化白蛋白(GA)17%，1型糖尿病相關(guān)抗體:ICA、GAD、IAA均陰性;空腹血糖13.9 mmol/L，空腹 C肽 ＜0.05 ng/mL，餐后2 h血糖20.75 mmol/L，餐后2 h C肽＜0.05 ng/mL。8 h尿微量白蛋白排泄率6.1 μg/min。胰腺薄掃:胰腺未見(jiàn)明顯異常。腹部B超:輕度脂肪肝。5月9日開(kāi)始改為胰島素泵控制血糖，予門(mén)冬胰島素(諾和銳)基礎(chǔ)量21.7U/d，早10U、午8U、晚8U餐前泵入，監(jiān)測(cè)血糖空腹6.3～10.0 mmol/L，餐后2 h 6.8～12.0 mmol/L，睡前4.8～5.9 mmol/L。出院前改為11、6、10U門(mén)冬胰島素(諾和銳)早、中、晚餐前皮下注射，甘精胰島素(來(lái)得時(shí))18 U睡前皮下注射，鹽酸二甲雙胍片(格華止)0.5g 3次/天口服，患者空腹血糖7～9 mmol/L，餐后2 h血糖5.9～11.7 mmol/L，睡前血糖7.8～8.5 mmol/L。出院后規(guī)律服藥及皮下注射胰島素，隨訪3個(gè)月及6個(gè)月復(fù)查 HbA1c分別為7.6%和8.1%，復(fù)查空腹 C肽 ＜0.05 ng/mL，復(fù)查ICA、GAD、IAA仍為陰性，近期胰島素劑量為54 U/d(0.53U·kg－1·d－1)。

例2，女性，25歲，孕28周時(shí)50 g葡萄糖負(fù)荷后1 h血糖6.3 mmol/L，2012年5月初(孕30+周)突然出現(xiàn)口干、多飲伴腹脹、惡心、嘔吐，2 d后感胎動(dòng)消失，全身乏力，下腹部脹痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查生化:K+4.9 mmol/L，Na+131 mmol/L，Cl－87 mmol/L，Glu 38.6 mmol/L，BUN 7.41 mmol/L，Cr 108 μmol/L;尿常規(guī):pH 6.0，Glu(3+)，Ket(3+)，pro(+);動(dòng)脈血?dú)?PH 7.21，BE-13.3 mmol/L;彩超提示:宮內(nèi)死胎。經(jīng)補(bǔ)液、降糖、糾酮治療后行引產(chǎn)術(shù)，娩出一死胎，產(chǎn)后開(kāi)始胰島素降糖治療，予門(mén)冬胰島素(諾和銳)8U、8U、8U三餐前、甘精胰島素(來(lái)得時(shí))10 U睡前皮下注射，監(jiān)測(cè)血糖空腹4.1～16.7 mmol/L，餐后5.2～21.8 mmol/L，間斷有夜間或餐前心悸、出汗癥狀，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。2012年6月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院門(mén)診，查體:血壓120/70 mmHg，BMI 20.3 kg/m2，心肺腹(－)。完善血常規(guī)、肝功、腎功、血脂檢測(cè)基本正常，HbA1c 6.7%，GA 22%，ICA、GAD、IAA 均陰性，空腹血糖13.6 mmol/L，空腹C肽0 ng/mL，餐后2 h血糖23.1 mmol/L，餐后2 h C肽0 ng/mL。建議完善動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)后應(yīng)用胰島素泵降糖治療，但患者因費(fèi)用問(wèn)題拒絕動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)及應(yīng)用胰島素泵，行糖尿病教育，囑其調(diào)整飲食，學(xué)習(xí)自我血糖監(jiān)測(cè)，當(dāng)?shù)貎?nèi)分泌門(mén)診隨訪。

