彭 霞綜述，趙淑云審校

（1.重慶市婦產(chǎn)科醫(yī)院遺傳與生殖研究所 400013；2.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心 550004）

甲狀腺激素（thyroid hormones，TH）的分泌與下丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系，它可通過影響性激素結(jié)合球蛋白的合成改變雌激素和睪酮的外周代謝，也可影響促性腺激素釋放激素、泌乳素的分泌并對(duì)月經(jīng)周期進(jìn)行調(diào)控。因此，TH對(duì)維持女性正常生育功能具有重要的作用。甲狀腺功能異常的婦女更容易發(fā)生月經(jīng)紊亂、不孕和妊娠并發(fā)癥。目前，發(fā)達(dá)國家中育齡婦女不孕率約為9%［1］，而中國育齡婦女的不孕率則高達(dá)17.13%［2］。Maruna［3］報(bào)道約25%的女性不孕及15%的月經(jīng)周期紊亂是由于甲狀腺疾病所引起。另有研究證明自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）可影響女性的生育功能并導(dǎo)致妊娠流產(chǎn)［4］。因此，對(duì)甲狀腺疾病與女性不孕之間的關(guān)系進(jìn)行深入研究，具有重要的臨床意義。

1 甲狀腺功能減退（以下簡稱甲減）／亞臨床甲狀腺功能減退（以下簡稱亞臨床甲減）與不孕

甲減是由于TH合成或分泌不足，反饋性地引起促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌增加，導(dǎo)致機(jī)體代謝過程降低的一種內(nèi)分泌疾病。亞臨床甲減患者沒有明顯的癥狀和體征，其診斷需依靠血清學(xué)檢查：TSH水平高于正常上限而游離甲狀腺素水平尚在正常范圍。

Arojoki等［5］對(duì)299例不孕婦女進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中4%TSH異常升高，其中有10例在就診不孕門診之前已經(jīng)被診斷為甲減，在不孕門診發(fā)現(xiàn)的血TSH異常升高只有4例，接近于該國一般人群的亞臨床甲減患病率（2%～3%）。而Poppe等［6］在對(duì)438例不孕婦女進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患病率僅為0.9%。另有學(xué)者報(bào)道不孕婦女亞臨床甲減的患病率為13.9%，而正常的育齡婦女為3.9%［7］。目前，對(duì)甲減婦女不孕癥的患病率調(diào)查較少，且大多數(shù)是針對(duì)特定人群的調(diào)查，故數(shù)據(jù)有一定的偏倚；此外，上述研究中亞臨床甲減診斷的標(biāo)準(zhǔn)各不相同，無法進(jìn)行相互間比較。而在臨床工作中，一些甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）及甲減患者在就診不孕門診前就已被發(fā)現(xiàn)并治療，造成了不孕婦女中甲狀腺功能異?；疾÷实钠小Ｒ虼?，實(shí)際的患病率可能更高。

甲減主要從以下幾個(gè)方面影響下丘腦－垂體－卵巢軸：（1）TSH釋放激素合成的紊亂可引起促性腺激素釋放激素非脈沖啟動(dòng)，促性腺激素非脈沖分泌，從而導(dǎo)致黃體功能不足。（2）性激素結(jié)合球蛋白是睪酮及雌二醇的特異性結(jié)合蛋白，甲減狀態(tài)下血漿中性激素結(jié)合球蛋白合成減少，睪酮和雌二醇降低，進(jìn)而雌激素外周代謝出現(xiàn)改變。（3）TH還可以協(xié)同卵泡刺激素，誘導(dǎo)并激活顆粒細(xì)胞芳香化酶的合成。芳香化酶將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，是卵巢產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶，故TH的改變也可影響雌激素的合成［8－9］。嚴(yán)重的甲減可通過上述途徑引起排卵障礙。Arojoki等［5］對(duì)不孕原因進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，TSH異常升高患者中出現(xiàn)排卵障礙的比例達(dá)到6.3%，而甲狀腺功能恢復(fù)正常后，甾體激素的代謝也隨之正常。

