顧瓊?cè)A

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

根據(jù)聯(lián)合國(guó)2008年發(fā)布的World Population Prospects，對(duì)中國(guó)未來(lái)20年內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)病數(shù)和病死數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè):在未來(lái)20年內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)病數(shù)和病死數(shù)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，每10年發(fā)病數(shù)和病死數(shù)將各增加約100萬(wàn)例。2010年發(fā)病例數(shù)接近300萬(wàn)，預(yù)計(jì)2030年發(fā)病例數(shù)將接近500萬(wàn)［1］。惡性腫瘤已嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命，目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對(duì)實(shí)體瘤療效較差、毒副作用大、容易產(chǎn)生多藥耐藥性等缺點(diǎn)。因此，研究療效好，不良反應(yīng)小的抗腫瘤藥物仍然是新藥研究的熱點(diǎn)之一。重組人粒-單系集落利激因子(human ranulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)單純皰疹病毒注射液(Orien X 010)是一個(gè)以基因改造的HSV-1為載體變構(gòu)的基因治療藥物。該藥在腫瘤部位注射給藥后，通過(guò)2條途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。特異性“溶瘤”殺死腫瘤細(xì)胞;病毒載體在腫瘤部位產(chǎn)生高濃度GM-CSF增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能，發(fā)揮“旁殺效應(yīng)”，對(duì)遠(yuǎn)端的轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生抑制效果。試驗(yàn)方案通過(guò)倫理審核，我科于2012年5—10月對(duì)7例志愿腫瘤患者進(jìn)行Orien X 010Ⅰ期臨床試驗(yàn)，取得較滿(mǎn)意的護(hù)理反饋，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 對(duì)象 2012年5—10月參與臨床試驗(yàn)的志愿腫瘤患者7例，男3例，女4例;病種包括皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、腺樣囊性癌和皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤等，均為明確診斷的晚期惡性腫瘤患者。ECOG評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。

1.2 藥物配制 藥品存放于低于-18℃溫度的冰箱，避光儲(chǔ)存。藥品配置前設(shè)置恒溫水浴箱水溫溫度至37℃，將藥物從冰箱中取出，置于水浴箱中，期間可用手輕輕晃動(dòng)瓶體，加速其復(fù)溶，水浴時(shí)間約10～15s。待試驗(yàn)藥物完全融化，取出后立即使用。如需要放置備用，應(yīng)置于4℃冰箱保存，并在3h之內(nèi)使用。

1.3 用藥條件 單純皰疹病毒注射液是變構(gòu)后的基因藥物，其載體是用從中國(guó)人患者口腔所分泌的野生單純皰疹病毒1型，重組后的病毒載體的生存特性并無(wú)改變。單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)是人類(lèi)病毒感染性疾病中最常見(jiàn)的病毒，人群中HSV感染非常普遍，經(jīng)統(tǒng)計(jì)感染率在90%以上［2］。由于HSV-1具有嗜神經(jīng)、潛伏感染和復(fù)活的特性，因此，過(guò)去曾經(jīng)感染過(guò)(隱性或顯性)HSV-1的人群，即血清流行病學(xué)調(diào)查HSV-1Ig抗體陽(yáng)性者，當(dāng)在某些因素的刺激下可再次激活，引起各種疾病。所以，做好預(yù)防HSV-1感染顯得尤為重要。目前對(duì)HSV-I感染的控制尚無(wú)特異性的方法，避免密切接觸患者、普及衛(wèi)生知識(shí)水平則成為預(yù)防控制HSV-I感染的主要方法［3］。由于晚期腫瘤患者免疫力低下，故國(guó)家食品藥品管理監(jiān)督管理局要求本次試驗(yàn)必須在隔離病房?jī)?nèi)進(jìn)行。

1.4 操作過(guò)程 此藥為瘤內(nèi)注射給藥，醫(yī)師操作，護(hù)士予以必要的配合。試驗(yàn)藥物的注射體積可視靶病灶的大小決定，病灶體積 ＜1.5cm3，注射 1mL;1.5～2.5cm3，最多注射 2mL，＞5cm3，最多注射5mL。根據(jù)注射病灶的實(shí)際情況盡可能沿病灶內(nèi)2～4個(gè)軌跡注射，以使藥物均勻分布到腫瘤組織中，并盡量避免藥物由注射孔流出?？蛇x擇單個(gè)或多個(gè)靶病灶進(jìn)行注射。