2 討論

目前FT1D診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，目前多采用2007年日本FT1D研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:①高血糖癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)發(fā)展為酮癥酸中毒;②首次就診時(shí)血漿血糖 ≥16.0 mmol/L(＞288 mg/dl)并且HbA1c＜8.5%;③起病時(shí)尿C肽＜10 μg/d或空腹血清C肽＜0.3 ng/mL(＜0.10 nmol/L)，靜脈胰升糖素(或進(jìn)餐)負(fù)荷后＜0.5 ng/mL(＜0.17 nmol/L)，以上3條均符合時(shí)即可診斷為FT1D。如果患者②、③點(diǎn)符合但病程超過(guò)1周，也應(yīng)高度懷疑為暴發(fā)性1型糖尿病。其他臨床特征包括:①胰島相關(guān)自身抗體通常為陰性;②起始胰島素治療前疾病可持續(xù)1～2周;③98%患者可出現(xiàn)血胰淀粉酶、胰脂肪酶及彈性蛋白酶1水平不同程度的升高，而胰腺超聲無(wú)明顯異常;④70%患者在疾病起始前可有流感樣癥狀(發(fā)熱、咽痛等)或胃腸道癥狀(上腹痛、惡心、嘔吐等);⑤可以發(fā)生在妊娠期間或分娩后短時(shí)期內(nèi)。對(duì)暴發(fā)性l型糖尿病患者起病1年后的隨訪結(jié)果顯示:所有的患者均依賴胰島素治療，且使用劑量明顯高于1A型糖尿病患者。本研究報(bào)道2例均符合FT1D診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要終身依賴胰島素治療。例1患者與已往報(bào)道［3］的暴發(fā)性1型糖尿病不同之處是本例呈均勻性肥胖，BMI高達(dá)35.4kg/m2，伴輕度脂肪肝，但無(wú)明顯皮膚黑棘皮樣改變。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)［4］報(bào)道的 FT1D患者最大 BMI是34kg/m2，合并皮膚黑棘皮改變，因其肥胖而容易被誤診為太酮癥酸中毒起病的2型糖尿病。例2患者為妊娠中晚期發(fā)病，因未及時(shí)就診導(dǎo)致胎死宮內(nèi)，如果計(jì)劃再次妊娠可能有必要嚴(yán)格控制飲食，并改用胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素控制血糖。

以“暴發(fā)性1型糖尿病”為關(guān)鍵詞在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2000年至2012年的文獻(xiàn)，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)60余篇，F(xiàn)T1D病例報(bào)道82例，包括本研究報(bào)道2例，共84例，其中男性37例，女性47例，發(fā)病年齡在4～70歲之間，以成年人為主，平均年齡(29±11)歲，平均病程(3±2)d，幾乎所有患者起病時(shí)均有酮癥酸中毒，平均動(dòng)脈血pH 7.15±0.08，初診時(shí)靜脈血糖(43.6±14.9)mmol/L，HbA1c(6.6±0.6)%，GA%(20.3±3.4)%，BMI(21.5±4)kg/m2。其中GAD檢測(cè)陽(yáng)性者8例(9.5%)，病毒抗體檢測(cè)陽(yáng)性者9例(10.7%)。女性患者中妊娠期發(fā)病者11例，產(chǎn)后2周內(nèi)發(fā)病者2例，占育齡期婦女FT1D的28%(13/46)，妊娠期發(fā)病者除1例為孕早期外，其余均為孕中、晚期發(fā)病，有2例經(jīng)積極治療后胎兒存活，其余均胎死宮內(nèi)，死產(chǎn)率81.8%(9/11)。2例產(chǎn)后發(fā)病者1例為順產(chǎn)后10 d，1例為剖宮產(chǎn)后11 d發(fā)病。84例患者中合并橫紋肌溶解者3例，合并急性腎衰竭者1例，合并重癥胰腺炎者1例，合并心跳驟停者1例，合并急性心肌梗死者1例，合并多臟器功能衰竭者1例，經(jīng)積極搶救后除胰島內(nèi)分泌功能外其余都基本恢復(fù)正常。