甲減可通過影響下丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)節(jié)從而導(dǎo)致育齡婦女月經(jīng)紊亂；還可引起體內(nèi)某些凝血因子（Ⅶ、Ⅷ等）合成減少，并因低水平的雌激素導(dǎo)致突破性出血，從而造成月經(jīng)頻發(fā)及月經(jīng)過多［8］。Kakuno等［10］發(fā)現(xiàn)重度甲減患者月經(jīng)紊亂發(fā)生率為34.8%，輕中度甲減患者為10.2%。Krassas等［8］分析近期多個(gè)研究結(jié)果后得出結(jié)論，甲減患者月經(jīng)紊亂的發(fā)生率為健康人群的3倍，其中以月經(jīng)稀發(fā)最為常見。

2 甲亢／亞臨床甲亢與不孕

甲亢是由多種原因?qū)е碌腡H分泌過多而引起的臨床綜合征，屬器官特異性自身免疫性疾病。亞臨床甲亢沒有明顯癥狀，而是以血中TSH降低而TH正常為特征。

甲亢從以下幾個(gè)方面影響下丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)節(jié)：（1）TH分泌增加導(dǎo)致患者的血清性激素結(jié)合球蛋白及雌二醇升高，在整個(gè)月經(jīng)周期中甲亢患者的雌二醇值均為健康女性的2～3倍。（2）血清中睪酮和雄烯二酮可轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮，而甲亢患者睪酮和雄烯二酮的合成增加可直接導(dǎo)致雌二醇和雌酮增加。（3）TH分泌增加還可導(dǎo)致患者卵泡期和黃體期的黃體生成素水平明顯高于正常婦女［8］。盡管對(duì)甲亢婦女子宮內(nèi)膜活檢結(jié)果顯示大部分患者有排卵，甲亢仍能導(dǎo)致女性生育能力下降。有學(xué)者對(duì)438例不孕女性進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)約2.1%診斷為甲亢，其中83%為亞臨床甲亢［6］。生化和激素異常、營養(yǎng)紊亂和情感劇變通常與甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥聯(lián)系在一起，合并出現(xiàn)月經(jīng)紊亂［11］。近期有研究表明，有約1／5的女性甲亢患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，為健康女性的2.5倍［10］。

3 AITD與不孕

AITD是一種常見的自身免疫性疾病，失去免疫自身耐受為其基本特征。該病在女性中的發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性，育齡期婦女的患病率約為5%～10%［12］。

不孕婦女中 AITD的患病率明顯增高［8，13］。Janssen等［14］檢測(cè)了175例多囊卵巢綜合征患者及168例年齡匹配健康婦女甲狀腺自身抗體（antithyroid antibody，ATA），發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者AITD的患病率是健康人群的3倍，但Abalovich等［7］在重復(fù)上述研究后，提出AITD在兩組中的患病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另有學(xué)者報(bào)道在子宮內(nèi)膜異位癥患者中AITD的患病率是健康人群的7倍［6］。AITD本身是發(fā)生于特定器官及系統(tǒng)的自身免疫性疾病，與一些全身非特異性自身免疫疾病有著共同的免疫遺傳背景。

AITD與不孕的聯(lián)系及其病理機(jī)制：（1）甲狀腺自身免疫狀態(tài)可導(dǎo)致干擾素－γ、腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素－10的過度分泌，后二者可促進(jìn)CD3／CD4活性T細(xì)胞顯著增多，以上的改變均可導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相應(yīng)增多。（2）子宮內(nèi)膜的自然殺傷細(xì)胞受白細(xì)胞介素－2及干擾素－γ的調(diào)節(jié)進(jìn)而對(duì)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)。甲狀腺自身免疫異常患者外周自然殺傷細(xì)胞極度活躍從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞毒性自然殺傷細(xì)胞大量增多，最終改變免疫反應(yīng)和激素反應(yīng)。（3）AITD患者維生素D缺乏的發(fā)生率是正常育齡婦女的2.5倍。維生素D可調(diào)節(jié)和激活同型基因HOXA10，該基因是決定胚胎植入過程的靶基因。維生素D顯著缺乏（＜10ng／mL）的婦女臨床妊娠率較正常育齡婦女降低2倍，而卵泡液中每增加1ng／mL的25羥維生素 D 則臨床妊娠率升高6%［4，15－17］。