2 結(jié)果

7例受試者末次給藥后28 d接受CT或MRI檢查以評(píng)價(jià)注射療效和腫瘤進(jìn)展情況，其中3例患者病情穩(wěn)定，4例疾病進(jìn)展。用藥24h后在注射部位表面皮膚/黏膜檢測(cè)OrienX010活性均為陰性。受試者治療期間出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)及注射部位皮膚潰破，按試驗(yàn)方案處理后緩解。隔離期間均未發(fā)生接觸感染。

3 護(hù)理

3.1 心理護(hù)理 腫瘤晚期患者常伴有焦慮、恐懼的心理狀態(tài)，加之參加抗腫瘤病毒藥物臨床試驗(yàn)需要隔離用藥，內(nèi)心充滿(mǎn)疑惑不安。落實(shí)切實(shí)可行的護(hù)理措施以穩(wěn)定患者情緒:①護(hù)士應(yīng)具有高度的責(zé)任心，耐心細(xì)致的為患者提供臨床試驗(yàn)資料和信息，讓其充分了解試驗(yàn)?zāi)康暮头椒ā＂诮⒑椭C的護(hù)患關(guān)系，了解患者及家屬的思想顧慮并予以疏導(dǎo)。③主動(dòng)詢(xún)問(wèn)受試者用藥反應(yīng)并積極處理，避免因藥物反應(yīng)引起的不適降低患者的依從性。④隔離期間為患者準(zhǔn)備書(shū)籍、電視等設(shè)備，適時(shí)娛樂(lè)以緩解患者孤獨(dú)、緊張的情緒反應(yīng)。⑤家庭支持:鼓勵(lì)家屬與患者每日定時(shí)通電話(huà)進(jìn)行交流，給予其精神鼓勵(lì)，情感支持。

3.2 飲食護(hù)理 惡性腫瘤是一個(gè)慢性消耗性疾病，臨床上有40%～80%的癌癥患者伴有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，故加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)對(duì)患者極為重要［4］。鼓勵(lì)患者做到:①清淡易消化飲食，多食新鮮蔬菜水果、豆類(lèi)等植物性膳食。②注意烹調(diào)食物的色香味，宜吃煮、燉、蒸等易消化的食物，以利消化。③高蛋白高熱量飲食:由于癌癥患者體內(nèi)蛋白質(zhì)分解高，合成代謝功能低，處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，故對(duì)蛋白質(zhì)的需求量增加，進(jìn)食應(yīng)以?xún)?yōu)質(zhì)蛋白為主，如雞蛋、肉類(lèi)等，還可以補(bǔ)充一些高熱量的水果，如香蕉、芒果。

3.3 病情觀(guān)察 Ⅰ期臨床試驗(yàn)是藥物首次在人體的試驗(yàn)，僅有動(dòng)物藥效學(xué)及毒理學(xué)研究資料，而人與動(dòng)物之間存在種屬差異，人們對(duì)其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)尚缺乏了解［5］。本試驗(yàn)不僅探索藥物最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)及劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)，還要評(píng)價(jià)此藥的人體安全性及生物安全性，為Ⅱ期試驗(yàn)提供依據(jù)，故病情觀(guān)察十分重要。①隔離用藥期間護(hù)士每小時(shí)巡視病房，主動(dòng)詢(xún)問(wèn)患者反應(yīng)。②按時(shí)測(cè)量體溫及生命體征，有異常及時(shí)匯報(bào)醫(yī)師，按試驗(yàn)要求處理。③觀(guān)察注射局部皮膚變化，有無(wú)滲液、紅腫和潰破等情況。7例受試者中有1例注射抗腫瘤病毒后局部腫瘤增大潰破，予以抗感染及換藥后效果不佳，評(píng)定為PD出組，改用GDP方案化療。護(hù)士及時(shí)觀(guān)察并將病情變化上報(bào)告給研究者，能為藥物安全性評(píng)價(jià)提供真實(shí)依據(jù)。

3.4 隔離防護(hù)

3.4.1 受試患者的安置 用藥期間安置在單人病室，若多位患者同時(shí)用藥，將受試者集中于同病室隔離，病室門(mén)口懸掛醒目接觸隔離標(biāo)識(shí)。護(hù)理用品如血壓計(jì)、注射盤(pán)、體溫計(jì)等放于房間內(nèi)，專(zhuān)人使用;衛(wèi)生間單獨(dú)使用。

3.4.2 隔離前宣教 護(hù)士與受試者及家屬耐心解釋?zhuān)蛊淅斫飧綦x的目的及意義，以獲得良好的依從性。建議隔離期間盡量使用一次性的生活用品，穿著柔軟透氣的棉質(zhì)舊衣，以方便丟棄;手機(jī)等難以消毒的物品用塑料自封袋包裹使用。

