鄒魯佳 姜昊文 丁強(qiáng)

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科 上海 200040）

腎癌（renal cell carcinoma, RCC）是腎臟最常見的惡性疾病，約占成人惡性腫瘤的2.0%～3.0%[1]。腎癌對放療及化療多不敏感，手術(shù)根治是以往腎癌的主要治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，由于VHL（Von Hippel Lindau）基因失活致使缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）蓄積，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血小板衍化生長因子（PDGF）的過度表達(dá)，最終促進(jìn)腫瘤血管生成[2-4]。該過程加速了腎癌的發(fā)生與發(fā)展，這也是腎癌靶向治療的基礎(chǔ)。

自2005年美國FDA批準(zhǔn)索拉非尼（多吉美）用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌以來，陸續(xù)有舒尼替尼（索坦）、貝伐單抗聯(lián)合干擾素α、帕唑帕尼（votrient）、替西羅莫司（替西莫司）（torisel）、依維莫司（afinitor）、阿西替尼（inlyta）等分子靶向藥物面世。新的以腫瘤血管生成為靶向的藥物正在研究當(dāng)中，而新藥物之間或與細(xì)胞因子聯(lián)合使用的研究也正在開展。目前我國僅有索拉非尼與舒尼替尼上市。本文就2013版EAU《腎癌指南》（European Association of Urology）對腎細(xì)胞癌靶向治療藥物的臨床療效、不良反應(yīng)、藥物間聯(lián)合及序貫使用等情況進(jìn)行介紹。

1 數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟模型

目前已批準(zhǔn)的靶向藥物在其III期臨床試驗(yàn)中，患者的風(fēng)險(xiǎn)分層主要是根據(jù)2002年版Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心（MSKCC）模型制定的[5]。由于MSKCC模型建立于細(xì)胞因子治療的時(shí)代，國際數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟建立了一個(gè)新的風(fēng)險(xiǎn)分層模型－數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟模型（DCM模型）。DCM模型對靶向治療時(shí)代患者的預(yù)后具有更準(zhǔn)確的預(yù)測作用。DCM模型在MSKCC模型的原有基礎(chǔ)上，加入了中性粒細(xì)胞增多癥和血小板增多癥兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，而乳酸脫氫酶（LDH）則不再被認(rèn)為是與預(yù)后相關(guān)的因素[6]。該模型目前已證實(shí)其有效性，同時(shí)與克利夫蘭臨床基金會(huì)（CCF）風(fēng)險(xiǎn)模型、法國模式、美國模式和國際腎臟腫瘤工作組（IKCWG）模型有相當(dāng)?shù)念A(yù)測作用[7]。

2 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

2.1 索拉非尼

索拉非尼為口服制劑，其具有多激酶抑制劑活性，可抑制Raf-1絲氨酸/蘇氨酸激酶、B-Raf、血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）、血小板衍化生長因子受體（PDGFR）、Fms樣酪氨酸激酶3（FLT-3）與c-KIT的活性。其III期臨床試驗(yàn)比較了索拉非尼和安慰劑用于系統(tǒng)免疫治療無效或不適合免疫治療的患者的療效，試驗(yàn)結(jié)果顯示，索拉非尼組較安慰劑組無進(jìn)展生存期延長3個(gè)月[8]。由安慰劑改用索拉非尼治療，患者的生存期有所提高[9]。

2.2 舒尼替尼

舒尼替尼是一種羥吲哚酪氨酸激酶（TK）抑制劑，其選擇性地抑制PDGFR、VEGFR、c-KIT和FLT-3，并具有抗腫瘤和抗血管生成活性。其II期臨床試驗(yàn)證實(shí)：舒尼替尼作為二線單藥治療轉(zhuǎn)移性腎癌，34.0%～40.0%的患者表現(xiàn)出部分反應(yīng)，27.0%～29.0%的患者病情穩(wěn)定達(dá)3個(gè)月以上[10]。

一項(xiàng)重要的III期臨床試驗(yàn)比較了舒尼替尼與干擾素α（IFN-α）作為一線單藥的治療作用，舒尼替尼組具有更長的無進(jìn)展生存期（11個(gè)月vs5個(gè)月，P＜0.0001）。該結(jié)果表明：對于中低風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，IFN-α單藥治療效果不如舒尼替尼[11]。舒尼替尼組與IFN-α組的總體生存期分別為26.4個(gè)月和21.8個(gè)月（P=0.05）[11]。對于由IFN-α改用舒尼替尼的患者（n=25），兩組的中位生存期分別為26.4個(gè)月與20個(gè)月（P=0.03）。對于研究后未接受任何治療的患者，舒尼替尼組和IFN-α組的總體中位生存期分別為28.1個(gè)月與14.1個(gè)月（P=0.003）。