4 AITD與輔助生育技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）及流產(chǎn)

以體外受精－胚胎移植技術(shù)（in vitro fertilization and embryo transfer technique，IVF－ET）為核心的 ART已成為一種治療不孕癥的有效方法。盡管該領(lǐng)域在不斷地前進(jìn)，但從事ART的工作者們?nèi)匀幻媾R著較高的IVF－ET失敗率。導(dǎo)致ART失敗的因素較多，其中ATA被認(rèn)為是ART失敗的獨(dú)立因素［4，8］。Toulis等［4］對(duì)IVF－ET 治 療 患 者 的 流 產(chǎn) 風(fēng) 險(xiǎn) 進(jìn) 行Meta分析后得出結(jié)論，甲狀腺自身免疫異?；颊吡鳟a(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是正常育齡婦女的2倍。

AITD誘發(fā)流產(chǎn)的機(jī)制研究目前仍停留在假說階段：有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺功能正常而甲狀腺自身免疫異常女性早期流產(chǎn)是由于妊娠早期甲狀腺功能紊亂所導(dǎo)致，對(duì)不孕患者進(jìn)行控制性卵巢刺激，可大幅度地增加循環(huán)中雌激素的濃度，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂。甲狀腺自身免疫正常的婦女上述變化是短暫的，但AITD患者雌激素刺激可導(dǎo)致妊娠早期、甚至整個(gè)孕期的甲狀腺功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)［18－19］；也有學(xué)者推測(cè)流產(chǎn)并非AITD直接導(dǎo)致，而是由于AITD患者失去免疫自身耐受，母體對(duì)胎兒的父系抗原識(shí)別異常從而導(dǎo)致胚胎遭受異常免疫系統(tǒng)攻擊所造成［20］；近期，Monteleone等［21］提出卵泡液學(xué)說，即ATA通過成熟卵泡的卵泡液－血液屏障引起抗體介導(dǎo)的甲狀腺毒性作用，進(jìn)而損傷成熟卵泡，降低其發(fā)育潛能及受精能力繼而降低胚胎移植率；另有研究認(rèn)為絨毛膜促性腺激素與TSH受體存在交叉反應(yīng)，甲狀腺自身抗體通過抑制TSH受體，從而抑制HCG維持黃體的作用，使得妊娠早期孕酮、雌激素下降，難以維持妊娠所需水平從而誘發(fā)流產(chǎn)［17］。

近年來，國外已有學(xué)者針對(duì)輔助生育治療是否應(yīng)同時(shí)調(diào)節(jié)甲狀腺自身免疫狀態(tài)進(jìn)行了研究，但并未得出一致結(jié)論。臨床上針對(duì)ATA誘發(fā)ART流產(chǎn)的治療方案目前主要有單獨(dú)應(yīng)用免疫球蛋白和聯(lián)合運(yùn)用左旋甲狀腺素、阿司匹林、潑尼松龍2種。第1種治療方案目前尚缺少大樣本、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)支持；第2種治療方案主要是運(yùn)用低劑量阿司匹林通過增加卵巢血流提高卵子質(zhì)量，以及利用低劑量阿司匹林加潑尼松龍來降低局部的血栓烷A2／前列環(huán)素比值以降低子宮血管張力，增加子宮血流、改善內(nèi)膜容受性、增加卵巢對(duì)控制性卵巢刺激的反應(yīng)性從而提高IVF種植率和妊娠率，但流產(chǎn)率并無明顯改善［22］。

5 結(jié) 語

TH可通過影響下丘腦－垂體－卵巢軸而影響卵巢功能，也可影響性激素結(jié)合球蛋白的合成及促性腺激素釋放激素的分泌。甲狀腺疾病可導(dǎo)致育齡婦女月經(jīng)紊亂及不育，AITD患者妊娠后流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，因此，建議不孕婦女及進(jìn)行輔助生育治療的患者，尤其是反復(fù)流產(chǎn)、反復(fù)IVF－ET失敗、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥的患者，應(yīng)篩查甲狀腺功能及ATA，這對(duì)于指導(dǎo)診療、預(yù)防具有重要價(jià)值。雖然近年來對(duì)合并甲狀腺疾病不孕婦女的診治方面已取得較大的進(jìn)展并提高了該人群的妊娠率。但AITD導(dǎo)致不孕及誘發(fā)妊娠流產(chǎn)的機(jī)制目前仍有爭議。IVF－ET治療前和治療中是否應(yīng)采取一定的輔助治療措施以調(diào)節(jié)甲狀腺自身免疫狀態(tài)目前仍未達(dá)成共識(shí)，還有待進(jìn)一步的深入研究。

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