關(guān)于FT1D流行病學(xué)調(diào)查，根據(jù)報(bào)道［2］，以日本人發(fā)病率為最高，約占日本急性酮癥或酮癥酸中毒起病的1型糖尿病的2%，韓國(guó)首爾醫(yī)院回顧性研究［5］顯示:暴發(fā)性1型糖尿病在新發(fā)1型糖尿病患者中的發(fā)病率為7.1%(7/99)，在大于18歲的患者中的發(fā)病率為30.4%。國(guó)內(nèi)綜合性的報(bào)道主要有中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院及中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的2篇文獻(xiàn)。鄭超等［6］回顧性分析了中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院自2001年1月至2007年12月收治的87例新發(fā)以酮癥或酮癥酸中毒起病的l型糖尿病患者，其中有8例符合FT1D的診斷標(biāo)準(zhǔn)，占9.1%，在18歲以上患者中占14.0%。黃知敏等［7］回顧性分析了自1999年1月至2009年12月廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科205例新診斷l(xiāng)型糖尿病患者的臨床資料，結(jié)果表明在205例新診斷的1型糖尿病患者中，F(xiàn)T1D共18例(8.8%)，在所有FT1D中16例發(fā)病年齡＞18歲，而在18歲以上起病的112例新診斷患者中FT1D占14.3%(16/112)，在以酮癥起病的181例患者中，F(xiàn)T1D占9.9%(18/181)。以上資料表明中國(guó)人FT1D在1型糖尿病中的發(fā)病率與韓國(guó)接近，約占以酮癥或酮癥酸中毒起病的l型糖尿病患者的10%，但明顯低于日本，而在高加索人及美國(guó)土著人中迄今未見(jiàn)報(bào)道。

FT1D病因未明，目前認(rèn)為與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫及妊娠相關(guān)。日本學(xué)者［8-9］的研究顯示HLAⅡ類抗原與FT1D的發(fā)生有關(guān)，HLA-DR4-DQ4被發(fā)現(xiàn)存在于41.8%的患者當(dāng)中，純合子發(fā)生FT1D的風(fēng)險(xiǎn)最高。人類白細(xì)胞抗原(HLA)是HLA基因簇編碼的一組分子，定位于第6染色體短臂上，HLA分子主要分為2類，分別是I類(HLA-A，-B，-C)和Ⅱ類(HLA-DR，-DQ，-DP)，在免疫特異性中起到關(guān)鍵作用。由于HLA-DR4-DQ4單倍型在日本人群中很常見(jiàn)，而在白種人中很罕見(jiàn)，這或許可以解釋FT1D的種族差異。近期又有研究［9］發(fā)現(xiàn)FT1D不僅與經(jīng)典遺傳學(xué)相關(guān)，而且與表觀遺傳學(xué)-DNA甲基化相關(guān)。DNA甲基化通過(guò)調(diào)控免疫相關(guān)基因表達(dá)及免疫調(diào)節(jié)過(guò)程參與多種自身免疫疾病的發(fā)生，高甲基化狀態(tài)可以抑制轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動(dòng)子中順式作用元件的結(jié)合，抑制該基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致基因沉默。Foxp3(forkhead box P3)是調(diào)控調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞成熟及其功能實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵分子，F(xiàn)T1D患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中Foxp3 mRNA由于高度甲基化導(dǎo)致其表達(dá)下調(diào)，與FT1D發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)［10］。另外，大多數(shù)FT1D患者在起病時(shí)有流感樣癥狀，提示病毒感染可能在本病的發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用。然而FT1D從未大流行過(guò)，而且無(wú)顯著的季節(jié)差異，因此病毒感染的可能有限，更多的還是宿主本身因素造成了疾病的發(fā)生。胰島炎是自身免疫性1型糖尿病的標(biāo)志性改變，然而這在暴發(fā)性患者中并不常見(jiàn)。FT1D的另外一個(gè)特點(diǎn)是發(fā)病初期胰腺外分泌組織中有巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，因此可以很好地解釋這些患者血清胰酶水平升高，但無(wú)細(xì)胞壞死、出血、脂肪變性等急性胰腺炎的病理改變，這就說(shuō)明急性胰腺炎診斷不成立［11］。日本2000年報(bào)道［12-13］稱之為特發(fā)性、非自身免疫性，因病理檢查無(wú)胰島炎的證據(jù)，而且與自身免疫性1型糖尿病相關(guān)的自身抗體為陰性。但在以后的報(bào)道中，包括日本和國(guó)內(nèi)報(bào)道，部分患者有GAD抗體陽(yáng)性，或伴發(fā)甲狀腺炎、Grave病等自身免疫性疾病，有少數(shù)患者胰島組織可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，顯示不能排除有自身免疫機(jī)制參與的可能。最后，暴發(fā)性l型糖尿病有時(shí)與妊娠有關(guān)，日本2003年全國(guó)性的調(diào)查［2］共發(fā)現(xiàn)l4名女性患者在妊娠期間或剛分娩后患上糖尿病。其中僅有l(wèi)例是自身免疫性lA型糖尿病，另外13例是暴發(fā)性l型糖尿病，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)妊娠相關(guān)的FT1D占育齡期婦女FT1D的28%。因此，與妊娠有關(guān)應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是FT1D諸多特點(diǎn)中的一個(gè)。