另一項(xiàng)II期臨床隨機(jī)試驗(yàn)納入292例患者，比較了舒尼替尼50 mg/d（用藥4周+停藥2周）與舒尼替尼37.5 mg/天（連續(xù)用藥）治療轉(zhuǎn)移性腎癌的效果[12]。舒尼替尼50 mg組（n=146）的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為9.9個(gè)月，而連續(xù)給藥37.5 mg組（n=146）為7.1個(gè)月。舒尼替尼50 mg組的總體反應(yīng)率為32.0%，而連續(xù)給藥37.5 mg組為28.0%。兩組的總體生存期（23.1個(gè)月和23.5個(gè)月，P=0.615）、常見不良事件或患者的腎癌癥狀主訴未見顯著差異。雖在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著意義，然而50 mg組的疾病進(jìn)展時(shí)間在數(shù)值上更長，因此作者推薦此方案。

2.3 帕唑帕尼

帕唑帕尼是一種口服的血管生成抑制劑，其可抑制VEGFR、PDGFR與c-KIT活性。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較了帕唑帕尼與安慰劑分別用于未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者和細(xì)胞因子治療后的患者，前者無進(jìn)展生存期和腫瘤反應(yīng)具有顯著的改善（9.2個(gè)月vs4.2個(gè)月）[13]。該試驗(yàn)表明，帕唑帕尼可作為轉(zhuǎn)移性腎癌患者的一線用藥選擇。但由于其III期試驗(yàn)初始階段較其他靶向藥物的III期臨床研究納入的患者數(shù)量少，故將帕唑帕尼推薦作為一線治療的第二選擇。最近，一項(xiàng)III期非劣效性隨機(jī)試驗(yàn)（COMPARZ）顯示，帕唑帕尼與舒尼替尼的治療效果并無顯著差異，其不同表現(xiàn)在兩種藥物的毒性反應(yīng)。由于隨訪時(shí)間較短，這些數(shù)據(jù)并不成熟，尤其是對于腫瘤緩解而言。COMPARZ試驗(yàn)一個(gè)主要的缺陷是研究招募的近1/3患者為亞洲患者。由于藥物副作用具有種族差異，對于本試驗(yàn)的總體評價(jià)仍應(yīng)相對保守，因此也難以以此作為所有患者群體的參考。盡管如此，COMPARZ試驗(yàn)依然確立了帕唑帕尼作為一線治療的選擇。

2.4 阿西替尼

阿西替尼是一種口服制劑，為第二代的VEGFR-1、2、3選擇性抑制劑，其可在納摩爾藥物濃度水平阻滯VEGFR受體，而對其他靶蛋白達(dá)到最小程度的抑制，并具有較短的半衰期。一項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn)（AXIS）比較了阿西替尼與索拉非尼用于治療細(xì)胞因子或其他靶向藥物治療無效患者的療效[14]。由于當(dāng)時(shí)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏VEGF靶向治療無效后二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，因此將索拉非尼作為對照。該試驗(yàn)納入了723例患者，隨機(jī)接受阿西替尼治療的患者，其中位無進(jìn)展生存期從5個(gè)月提高到了7個(gè)月，改善達(dá)40.0%。阿西替尼組總體中位無進(jìn)展生存期為6.7個(gè)月，索拉非尼組則為4.7個(gè)月（HR=0.67；95%CI: 0.54～0.81）。而細(xì)胞因子治療無效患者的無進(jìn)展生存期差異最為顯著。對于舒尼替尼治療無效的患者（阿西替尼組n=194，索拉非尼組n=195），阿西替尼組無進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月（95%CI，4.5～6.4），索拉非尼組則為3.4個(gè)月（95%CI，2.6～4.7）。

AXIS試驗(yàn)顯示，阿西替尼具有不低于3級的毒性作用，包括11.0%患者的腹瀉、16.0%的高血壓和11.0%的乏力?？傮w上，32.0%、24.0%和21.0%的患者分別出現(xiàn)惡心、嘔吐或虛弱。然而由于該試驗(yàn)不允許兩種VEGFR抑制劑交叉用藥，作為二線治療，阿西替尼和索拉非尼并沒有表現(xiàn)出顯著的差異。