3.4.3 隔離單元的設(shè)置 床頭懸掛接觸隔離標(biāo)志，床邊、病室入口處設(shè)快速手消毒液，病室內(nèi)按需備隔離衣、手套和護(hù)目鏡等防護(hù)用品，患者產(chǎn)生的醫(yī)療廢物應(yīng)當(dāng)使用雙層專(zhuān)用包裝袋，并就地密封。

3.4.4 受試患者的診療 設(shè)專(zhuān)組醫(yī)師診療，每日查房嚴(yán)格按照先后順序進(jìn)行:先查普通患者，最后查隔離用藥患者，不得逆行。

3.4.5 工作人員防護(hù) ①進(jìn)入隔離病室須戴N95醫(yī)用防護(hù)口罩，其對(duì)非油性顆粒物具有至少≥95%有效過(guò)濾率，具有阻隔血液和其他傳染性飛濺物的作用。穿著隔離衣，戴一次性醫(yī)用帽。②接觸受試者的傷口、潰爛面、黏膜、血液、體液、引流液、分泌物、排泄物時(shí)，佩戴乳膠醫(yī)用手套;②注射藥液可能引起藥液濺出須戴護(hù)目鏡操作。

3.4.6 解除隔離 受試者在用藥后5min及每24小時(shí)復(fù)查1次注射部位表面皮膚和黏膜的藥物活性，直到該檢測(cè)結(jié)果為陰性方可解除隔離。具體措施為:①患者用抗菌沐浴露進(jìn)行淋浴，更衣后出病房。②病房用紫外線(xiàn)燈消毒1 h后開(kāi)窗通風(fēng)。③護(hù)理用物等用2000 ppm有效氯搽拭消毒。④床單位進(jìn)行終末消毒。⑤被服類(lèi)物品應(yīng)用雙層專(zhuān)用包裝袋就地密封后送消毒室，用2000ppm有效率浸泡2 h后轉(zhuǎn)送洗衣房處理。⑥患者使用過(guò)的一次性生活用品、體溫表等均按感染醫(yī)療廢物標(biāo)準(zhǔn)丟棄，確保無(wú)潛在污染物品帶離病房。

3.5 發(fā)熱護(hù)理 7例受試者中5例出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，其中最高體溫達(dá)39.8℃，考慮為與試驗(yàn)藥物相關(guān)性?？赡転椴《咀饔糜跈C(jī)體局部，導(dǎo)致內(nèi)生致熱源(EP)產(chǎn)生后進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞所致。落實(shí)各項(xiàng)護(hù)理措施以緩解不適;①高熱時(shí)機(jī)體新陳代謝加速，消耗多進(jìn)食少，體質(zhì)虛弱，以臥床休息為主。②物理降溫:采用冰袋冷敷或酒精擦浴，同時(shí)在足底置熱水袋，減輕腦組織充血，促進(jìn)散熱，提高舒適度。③藥物處理:物理降溫效果不佳的情況下，采用靜脈輸液、抗菌治療和吲哚美辛納肛等對(duì)癥治療后體溫恢復(fù)至正常水平。④降溫處理后30min必須復(fù)測(cè)體溫，觀(guān)察脈搏、呼吸和血壓等生命體征變化。

4 正確采集標(biāo)本

Ⅰ期臨床藥物試驗(yàn)的樣本質(zhì)量是獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)的重要基礎(chǔ)，直接關(guān)系到Ⅱ、Ⅲ期的臨床研究進(jìn)展乃至新藥上市后的安全性。為確保樣本質(zhì)量，必須嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)范，完整正確的采集樣本。

4.1 皮膚表面擦拭取樣 患者每次腫瘤局部藥物注射消毒后5 min及每24小時(shí)于注射病灶處進(jìn)行病毒擦拭取樣。取1個(gè)15mL的無(wú)菌離心管，加入1.5 mL生理鹽水備用。取1個(gè)滅菌棉拭子，置于上述1.5mL生理鹽水中浸濕，在無(wú)菌離心管管壁擠干生理鹽水后取出，反復(fù)擦拭注射部位皮膚(注射針眼周邊2 cm)3～4次，擦拭后放置回?zé)o菌離心管中，擰緊蓋子，置于4℃冰箱，浸泡20min后送檢。

4.2 血樣標(biāo)本 主要涉及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)采血。具有愛(ài)傷觀(guān)念，為避免反復(fù)穿刺給患者造成的痛苦，在密集采血當(dāng)日給受試者行靜脈留置針穿刺，采血后用10 mL生理鹽水沖洗管路，并用肝素液封管。采集過(guò)程嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案要求進(jìn)行，準(zhǔn)時(shí)、規(guī)范采集血樣，完成樣本處理、儲(chǔ)存和運(yùn)送工作。

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