在治療方面，F(xiàn)T1D的治療與自身免疫性糖尿病并無(wú)不同。發(fā)病時(shí)，一旦出現(xiàn)酮癥酸中毒，應(yīng)當(dāng)靜脈輸注0.9氯化鈉注射液和普通胰島素。酮癥酸中毒急性期一過(guò)，常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行每日多次皮下胰島素注射治療或使用便攜式胰島素泵進(jìn)行持續(xù)皮下胰島素輸注。FT1D的患者必須終身依賴胰島素治療，迄今為止未觀察到胰島功能恢復(fù)。初診FT1D患者HbA1 c往往接近正常，而糖化白蛋白(GA)水平可有不同程度升高，因此GA和HbAlc聯(lián)合檢測(cè)有助于高血糖持續(xù)時(shí)間的判斷。由于FT1D患者除β細(xì)胞功能急驟喪失及其相關(guān)代謝紊亂外，還同時(shí)合并胰腺外分泌異常、肝、腎、心臟、肌肉等多臟器的功能損害，甚至出現(xiàn)心跳驟停。因此在臨床診治過(guò)程中，應(yīng)抓住時(shí)機(jī)積極搶救，并密切監(jiān)測(cè)肝、腎功能、電解質(zhì)及肝酶、胰酶及肌酶等的動(dòng)態(tài)變化。其中酮癥酸中毒時(shí)由于嚴(yán)重失水，有效血容量減少可引起急性腎衰竭，但FT1D患者還應(yīng)重視可能發(fā)生橫紋肌溶解癥而導(dǎo)致的急性腎衰竭。因此建議將血清肌酸激酶作為FT1D的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目之一，以早期診斷和處理橫紋肌溶解癥，改善預(yù)后。由于胰島素極度缺乏和脫水，患者還可表現(xiàn)為比1A型糖尿病更嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，如嚴(yán)重低血鈉和高血鉀。這些損害不見(jiàn)于一般的糖尿病酮癥酸中毒及高血糖高滲綜合征，究竟是繼發(fā)于特重的病理生理變化，還是與起病因素有關(guān)尚不明了，但值得注意的是經(jīng)搶救病情緩解后這些變化均可逆轉(zhuǎn)，只有β細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p害持續(xù)存在。由于患者胰島功能極差，與1A型糖尿病相比，需要外源性胰島素劑量更多，且血糖控制難度更大，糖尿病相關(guān)的合并癥發(fā)生率可能會(huì)更高［14-15］。根據(jù)日本5年隨訪研究［14］顯示 FT1D比經(jīng)典1型糖尿病發(fā)生微血管合并癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。而新近文獻(xiàn)［16］報(bào)道在對(duì)日本FT1D患者最長(zhǎng)達(dá)10年以上的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，與非暴發(fā)性的1型糖尿病相比，兩者糖尿病微血管合并癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究認(rèn)為，良好的血糖及血壓控制是導(dǎo)致此項(xiàng)研究結(jié)果與日本5年隨訪結(jié)果有所不同的原因。

FT1D進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，從β細(xì)胞總量正常和血糖正常到B細(xì)胞完全破壞和酮癥酸中毒僅僅歷時(shí)幾天，很少超過(guò)l周，若不經(jīng)恰當(dāng)治療，易導(dǎo)致患者死亡，沒(méi)有糖尿病史的妊娠女性一旦發(fā)生酮癥酸中毒，其死胎率比糖尿病妊娠并發(fā)酮癥酸中毒更高，而且FT1D的妊娠女性多無(wú)糖尿病史，起病前常規(guī)的檢查尿糖、血糖甚至口服糖耐量試驗(yàn)都可以是正常的，在臨床上容易被忽視，所以醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)予以足夠重視，早診斷、早治療，以降低致殘率和致死率?？傊?，F(xiàn)T1D目前仍是一種病因和分型不明，預(yù)后兇險(xiǎn)的特殊類型糖尿病。盡管已有學(xué)者對(duì)該病做了大量深入的研究，但其確切的病因及分型尚未明確。因此亟待進(jìn)一步研究，以深入認(rèn)識(shí)糖尿病的疾病譜及發(fā)病機(jī)制。

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