2.5 Tivozanib

Tivozanib是一種口服制劑，為選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，其以全部3種VEGFR亞型為靶體，且具有較長的半衰期。在II期試驗(yàn)中Tivozanib顯示出良好的藥物活性和耐受性?？傮w反應(yīng)率為24.0%（95%CI，19%～30%），中位無進(jìn)展生存期為11.7個(gè)月（95%CI，8.3-14.3個(gè)月）。最常見的3、4級治療相關(guān)不良事件為高血壓（12.0%）[15]。2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議報(bào)告了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，比較了Tivozanib與索拉非尼用于未經(jīng)治療的或曾接受系統(tǒng)性非VEGF靶向治療或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，但結(jié)果目前尚未完整公布。70.0%未經(jīng)治療的患者接受治療后，Tivozanib組中位無進(jìn)展生存期為12.7個(gè)月，索拉非尼組則為9.1個(gè)月（HR= 0.756；95%CI: 0.580～0.985）。對于所有患者群體，Tivozanib組與索拉非尼組的客觀反應(yīng)率分別為33.0%和23.0%。Tivozanib最常見的不良事件（所有等級≥3級）為高血壓（46.0%/26.0%）、腹瀉（22.0%/2.0%）、乏力（18.0%/5.0%）和中性粒細(xì)胞減少癥（10.0%/2.0%）[16]。就該結(jié)果而言，若獲得批準(zhǔn)，Tivozanib將是一種有效性不亞于索拉非尼的酪氨酸激酶抑制劑。

3 抗VEGF單克隆抗體

貝伐單抗是一種人源化的與VEGF-A結(jié)合的單克隆抗體。對于免疫治療難治性的患者，貝伐單抗10 mg/kg/2周給藥可使總體反應(yīng)率提高10.0%，同時(shí)與安慰劑組對照可提高無進(jìn)展生存期[13]。一項(xiàng)雙盲III期臨床試驗(yàn)（AVOREN）（N=649）比較了貝伐單抗+IFN-α與IFN-α單一治療用于轉(zhuǎn)移性腎癌患者的療效[17]。貝伐單抗+IFN-α組的總體反應(yīng)率為31.0%，IFN-α單藥組則為13.0%（P＜0.0001）。貝伐單抗 +IFN-α組與 IFN-α單藥組的中位無進(jìn)展生存期分別為10.2個(gè)月和5.4個(gè)月，具有顯著性差異（P＜0.0001），但僅限中低風(fēng)險(xiǎn)患者，而高風(fēng)險(xiǎn)患者則無明顯獲益。AVOREN試驗(yàn)允許腫瘤進(jìn)展后交叉更換藥物。在該試驗(yàn)結(jié)果最近的一次更新中，貝伐單抗+IFN-α組與IFN-α單藥組的中位總體生存期分別為23.3 個(gè)月和 21.3 個(gè)月（P＜0.336）[18]。

另一項(xiàng)類似的試驗(yàn)（CALGB 90206）納入了732例患者，比較了貝伐單抗（10mg/kg/2周靜脈注射）聯(lián)合IFN-α（900萬單位，每周3次皮下注射）和IFN-α（900萬單位，每周3次皮下注射）的治療效果[19-20]。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的中位無進(jìn)展生存期為8.5個(gè)月，而單一用藥為5.2個(gè)月，兩組使用交叉設(shè)計(jì)的中位總體生存期分別為18.3個(gè)月和17.4個(gè)月。與IFN-α單一用藥相比，貝伐單抗聯(lián)合IFN-α治療有較高的客觀反應(yīng)率（ORR）[25.5%（95%CI，20.9%～30.6%）vs13.1%（95%CI:9.5%～17.3%），P＜0.0001]。貝伐單抗聯(lián)合 IFN-α的總體毒性率較高，3級高血壓（9.0%vs0.0%）、厭食癥（17.0%vs8.0%）、乏力（35.0%vs28.0%）和蛋白尿（13.0%0.0%）的發(fā)生明顯更多。

4 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑

4.1 替西羅莫司

替西羅莫司是一種特異性的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑[21]。在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（NCT00065468）中，高危的轉(zhuǎn)移性腎癌患者隨機(jī)分配接受替西羅莫司、IFN-α單藥治療或兩種藥物聯(lián)合治療。替西羅莫司組的總體生存期為10.9個(gè)月，IFN-α組則為7.3個(gè)月（P＜0.0069），而聯(lián)合用藥組的總體生存期則改善不明顯[22]。

4.2 依維莫司

依維莫司是一種口服mTOR抑制劑。一項(xiàng)III期試驗(yàn)（RECORD-1）比較了依維莫司聯(lián)合最佳支持治療（BSC）與安慰劑聯(lián)合BSC用于抗VEGFR治療無效的患者。依維莫司組的中位無進(jìn)展生存期為4個(gè)月，安慰劑組則為1.9個(gè)月（P＜0.001）。該試驗(yàn)中124例患者（46.0%）曾接受舒尼替尼作為唯一系統(tǒng)性治療，其無進(jìn)展生存期為4個(gè)月（95%CICI: 3.7～5.5個(gè)月）。由于RECORD-1試驗(yàn)中53.0%的患者在疾病進(jìn)展前至少曾接受一種靶向治療，往往在使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）之前接受過細(xì)胞因子治療，因此將該試驗(yàn)結(jié)果與AXIS試驗(yàn)相比分析具有一定復(fù)雜性。此外，該試驗(yàn)對曾接受舒尼替尼治療患者的無進(jìn)展生存期未予特別分析[2,23]。

5 序貫靶向治療

目前尚無可以作為最佳序貫靶向治療的推薦。AXIS試驗(yàn)是目前唯一比較兩種TKI在曾使用TKI治療無效后療效的優(yōu)效性III期隨機(jī)試驗(yàn)。該試驗(yàn)結(jié)果如上所述。對于曾接受過舒尼替尼治療的患者亞組，阿西替尼組與索拉非尼組無進(jìn)展生存期的差異并不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且總體生存期也同樣未見差異。目前有隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括比較先索拉非尼、后舒尼替尼與先舒尼替尼、后索拉非尼的安全性和療效的研究（SWITCH-I），以及比較序貫使用帕唑帕尼和索拉非尼與序貫使用索拉非尼和帕唑帕尼療效的研究（SWITCH-II）。

6 靶向藥物聯(lián)合用藥

由于尚無比較兩種靶向藥物聯(lián)合使用與單藥治療的III期臨床試驗(yàn)，目前尚無聯(lián)合用藥的推薦。曾有一項(xiàng)II期隨機(jī)試驗(yàn)（TORAVA）報(bào)告了嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[24]。該試驗(yàn)表明，聯(lián)合使用替西羅莫司和貝伐單抗的毒性反應(yīng)較預(yù)期明顯更多，并且與舒尼替尼或貝伐單抗+ IFN-α的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，毒性反應(yīng)限制了治療的可持續(xù)性。此外，與各種靶向序貫療法的預(yù)期效益相比，聯(lián)合用藥的有效性較低。此項(xiàng)聯(lián)合用藥治療缺乏進(jìn)一步的研究。在一項(xiàng)II期非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，依維莫司與貝伐單抗的聯(lián)合用藥治療被證實(shí)有效，并且除25.0%的患者出現(xiàn)了3/4級的蛋白尿，該聯(lián)合治療的毒性反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)[25]。另有一項(xiàng)比較依維莫司聯(lián)合貝伐單抗+ IFN-α與IFN-α單一用藥的II期隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

7 非透明細(xì)胞腎癌的靶向治療

由于尚無針對非透明細(xì)胞腎癌患者系統(tǒng)性治療的III期臨床試驗(yàn)報(bào)道，目前尚無推薦用藥方案。在一項(xiàng)II期非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，乳頭狀腎癌患者接受MET/VEGFR2雙重抑制劑Foretinib治療，證實(shí)該藥物對于生殖細(xì)胞MET突變的患者有效，且具有可接受范圍的毒性反應(yīng)和較高的反應(yīng)率[26]。若無臨床試驗(yàn)作為依據(jù)，則可使用與腎透明細(xì)胞癌患者一致的治療。

表1 2013年EAU循證醫(yī)學(xué)關(guān)于轉(zhuǎn)移性腎癌患者靶向治療的一、二線推薦用藥

8 總結(jié)與展望

自索拉非尼作為第一個(gè)用于轉(zhuǎn)移性腎癌靶向的藥物問世以來，越來越多的靶向藥物投入了臨床研究與應(yīng)用，并取得了巨大的成功。隨著諸多新藥的面世，轉(zhuǎn)移性腎癌的治療方案也發(fā)生了日新月異的變化，但仍有相當(dāng)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)擺在面前。腎癌發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，因此我們期待更多序貫用藥、聯(lián)合用藥方案的出現(xiàn)，能夠達(dá)到多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷的效果，并提高治療效果，同時(shí)不增加毒性反應(yīng)。轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療的發(fā)展空間，還有待我們的進(jìn)一步探索。

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